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세포의 접힘 정도가 다른 이유는 무엇입니까?

세포의 접힘 정도가 다른 이유는 무엇입니까?



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세포가 일정한 부피를 유지하려면 입력과 물질의 출력이 같아야 합니다.

내 질문은 기저외측 막이 미세 융모를 가진 정점 표면과 동일한 이동 속도를 달성할 수 있는 접힘을 줄이면 세포가 더 많은 접힘(미세 융모)을 생성하는 이유는 무엇입니까?

각 면의 접는 정도가 다른 이유는 무엇입니까?


단백질은 무엇이며 왜 접히는가?

Google 회사 DeepMind는 인공 지능 시스템 AlphaFold가 단백질 구조를 예측할 수 있다고 말합니다. 단백질의 구조는 그것이 얼마나 잘 기능하는지를 결정합니다. 이것이 건강에 중요한 이유입니다.

면역글로불린 G 항체 단백질

우리 몸의 단백질은 음식의 단백질과 쉽게 혼동됩니다. 둘 사이에는 유사성과 연결이 있습니다. 예를 들어 둘 다 아미노산으로 구성됩니다.

그러나 과학자들이 생물학에서 단백질에 대해 이야기할 때 그들은 세포 수준에서 광범위한 기능을 수행하여 우리를 건강하게 유지하고 전체적으로 기능하는 작지만 복잡한 분자에 대해 이야기하고 있습니다.

과학자들은 종종 단백질 "접힘"에 대해 이야기하고 제대로 접힐 때 우리는 괜찮다고 말합니다. 접는 방식에 따라 모양 또는 3D 구조가 결정되고 기능이 결정됩니다.

그러나 단백질이 제대로 접히지 않으면 오작동하여 잠재적으로 생명을 위협하는 상태에 취약하게 됩니다.

우리는 왜 단백질이 접히는지, 어떻게 접히는지, 왜 항상 제대로 작동하지 않는지 완전히 이해하지 못합니다.

단백질이 잘못되면 'Lewy 몸' 또는 뉴런의 단백질 침착이 파킨슨병을 유발할 수 있습니다

50~60년 동안 모든 것이 생물학자들을 괴롭히고 있었고 세 가지 질문이 "단백질 접힘 문제"로 요약되었습니다.


단백질 접힘 비교 시험관 내 그리고 생체 내: 접을 수 있는 기능이 피트니스 도전과제를 충족합니다.

이 리뷰는 시험관에서 접는 것이 접는 것과 어떻게 다른지에 대해 설명합니다. 생체 내.

새로운 연구는 단지에 빛을 비추고 있습니다 생체 내 접는 풍경.

접힘성 외에도 많은 선택 압력이 단백질 서열 공간을 형성합니다.

이 검토에서 우리는 에 대한 현재 지식을 비교하고 대조합니다. 시험관 내 그리고 생체 내 단백질 접힘. 최적화된 단백질 접힘의 기본 원리를 이해하는 데 있어 주요 발전 시험관 내 조건은 작은 단일 도메인 단백질에 대한 접는 풍경의 상세한 물리화학적 원리를 산출했습니다. 또한, 세포 내 단백질 접힘의 주요 특징에 초점을 맞춘 연구가 증가하고 있으며, 이를 구별하는 시험관 내 공동 번역 접기, 샤프롱 촉진 접기 및 많은 약한 상호 작용이 있는 혼잡한 조건에서의 접기와 같은 접기. 그러나 이 두 연구 영역은 현재까지 수행된 연구에서 효과적으로 연결되지 않았습니다. 이 리뷰는 미래 연구를 위해 무르익은 두 가지 사이의 격차를 지적합니다. 또한, 우리는 단백질 접힘에 영향을 미치는 생물학적 선택 압력을 강조합니다. 생체 내 그리고 주어진 단백질에 대한 다른 요구 사항과 함께 접힘성을 긴장 상태로 만들 수 있는 방식으로 적합성이 단백질 서열의 진화를 주도하는 방법. 우리는 진화의 렌즈를 통해 단백질 접힘의 물리화학적 과정을 보는 것이 세포 내 접힘 풍경에 대한 새로운 통찰력과 새로운 도전을 제시할 것이라고 제안합니다.


세포의 접힘 정도가 다른 이유는 무엇입니까? - 생물학

생물학을 시작하는 학생들은 세포 기능의 핵심 역할을 하는 세포의 거대분자(단백질, 핵산, 지질 및 탄수화물)를 소개합니다. 이 그림에서 혼란스러울 정도로 기만적인 것은 세포가 전혀 기능할 수 없는 많은 이온 종을 언급하지 않는다는 것입니다. 이온은 세포에서 매우 다양한 역할을 합니다. 우리가 가장 좋아하는 것 중 일부는 전기 통신(Na + , K + , Ca 2+ )에서 이온의 역할을 포함합니다. 광합성에서 인간 호흡(Mn 2+ , Mg 2+ , Fe 2+ ), 신호 전달 및 근육 활동(Ca 2+ )에 대한 자극, 그리고 핵심 프로세스에 전력을 공급하는 데 사용되는 막횡단 전위 설정의 기초 ATP 합성 (H + , Na + )과 같은.

그림 1: 포유류 유기체의 이온 조성. 세 가지 별개의 영역이 특징입니다: 세포 내부("세포내액"), 세포 사이의 매질("세포간액") 및 모세관 벽 너머 조직 외부에 있는 혈장. y축은 이온 농도에 절대 전하를 곱한 것과 같은 "등가물"에 대해 Eq라고 하는 이온 농도 단위입니다. 이 장치를 사용하면 전기 중성의 원칙에 따라 각 구획에서 양전하와 음전하의 총량이 동일하다는 것을 쉽게 알 수 있습니다. 그림에서는 분명하지 않지만, 세포내액과 세포간액에서 총 자유 용질 농도(양성 성분과 음성 성분의 농도의 합은 전하를 고려하지 않음)는 동일합니다. 이것은 두 구획이 삼투압 균형에 있음을 반영합니다. (O. Andersen, "Cellular Electrolyte metabolism" in Encyclopedia of Metalloproteins, Springer, pp. 580-587, 2013, BNID 110754에서 발췌).

포유동물 조직 세포와 조직의 주변 세포간 수성 매질에서 이온 전하의 센서스가 그림 1의 왼쪽 및 중간 패널에 표시됩니다. 이 그림은 또한 모세혈관 벽을 통해 조직에서 분리된 또 다른 체액인 혈장의 구성을 보여줍니다. 이 그림은 각 영역에서 음이온 전하의 합이 양전하의 합과 매우 높은 정확도로 동일하다는 것을 분명히 합니다. 이것을 전자중성의 법칙이라고 합니다. 우리가 예상할 수 있는 비교적 작은 편차는 "생물학적 막을 가로지르는 전위차는 얼마입니까?"에 대한 삽화에서 정량화됩니다. 그림 1은 또한 혈액 이온 조성이 간질액의 조성과 매우 유사함을 보여줍니다. 그러나 세포 내부의 구성은 세포 외부의 환경과 현저하게 다릅니다. 예를 들어, 세포 내 지배적인 양이온은 나트륨보다 10배 이상 높은 농도를 갖는 칼륨입니다. 세포 외부에서 상황은 나트륨이 우세한 양이온으로 반전됩니다. 이러한 차이점과 기타 차이점은 채널과 펌프 모두에 의해 신중하게 제어되며 아래에서 기능적 중요성에 대해 설명합니다.

표 1: 해수, 박테리아 및 효모 세포, 포유류 세포 내부 및 혈액의 이온 농도. 농도는 모두 mM 단위입니다. 값은 하나의 유효 숫자로 반올림됩니다. 달리 명시되지 않는 한 농도는 자유 이온과 결합 이온을 모두 포함하는 총계입니다. 농도는 세포 유형과 배지 삼투압 농도 또는 외부 pH와 같은 생리학적 및 환경적 조건에 따라 10배 이상 변할 수 있습니다. Na+ 농도는 이온이 세포에 붙고 달라붙기 때문에 특히 측정하기 어렵습니다. 대부분의 Mg2+ 이온은 ATP 및 기타 세포 구성 요소에 결합되어 있습니다. 테이블을 구성하는 데 사용되는 더 많은 BNID: 104083, 107487, 110745, 110754.

이온 채널은 막을 가로지르는 전압, 리간드의 농도 또는 막 장력과 같은 환경 신호에 반응하여 열리거나 닫힐 수 있는 수동 장벽 역할을 합니다. 대조적으로 펌프는 농도 구배에 대해 하전된 종을 펌핑하기 위해 양성자 또는 ATP 형태의 에너지를 사용합니다. 이러한 막 기계에 의해 매개되는 농도의 차이는 종종 몇 자릿수일 수 있으며 극단적인 경우 칼슘 이온의 경우 표 1에서 볼 수 있듯이 세포 외부의 이온 농도가 세포 내부보다 10,000배 더 높습니다. 세포 내부의 풍부함의 용어는 칼륨(K + ), 염화물(Cl – ) 및 마그네슘(Mg 2+ )입니다(후자는 대부분 ATP, 리보솜 및 기타 거대분자 및 대사산물에 결합되어 자유 농도가 차수입니다. 크기가 더 낮음). 표 1은 박테리아, 효모 및 포유동물 세포의 몇 가지 전형적인 이온 농도를 보여줍니다. 일부 이온 농도는 엄격하게 조절되며, 특히 독성 금속 이온은 특정 공정에 필수적이지만 성장에 필수적인 삼투압 농도에 의한 K+ 조절도 필요합니다. 다른 이온은 덜 엄격하게 조절되며 Na +가 그러한 예입니다. 이 표에서 나오는 자극적인 관찰 중 하나는 양이온이 음이온보다 훨씬 많다는 것입니다. 단순 이온에서 이러한 전기적 불균형의 원인은 무엇입니까? 세포의 많은 대사 산물과 거대 분자는 음전하를 띠고 있습니다. 이 음전하는 작은 대사 산물과 DNA의 인산염과 가장 풍부한 유리 대사 산물인 글루타메이트와 같은 산성 아미노산의 카르 복실 그룹에 의해 부여됩니다. 이러한 세포 플레이어에 대한 더 많은 정보는 "세포 내 유리 대사 산물의 농도는 얼마입니까?"의 삽화에서 찾을 수 있습니다.

칼륨은 일반적으로 동물 및 식물 세포에서 평형에 가깝습니다. 세포 내부의 농도가 세포 외부보다 약 10~30배 높다고 가정할 때 어떻게 평형 상태에 있을 수 있습니까? 멤브레인을 가로지르는 이 농도 차이로 시작하고 전위차 없이 시작한다고 가정합니다(막의 양쪽에 반대 이온이 있어 초기 전하의 균형을 유지하고 이동할 수 없음). 칼륨 이온이 농도 구배를 따라 내부에서 외부로 확산됨에 따라 양의 순 전하로 인해 전위차를 빠르게 생성합니다(순 전하 이동은 막의 양면에 있는 이온 농도에 비해 미미합니다. "막을 가로지르는 전위차는 얼마인가?"에 대한 삽화에서 논의됨). 전위차는 그 효과가 확산 플럭스의 균형을 정확히 맞출 때까지 증가할 것이며 이때가 평형에 도달할 때입니다. 이러한 유형의 평형을 전기화학적 평형이라고 합니다. 실제로 평형 분포에서 우리는 세포가 내부에 얼마나 많은 음의 전위를 가지고 있는지 추론할 수 있습니다. 세포막을 가로지르는 전압차의 방향은 실제로 세포 밖으로 양성자를 펌핑하는 것으로부터 순진하게 예상할 수 있는 양의 외부에서 내부의 음으로 갑니다. 막?"

위에서 설명한 농도는 고정된 것이 아닙니다. 그들은 유기체와 환경 및 생리적 조건에 따라 다릅니다. 이 숫자의 의미를 구체화하기 위해 신경과학의 사례 연구를 살펴봅니다. 예를 들어, 활동 전위가 전달되기 전과 전달되는 동안 뉴런의 전하 밀도는 얼마나 다른가? 위에서 언급한 바와 같이, 이온 채널의 개방은 하전된 종에 대한 막 투과성의 일시적인 변화와 같습니다. 이렇게 일시적으로 변경된 투과성이 있는 상태에서 이온은 "초당 이온 채널을 통과하는 이온 수"에 대해 자세히 설명된 대로 막을 가로질러 돌진합니다. 그러나 이 돌진이 실제로 전체 농도에 얼마나 큰 영향을 미칠까요? 이러한 탈분극이 근육 수축을 유발하는 근육 세포는 종종 직경이 약 50μm이며, 간단한 추정(BNID 111449)에 따르면 막 탈분극의 결과로 세포 내 내부 전하의 변화는 약 1/1000에 불과합니다. 셀 내 전하의 백분율(10 -5 ). 이것은 사소한 상대적 변경이 여전히 주요 기능적 의미를 가질 수 있음을 보여줍니다.


  • 세포가 성장함에 따라 부피는 표면적보다 훨씬 빠르게 증가합니다. 세포의 표면은 산소의 유입을 허용하는 것이기 때문에 큰 세포는 스스로를 부양하는 데 필요한 만큼의 산소를 얻을 수 없습니다.
  • 동물의 크기가 커짐에 따라 교환 과정에 사용할 수 있는 표면적을 효과적으로 증가시키는 특수 기관이 필요합니다.

직경이 0.1~5.0㎛인 원핵 세포는 10~100㎛ 범위의 직경을 갖는 진핵 세포보다 훨씬 작습니다. 작은 크기의 원핵생물은 이온과 유기 분자가 세포의 다른 부분으로 빠르게 확산되도록 합니다. 유사하게, 원핵 세포 내에서 생성된 모든 폐기물은 빠르게 확산될 수 있습니다. 이것은 세포 내 수송을 향상시키기 위해 다른 구조적 적응을 발달시킨 진핵 세포의 경우가 아닙니다.

그림 (PageIndex<1>): 인간에 대한 원자의 상대적 크기: 이 그림은 로그 스케일의 상대적 크기를 보여줍니다(로그 스케일의 각 증가 단위는 측정되는 양의 10배 증가를 나타냅니다).

일반적으로 원핵생물이든 진핵생물이든 모든 세포에는 작은 크기가 필요합니다. 일반적인 세포의 면적과 부피를 고려하십시오. 모든 세포가 모양이 구형은 아니지만 대부분은 구형에 가까운 경향이 있습니다. 구의 표면적 공식은 4&pir 2 이고 부피 공식은 4&pir 3 /3입니다. 세포의 반지름이 증가함에 따라 표면적은 반지름의 제곱만큼 증가하지만 부피는 반지름의 세제곱만큼(훨씬 더 빠르게) 증가합니다.

따라서 세포의 크기가 증가함에 따라 표면적 대 부피 비율이 감소합니다. 셀이 정육면체 모양(아래)인 경우에도 이와 동일한 원리가 적용됩니다. 세포가 너무 커지면 원형질막은 증가된 부피에 필요한 확산 속도를 지원하기에 충분한 표면적이 되지 않습니다. 즉, 세포가 성장함에 따라 효율성이 떨어집니다. 더 효율적이 되는 한 가지 방법은 특정 작업을 수행하는 소기관을 개발하는 것입니다. 이러한 적응은 진핵 세포라고 불리는 보다 정교한 세포의 발달로 이어집니다.

그림 (PageIndex<1>): 표면적 대 부피 비율: 세포의 크기가 증가함에 따라 표면적 대 부피 비율이 감소함을 주목하십시오. 세포의 증가하는 부피를 지탱할 표면적이 충분하지 않으면 세포가 분열하거나 죽습니다. 왼쪽 셀은 부피가 1mm3이고 표면적이 6mm2이고 표면적 대 부피 비율이 6:1인 반면 오른쪽 셀은 부피가 8mm3이고 표면적이 24 mm2, 표면적 대 부피 비율 3:1.

더 작은 단세포 유기체는 높은 표면적 대 부피 비율을 가지므로 생존을 위해 세포 내로 확산되는 물질(및 확산되는 폐기물)에 의존할 수 있습니다. 표면적 대 부피 비율이 높을수록 이 프로세스가 더 효과적일 수 있습니다. 더 큰 동물은 교환 과정에 사용할 수 있는 표면적을 효과적으로 늘리는 특수 기관(폐, 신장, 내장 등)과 유기체의 표면과 코어 사이에서 물질과 열 에너지를 이동시키는 순환계가 필요합니다.

부피가 증가하면 생물학적 문제가 발생할 수 있습니다. 가상의 거대 고릴라인 King Kong은 산소 요구량을 충족하기에 폐 표면적이 충분하지 않아 생존할 수 없었습니다. 체적에 대한 표면적 비율이 높은 작은 유기체의 경우 마찰과 유체 역학(바람, 물의 흐름)은 큰 동물보다 상대적으로 훨씬 더 중요하고 중력은 훨씬 덜 중요합니다.

그러나 증가된 표면적도 문제를 일으킬 수 있습니다. 세포 또는 기관의 표면을 통해 환경과 더 많이 접촉하면(그 부피에 비해) 물과 용해된 물질의 손실이 증가합니다. 높은 표면적 대 부피 비율은 또한 불리한 환경에서 온도 제어의 문제를 나타냅니다.


단백질 당화

글리코실화는 소포체(ER) 및 골지체에서 생합성 분비 경로의 중요한 기능입니다. 일반적으로 세포에서 발현되는 모든 단백질의 약 절반이 이 변형을 겪으며, 이는 특정 아미노산에 당 모이어티의 공유 추가를 수반합니다. 소포체에서 발현되는 대부분의 가용성 및 막 결합 단백질은 분비 단백질, 표면 수용체 및 리간드, 소기관 상주 단백질을 포함하여 어느 정도 글리코실화됩니다. 또한 골지체에서 세포질로 이동되는 일부 단백질도 글리코실화됩니다. 지질 및 프로테오글리칸은 또한 글리코실화될 수 있어 이러한 유형의 변형을 위한 기질의 수를 상당히 증가시킬 수 있습니다.

범위

단백질 글리코실화는 세포에서 여러 기능을 합니다. ER에서 글리코실화는 단백질 폴딩 상태를 모니터링하는 데 사용되며, 적절하게 폴딩된 단백질만 골지로 트래피킹되도록 하는 품질 관리 메커니즘의 역할을 합니다. 가용성 단백질의 당 모이어티는 특정 수용체에 의해 결합될 수 있습니다. 트랜스 Golgi 네트워크는 정확한 목적지로의 배송을 용이하게 합니다. 이러한 당은 또한 세포 부착을 매개하거나 신호 전달 경로를 자극하기 위해 세포 표면의 수용체에 대한 리간드로 작용할 수 있습니다(1). 올리고당은 매우 크고 부피가 클 수 있기 때문에 단백질이 동족 상호작용 도메인에 결합하는 것을 촉진하거나 방지함으로써 단백질-단백질 상호작용에 영향을 미칠 수 있습니다. 친수성이기 때문에 단백질의 용해도를 변경할 수도 있습니다(2).

분포

글리코실화된 단백질(당단백질)은 진핵생물, 진핵생물 및 고세균을 포함하여 연구된 거의 모든 살아있는 유기체에서 발견됩니다(3,4). 진핵생물은 단세포 생물에서 복잡한 다세포 생물에 이르기까지 당단백질을 발현하는 생물의 범위가 가장 넓습니다.

당단백질 다양성

글리코실화는 다른 번역 후 변형과 비교할 수 없는 수준으로 단백질체의 다양성을 증가시킵니다. 세포는 다음을 포함하여 글리코실화의 거의 모든 측면이 수정될 수 있기 때문에 이러한 다양성을 촉진할 수 있습니다.

  • 글리코시드 결합-글리칸(올리고당) 결합 부위
  • 글리칸 조성- 특정 단백질과 연결된 당의 종류
  • 글리칸 구조-분지형 또는 비분지형 사슬
  • 글리칸 길이-단쇄 또는 장쇄 올리고당

글리코실화는 관련된 많은 효소 단계 때문에 가장 복잡한 번역 후 변형으로 생각됩니다(5). 글리코실화의 분자적 사건에는 단당류를 함께 연결하고, 한 기질에서 다른 기질로 당을 옮기고, 글리칸 구조에서 당을 트리밍하는 것이 포함됩니다. 전사 또는 번역과 같은 다른 세포 과정과 달리 글리코실화는 주형이 없으므로 이러한 모든 단계가 모든 글리코실화 이벤트 동안 반드시 발생하는 것은 아닙니다. 세포는 주형을 사용하는 대신 한 분자에서 다른 분자로 당을 추가하거나 제거하여 주어진 세포에서 볼 수 있는 다양한 당단백질을 생성하는 효소의 호스트에 의존합니다. 관련된 모든 효소 때문에 혼란스러워 보일 수 있지만, 글리코실화의 다른 메커니즘은 개별 효소 활성이 이전 효소 반응의 완료에 의존하는 고도로 정렬된 단계적 반응입니다. 효소 활성은 세포 유형 및 세포 내 구획에 따라 다르기 때문에 세포는 글리칸 구조에서 다른 세포와 다른 당단백질을 합성할 수 있습니다(5).

단당류 또는 올리고당류를 기증자 분자에서 성장하는 올리고당류 사슬 또는 단백질로 옮기는 효소를 글리코실트랜스퍼라제(Gtfs)라고 합니다. 각 Gtf는 기증자(설탕 뉴클레오티드 또는 돌리콜)의 특정 당을 기질에 연결하는 특이성을 가지며 다른 Gtf와 독립적으로 작용합니다. 거의 모든 단백질 기능 그룹에서 글리코시드 결합이 감지되고 글리코실화가 일반적으로 발생하는 대부분의 단당류를 어느 정도 통합하는 것으로 나타났기 때문에 이러한 효소는 범위가 넓습니다(6).

글리코시다아제는 글리코시드 결합의 가수분해를 촉매하여 단백질에서 당을 제거합니다. 이러한 효소는 ER 및 Golgi에서 글리칸 처리에 중요하며 각 효소는 특정 당(예: 만노시다제)을 제거하는 특이성을 나타냅니다.

글리코실화의 유형

Glycopeptide 결합은 N-, O- 및 C-linked glycosylation, glypiation 및 phosphoglycosylation을 포함하여 당-펩티드 결합 및 부착된 올리고당의 특성에 따라 특정 그룹으로 분류할 수 있습니다. N- 및 O-글리코실화 및 글라이피에이션은 가장 일반적으로 감지되는 글리코실화 유형이기 때문에 이 기사에서는 이러한 변형에 더 중점을 둘 것입니다.

당화의 유형
N 연결글리칸은 응급실에서 아스파라긴의 아미노기에 결합합니다.
O 연결단당류는 ER, Golgi, cytosol 및 핵에 있는 serine 또는 threonine의 수산기에 결합합니다
글리프화글리칸 코어는 인지질과 단백질을 연결합니다.
C-링크만노스는 트립토판의 인돌 고리에 결합합니다.
포스포글리코실화글리칸은 포스포디에스테르 결합을 통해 세린에 결합합니다.

단백질은 특정 유형의 글리코실화에 국한되지 않습니다. 실제로, 단백질은 종종 상이한 글리코시드 결합을 갖는 다중 부위에서 글리코실화되며, 이는 아래에 설명된 것을 비롯한 여러 요인에 따라 달라집니다.

1. 효소 가용성

당화는 단백질을 효소 농도가 다른 영역으로 이동하여 세포가 효소를 특정 구획으로 격리시켜 활성을 조절함으로써 조절됩니다. 예를 들어, 단백질이 ER에서 N-글리코실화된 후, 글리칸 프로세싱은 특정 Gtfs 및 글리코시다아제의 고농도를 함유하는 별개의 골지 수조로 단백질을 트래피킹함으로써 단계적 방식으로 발생합니다.

2. 아미노산 서열

올바른 아미노산에 대한 요구 사항 외에도(예: N-연결된 Ser의 경우 Asn/O-연결된 경우 Thr), 많은 효소에는 글리코시드 결합의 형성을 가능하게 하는 공통 서열 또는 모티프가 있습니다(6).

3. 단백질 구조(가용성)

단백질이 합성되면 초기 2차 구조로 접히기 시작하여 특정 아미노산을 글리코시드 결합에 접근할 수 없게 만들 수 있습니다. 따라서 표적 아미노산은 글리코실화가 일어나기 위해 구조적으로 접근 가능해야 합니다.


단백질 접힘과 질병

00:00:08.00 안녕하세요. 저는 수잔 린드퀴스트입니다.
00:00:10.29 저는 MIT 생물학과 화이트헤드 연구소에 있습니다.
00:00:14.19 그리고 저는 단백질 접힘에 대해 말씀드리러 왔습니다.
00:00:18.10 단백질 접힘은 보편적인 문제입니다
00:00:21.19 생물학 시스템,
00:00:23.09 그리고 그것은 결국
00:00:25.29 상상할 수 있는 생물학의 모든 측면.
00:00:30.23 이것은 매우 단순한 유기체입니다.
00:00:33.19 효모, Saccharomyces cerevisiae라고 합니다.
00:00:35.18 미생물입니다.
00:00:37.16 이것은 분명히 이 유기체의 매우, 매우 큰 확대입니다.
00:00:41.06 그 유기체는 맥주, 빵, 포도주를 담당합니다.
00:00:44.29 삶을 가치 있게 만드는 모든 종류의 것들.
00:00:48.12 어쨌든, 그 유기체도
00:00:52.04 멋진 실험 시스템
00:00:53.26 동일한 유형의 단백질 접힘 문제가 있습니다.
00:00:56.08 저쪽에 있는 유기체가 가지고 있습니다.
00:00:59.22 이것은 삶의 보편적인 측면입니다.
00:01:03.05 그리고 우리는 삶에 대해 생각하는 데 익숙합니다.
00:01:05.27 매우 다른 모든 측면에서
00:01:07.22 서로 다른 개인을 구성하는
00:01:09.18 하지만 삶의 통합 원칙이 있습니다
00:01:12.15 단백질 접힘과 관련된
00:01:14.24 그리고 그것은 이 유기체에서 저 유기체로,
00:01:18.28 우리가 깊이 이해할 수 있는 방식으로
00:01:22.17 인간 생물학의 최악의 문제들
00:01:24.08 문제를 해결할 수 있는 영리한 솔루션을 찾으세요.
00:01:31.10 단백질은 우리입니다.
00:01:34.09 많은 사람들이 단백질을 음식으로 생각하지만,
00:01:38.01 하지만 음식이라고 생각하는 이유
00:01:40.21 이러한 요소 중 일부를 가져와야 하기 때문입니다.
00:01:43.15 단백질을 우리 자신으로,
00:01:45.06 작은 조각으로 자르고,
00:01:48.02 그리고 그것들을 우리 자신의 단백질로 재조립합니다.
00:01:50.29 단백질은 거의 모든 일을 하기 때문에
00:01:52.20 우리 몸에서 생각할 수 있는
00:01:54.12 단백질은 팔과 다리에 힘을 주는 근육입니다.
00:01:59.12 단백질은 우리 눈에 색소를 운반하고,
00:02:03.05 빛이 그 색소에 닿는 순간
00:02:06.11 -- 단백질의 형태를 변화시키는 --
00:02:08.04 우리 뇌에 신호를 보내는
00:02:10.00 그리고 그것이 우리가 보는 방식입니다.
00:02:11.19 단백질은 위장에 주차되어 있습니다.
00:02:13.22 그리고 우리가 먹는 음식을 받을 준비가 되었습니다.
00:02:16.14 작은 구성 요소로 분해
00:02:19.12 새로운 단백질을 만드는 데 사용할 수 있는
00:02:21.18 제가 언급했듯이,
00:02:24.17 우리 생물학의 거의 모든 것을
00:02:27.11 우리가 살아있는 시스템으로 생각합니다.
00:02:31.07 이제 단백질 접힘 문제
00:02:34.11 이런 것들이 좀 복잡해 보이죠?
00:02:37.19 그리고 그것들은 매우 복잡합니다.
00:02:39.12 하지만 시작은 매우 간단합니다.
00:02:42.08 생명의 코드
00:02:45.03은 종종 이중 나선이라고 합니다.
00:02:46.18 그리고 그것은 매우 길고 선형적인 정보 문자열입니다.
00:02:51.09 그 자체로는 그다지 흥미롭지 않습니다.
00:02:53.24 그러나 이것의 다른 부분에 따라,
00:02:57.13 그것은 단백질의 필수 요소를 암호화합니다
00:03:00.14 살아있는 시스템을 구성합니다.
00:03:02.27 그리고 방법에 대한 좋은 비유
이 정보가 인코딩된 00:03:05.18
00:03:08.06 이 긴 선형 분자에서
00:03:11.02 카세트 테이프에 대해 생각하는 것입니다.
00:03:14.02 이제 카세트 테이프는
00:03:16.20 나는 어렸을 때 항상 놀았습니다.
00:03:18.24 당신이 주로 CD를 재생한다는 것을 알고 있습니다
00:03:21.22 및 기타 디지털 형태의 음악.
00:03:24.05 하지만 카세트 테이프는 정말 훌륭한 비유를 제공합니다
00:03:26.10 매우 복잡한 정보가
00:03:30.04는 간단하고 긴 스레드로 인코딩할 수 있습니다.
00:03:34.15 자, 시작하겠습니다.
00:03:37.04 여기 카세트 테이프가 있습니다.
00:03:38.28 두 스풀에 감긴 테이프를 보세요.
00:03:42.10 그리고 조금도 흥미롭지 않은 것 같습니다.
00:03:44.12 하지만 이 기계에 넣으면
정보를 디코딩하는 00:03:47.05
00:03:48.20 -- DNA가 세포의 기계에서 해독되는 것처럼 --
00:03:53.18 가장 놀랍고 복잡한 결과가 나옵니다.
00:03:57.07 그리고 아름다운 소리.
00:04:11.06 그리고 테이프의 다른 부분을 재생할 수 있습니다
00:04:13.02 완전히 다른 사운드를 얻을 수 있습니다.
00:04:23.14 그리고 테이프의 또 다른 조각.
00:04:33.24 그렇다면 그 복잡성은 어떻게
00:04:36.10 그 단순하고 선형적인 분자에 암호화되어 있습니까?
00:04:40.19 그건 생물학자들이 오랫동안 연구해온 문제입니다.
00:04:44.02 그리고 우리는 코드가 어떻게
00:04:46.23은 특정 요소로 디코딩됩니다.
00:04:48.08 그래서, 그것의 한 특정 부분이 있습니다
00:04:50.06 우리는 여전히 완벽하게 이해하지 못합니다.
00:04:52.06 그리고 우리가 이해해야 하는
00:04:54.24 인간 생물학과 의학의 모든 측면에 영향을 미치기 때문입니다.
00:04:58.15 이 단백질은 접혀야 합니다.
00:05:01.10 매우 정확한 모양
00:05:03.19 세포에서 흥미로운 일을 하기 위해.
00:05:05.22 그리고 그 모양은 엄청나게 복잡합니다.
00:05:07.18 이제 실제 단백질 구조를 살펴보겠습니다.
00:05:12.29 코드의 서로 다른 부분을 각각 볼 수 있습니다.
00:05:16.06이 긴 선형 문자열로 디코딩되었습니다.
00:05:18.00 하지만 접히고 접히는
00:05:20.25 앞뒤로 움직입니다.
00:05:23.26 위에 있습니다.
00:05:26.02 그리고 이 접기의 복잡성
00:05:27.29 실제로 강력한 일을 할 수 있습니다.
00:05:30.20 이제 이것이 살아있는 시스템에서 어떻게 작동하는지에 대한 어려움
00:05:35.10 우리는 힘을 정말로 이해하지 못한다
00:05:37.18 단백질이 매우 정확하게 접힐 수 있도록 하는
00:05:39.22 정확히 올바른 모양으로.
00:05:42.06 그러나 우리가 이해하고 있는 것은,
00:05:44.16 정확한 모양으로 접히지 않으면
00:05:46.29 재난이 발생합니다.
00:05:50.07 그리고 이것에 대해 생각하는 방법.
00:05:52.12 다시, 일종의.
00:05:54.04 이 프로세스를 설명하기 위해
00:05:57.00 그 음악에 대해 다시 생각하는 것입니다.
00:05:59.03 카세트 테이프에 있는 길고 선형적인 정보
00:06:02.10 특별한 음악을 인코딩합니다.
00:06:04.16 음, 악기로 연주하죠?
00:06:07.10 그리고 악기들이 함께 있고,
00:06:09.14 함께 연주하고 멋진 음악을 만들고
00:06:12.01 단백질이 세포에 함께 있는 것처럼
00:06:14.05 그들은 훌륭하고 멋진 생물학을 만듭니다.
00:06:16.20 그리고 우리는 다른 단백질을 가지고 있습니다
00:06:18.17 다양한 유형의 생물학 만들기
00:06:20.02 소화 시스템에서,
00:06:21.25 당신의 두뇌에, 당신의 마음에.
00:06:24.26 문제는 이러한 복잡한 접기
00:06:27.14 론을 복용하는 것과 매우 흡사합니다. 많은.
00:06:32.14 금속의 긴 시트 또는 정사각형 시트
00:06:34.12 그리고 그것을 악기로 옮기는 것입니다.
00:06:42.17 따라서 접힌 부분을 정확히 맞추면
00:06:46.11 아름다운 음악을 재생할 수 있습니다.
00:06:53.09 하지만 접힌 부분에 아주 작은 요소가 있다면 바로 그것입니다.
00:06:57.06 당신은 거의 옳았지만, 당신은 그것을 제대로 이해하지 못했습니다.
00:07:04.10 재앙이 될 수 있습니다.
00:07:07.15 여기에 또 다른 예가 있습니다.
00:07:10.26 다른 금속 조각,
00:07:12.24 접어서 다른 모양으로 만들고,
00:07:14.22 세포에서 다른 일을 하고 만들고 있습니다.
00:07:19.19 하지만 제대로 이해하지 못하면
00:07:21.16 접기가 정확하지 않습니다.
00:07:24.04 재앙입니다.
00:07:25.23 이제 단백질 오케스트라가 생겼습니다.
00:07:29.00 생활 시스템을 구성하는
00:07:31.22 그리고 그들은 정확히 함께 연주해야 합니다.
00:07:33.19 제대로 접혀야 합니다.
00:07:35.00 그리고 그들은 정확히 함께 연주해야 합니다.
00:07:37.13 살아있는 시스템에 질병이 없는 상태가 되었으면 합니다.
00:07:41.00 이 단백질 기구가 어떻게
00:07:43.21 실제로 살아있는 세포 내부에서 함께 작동합니다.
00:07:47.29 그러면 됩니다. 아키텍처 역할을 하는 단백질 사진을 보게 될 것입니다.
00:07:51.25 세포의 구조적 무결성.
00:07:54.04 세포 사이에서 단백질이 서로 대화하는 것을 볼 수 있습니다.
00:07:58.09 단백질이 단백질을 절단하는 것을 볼 수 있습니다.
00:08:00.12 다양한 구조로 조립,
00:08:03.19 분해.
00:08:05.01 그리고 이 모든 것은 삶의 조직화의 일부입니다
00:08:07.17 살아있는 세포 내부.
00:09:21.19 그것은 매우 특별한 종류의 단백질입니다
00:09:23.20 정보 고속도로를 따라 움직이는
00:09:26.08 셀의
00:09:28.24 그리고 셀의 한쪽 끝에서 과자 패킷을 가져옴
00:09:31.15 셀의 다른 쪽 끝으로.
00:09:33.03 어쨌든, 당신은 볼 수 있습니다, 제 생각에는,
00:09:36.05 살아있는 시스템과 단백질의 놀라운 복잡성
00:09:38.10 우리를 유지하기 위해 작동하는
00:09:41.03 생물학적으로 활동적이고 모든 놀라운 일을 하고 있습니다
00:09:42.12 우리가 할 수 있습니다.
00:09:44.07 그건 그렇고, 나는 당신이 웹에 접속할 것을 촉구합니다
00:09:46.22 및 해당 참조를 연결
00:09:49.01 더 자세히 살펴보세요.
00:09:50.28 영화에서,
00:09:52.16 그리고 당신이 보고 있는 것을 정확히 알려주는 애니메이션도 있습니다.
00:09:54.28 모두. 그것의 다양한 부분에서.
00:09:56.26 맞습니다. 아주 작은 조각을 보여 드렸습니다.
00:10:00.28 하지만 이 엄청나게 복잡한 생물학
00:10:06.16 이 아름다운 영화가 대표하는
00:10:08.28은 한 가지 특정한 방식으로 잘못 표현되었습니다.
00:10:11.15 그리고 그것은 설명하기 위해
00:10:13.25 이 단백질이 어떻게 움직이고 일을 하는지
00:10:16.28 세포의 다른 단백질과 상호작용하고,
00:10:18.27 그들은 대부분의 단백질을 섭취했습니다
00:10:21.13 해당 시스템에서 나가서 볼 수 있습니다.
00:10:25.00 실제로, 세포는
00:10:27.17 훨씬, 훨씬, 훨씬 더 혼잡합니다.
00:10:29.22 이 복잡한 단백질 접힘에 대해 생각해보면
00:10:33.28 그리고 단백질마다 주름이 다르다는 사실,
00:10:38.04 그들은 아미노산의 긴 선형 문자열에서 이동해야 합니다
00:10:41.02 복잡한 주름 속으로
00:10:43.08 그래야 제대로 상호작용할 수 있습니다.
00:10:47.10 And they have to do that in a really crazy environment.
00:10:50.16 They have to do this in an environment
00:10:52.23 that's this packed with proteins.
00:10:55.15 So, each one of these colors
00:10:57.10 actually represents a different protein
00:10:59.10 in its complex, beautiful shape
00:11:02.11 that can change and move around
00:11:05.21 and do various things.
00:11:07.08 But this image, although it represents the crowding of a cell,
00:11:11.08 is missing one other piece.
00:11:13.18 By the way, this is a beautiful movie by Adrian Elcock.
00:11:16.01 And again, it's. it's.
00:11:18.09 you can find it on the web.
00:11:20.24 The thing that this particular image does not convey
00:11:24.22 is how energetic the system is.
00:11:27.22 Proteins are actually moving about like crazy all the time,
00:11:30.04 and it's this aspect of proteins being able
00:11:33.27 to move and signal and.
00:11:35.08 from one end of the cell to the other end of the cell,
00:11:38.13 help us to interpret what we see.
00:11:40.00 one moment, I'm looking here at you,
00:11:42.04 or looking over here at the screen.
00:11:43.24 I completely change everything I understand about
00:11:46.10 what I'm looking at because the proteins
00:11:48.11 are changing shape so fast.
00:11:50.12 So, living systems have proteins that work
00:11:53.26 at incredible speed.
00:11:55.13 And here's an example of the way they move about
00:11:57.22 and how the crowding is.
00:11:59.16 is jostling and banging into each other all the time.
00:12:03.01 The one way in which this animation
00:12:05.14 doesn't quite convey what's happening in the cell
00:12:07.22 is that it too, for the.
00:12:09.21 for the purposes of clarity,
00:12:11.24 has been modified in a certain way.
00:12:14.04 And that is it's been slowed down.
00:12:17.10 So, just as the other movie I showed you
00:12:21.13 was not very crowded,
00:12:23.09 and things were moving around rather slowly,
00:12:25.28 in this movie, which shows the crowding,
00:12:28.07 things are actually not moving at real speed,
00:12:33.00 so you can illustrate and understand and look
00:12:35.22 at how they these proteins are interacting with each other
00:12:38.16 and moving around.
00:12:40.06 In order to get a realistic idea of how fast these proteins
00:12:42.01 are moving around in the cell,
00:12:43.16 you'd have to speed that movie up
00:12:45.16 not ten times, not a hundred times,
00:12:47.23 not a thousand times,
00:12:49.23 not a hundred thousand times,
00:12:51.22 but 1 million times.
00:12:54.15 So, that movie is real slow motion
00:12:57.02 compared to what's happening in the biology of a living system.
00:13:01.13 And there you have the heart of the protein folding problem.
00:13:04.21 Because if these long, linear strings of amino acids
00:13:07.12 have to fold up into these very, very precise shapes,
00:13:10.12 without getting into trouble with other proteins
00:13:13.28 while they're doing it,
00:13:15.13 under such incredibly kinetic, energetic conditions,
00:13:19.11 you can imagine that sometimes
00:13:21.14 they get that fold wrong.
00:13:22.26 Just like those musical instruments,
00:13:24.29 if you don't. don't fold.
00:13:26.09 wouldn't fold the metal exactly right,
00:13:28.01 it could ruin an orchestra.
00:13:29.17 The same thing can happen in living systems.
00:13:33.27 So, I want to give you one more illustration,
00:13:36.22 one more analogy.
00:13:38.07 What happens when proteins start to misfold,
00:13:41.13 and bang into each other in inappropriate ways,
00:13:43.19 and stick to each other,
00:13:45.25 and. it's something.
00:13:48.05 a process we call protein aggregation.
00:13:50.04 And you know exactly what protein aggregation is like.
00:13:54.00 I know that you've seen it many times.
00:13:56.08 The egg white in this little photograph
00:14:01.28 is actually a solution of protein.
00:14:03.28 And the proteins are all folded properly,
00:14:06.01 and so they're clear and beautiful,
00:14:08.12 and they're not in any trouble.
00:14:10.23 But when you apply heat to that system,
00:14:13.20 the proteins start to move around a little faster.
00:14:16.06 They start banging into each other.
00:14:18.05 They start unfolding a little bit.
00:14:19.29 And what happens is the properties of the biological system
00:14:23.03 change completely.
00:14:24.26 And that is, in fact, what you get.
00:14:28.05 So, those are aggregated proteins.
00:14:29.22 And it's just a nice visual illustration
00:14:34.19 of the problem that can occur
00:14:37.16 when proteins don't fall properly in our living systems.
00:14:41.02 So, we want to understand
00:14:43.18 how we can keep the proteins looking more like this,
00:14:46.24 and how, if they start to go off pathway
00:14:50.07 and start to form little bitty aggregates,
00:14:53.04 we can bring them back to life.
00:14:55.04 Because just a little bit of that aggregation state
00:14:58.16 causes disaster for a living system.
00:15:02.27 So, what are the solutions that life has found?
00:15:05.21 Well, the first way we started to discover and learn something
00:15:09.02 about the solutions to that problem
00:15:11.01 actually involved heat.
00:15:13.23 So, here we have a very simple experiment
00:15:16.27 that was done with yeast cells.
00:15:19.04 We're growing yeast cells in a culture,
00:15:21.04 in a shaking Erlenmeyer flask.
00:15:24.00 And we took some of those cells out.
00:15:28.01 We took two identical aliquots of cells out.
00:15:31.04 What I mean by an aliquot
00:15:33.03 is just a little portion of the culture.
00:15:34.17 So, we took two identical portions of the culture out,
00:15:36.29 and that one on the top there
00:15:41.01 was exposed directly to a high temperature,
00:15:43.10 and the proteins denatured and killed the cell.
00:15:47.00 This one on the bottom was first exposed
00:15:50.08 to an intermediate temperature,
00:15:51.26 to allow it to kind of condition.
00:15:54.02 Basically, it was exposed for half an hour to 39 degrees
00:15:59.04 instead of being shifted directly to 50 degrees.
00:16:01.19 And as you can see, that short, half-hour pretreatment
00:16:05.24 provided tremendous increased capacity of the cells
00:16:09.11 to survive that second, higher heat treatment.
00:16:13.05 Now, this is a universal property of life.
00:16:18.01 And so, it is not only true for yeast cells.
00:16:20.08 It's true for Arabidopsis seedlings.
00:16:23.13 This is basically the same experiment.
00:16:24.27 Arabidopsis seedlings were planted in these little dishes,
00:16:27.00 one treated directly at high temperatures,
00:16:30.08 the other one given this intermediate treatment
00:16:32.19 that allowed it to condition itself
00:16:34.15 and then to withstand the rigors of that more intense condition.
00:16:39.03 And these are human cells in culture.
00:16:41.26 Basically the same experiment.
00:16:44.21 You can do this experiment with all living organisms on Earth,
00:16:48.03 because all living organisms face this same problem
00:16:50.28 of protein folding,
00:16:52.10 and they all prepare for problems in protein folding
00:16:55.26 the same way,
00:16:57.12 by making other proteins that help the proteins
00:17:01.12 to stay in their normal shapes and sizes.
00:17:05.03 So, how do we find out
00:17:07.24 what they're doing during those conditioning pretreatments?
00:17:09.20 What we do is we, again,
00:17:11.17 take out a small portion of the cells
00:17:13.25 and label them with radioactive amino acids
00:17:16.09 so that, as the ce.
00:17:18.06 as the cell is making its own proteins,
00:17:21.06 each of those proteins will get radioactive amino acids
00:17:24.21 incorporated into it.
00:17:26.18 That allows us, then, to visualize it. what's happened.
00:17:30.08 We spread those proteins out on a gel,
00:17:32.25 and we put a film on top of it,
00:17:35.01 and wherever there's radioactivity
00:17:37.20 from a newly made protein,
00:17:39.11 we can see the imprint and a line on the gel.
00:17:41.26 And so, you can see that at 25 degrees,
00:17:45.12 the normal temperature for this organism,
00:17:47.01 it's making one group of proteins.
00:17:49.04 At 39 degrees, it started making a whole bunch of other proteins.
00:17:52.28 And the sole function of all of those proteins
00:17:55.17 is to cope with this protein folding problem,
00:17:58.18 to help other proteins in the cell
00:18:00.16 maintain their normal shapes,
00:18:02.10 or to get rid of them when they've lost their normal shapes.
00:18:07.06 Now, this is a very broadly used survival response.
00:18:11.06 We first started working with it with heat
00:18:14.00 because that's an awfully simple manipulation to make within the laboratory.
00:18:18.12 But it turns out these same proteins provide protection
00:18:22.06 against all sorts of different difficult conditions:
00:18:25.20 changes in pH, changes in the energy balance of the cell,
00:18:28.28 changes in osmotic strength.
00:18:30.28 many, many, many different changes in the cell.
00:18:34.26 In fact, these proteins are constantly being made.
00:18:37.20 made in smaller amounts,
00:18:39.19 over and over and over again,
00:18:41.13 to help cope with this very broad problem in protein folding.
00:18:46.11 So, this very broadly used survival response, as.
00:18:49.10 I showed you yeast cells.
00:18:51.01 I showed you Arabidopsis seedlings.
00:18:52.23 Arabidopsis is a small little mustard plant.
00:18:55.07 I showed you human cells.
00:18:57.10 Every organism on Earth is making very highly conserved,
00:19:00.09 very similar patterns of proteins under these stress conditions.
00:19:03.21 And it turns out that that plays into human biology and medicine
00:19:07.13 in just an extraordinary variety of different ways.
00:19:11.16 One of the major reasons
00:19:13.28 why we want so deeply to understand this problem
00:19:17.00 is that it drives many aspects of human disease.
00:19:21.11 So, one of the things that it drives
00:19:23.22 is the process of infection.
00:19:25.21 When organisms come into our body.
00:19:29.13 and you can see here we've got a fungus
00:19:32.15 that is growing under normal conditions.
00:19:35.04 not inside the body.
00:19:36.23 But when it starts to grow inside the body,
00:19:38.16 it senses this change in temperature,
00:19:41.07 and it. and it starts to realize
00:19:43.25 that it can invade the biological system.
00:19:46.07 And the only way it can do that
00:19:49.02 is by making new proteins
00:19:51.20 and by making this survival response
00:19:53.19 that allows those new proteins to fold properly.
00:19:57.22 So, that's one aspect of.
00:19:59.29 of disease biology that uses that survival response
00:20:03.00 all of the time.
00:20:04.29 Here's another aspect of human biology
00:20:06.18 that uses this survival response.
00:20:08.16 So, what you have in blue is normal proteins,
00:20:12.10 and what you have labeled in brown here
00:20:15.18 is the master regulator of this survival response.
00:20:20.14 And that's normal tissue over there.
00:20:22.20 And you can see that the survival response protein
00:20:27.16 is kind of tucked away in little corners of the cells,
00:20:30.26 because it's not being used under.
00:20:32.20 in this normal biological system.
00:20:35.11 But in the cancer cells,
00:20:37.08 you can see that that master regulator
00:20:39.05 has been amplified a great deal.
00:20:41.05 It's actually present, now, in the center of the cell,
00:20:44.03 and it's directing a whole new program of gene expression,
00:20:47.18 whole new sets of proteins that are being made,
00:20:51.14 at the dictum of the cancer cells
00:20:53.20 to help protect those cancer cells
00:20:56.12 and drive the malignant state.
00:20:58.06 And neurodegenerative disease.
00:21:00.26 these are two brain sections,
00:21:04.22 from a normal person and from someone with a.
00:21:07.13 who has died from neurodegenerative disease.
00:21:10.05 And what you're seeing here is the devastation
00:21:12.17 brought by misfolded proteins in the brain.
00:21:16.19 So, it turns out that,
00:21:18.19 in terms of human beings,
00:21:20.20 we are a bit between a rock and a hard place
00:21:23.19 with regard to this problem in protein folding.
00:21:27.28 Because cancer cells and infectious organisms
00:21:29.19 are using their resp.
00:21:32.09 their survival response, this heat shock response,
00:21:35.05 to kill us, because it strengthens them
00:21:38.04 and allows them to survive the rigors
00:21:40.26 of a living.
00:21:44.06 of a living system. And our brains, conversely,
00:21:47.01 are not using this survival response
00:21:50.06 when we would normally think they should be.
00:21:52.09 Because when we die of neurodegenerative diseases,
00:21:54.12 it's because proteins have misfolded, misfunctioned,
00:21:56.28 and just like those instruments that are not playing right with the orchestra,
00:22:01.23 they're causing devastating disease.
00:22:04.17 Now, this puts us in a difficult position,
00:22:08.00 but it's not a place where we can't move
00:22:10.06 and we can't do something important
00:22:12.20 in biological experimentation.
00:22:14.07 And the reason why we can do things
00:22:16.26 that will help to fix these problems
00:22:18.21 is because it is such a universal problem.
00:22:22.06 And so, we can take these very simple organisms
00:22:25.07 here, these yeast cells,
00:22:26.19 and understand more about how that.
00:22:29.04 the biology of that system is driven,
00:22:31.11 how to correct protein folding
00:22:33.26 and how it goes wrong,
00:22:35.21 in order to help these people over here
00:22:37.29 with all those different protein folding problems
00:22:40.13 I just mentioned to you.
00:22:42.06 So, I'll be talking to you about that in the next lectures.

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  • Educators of H. School / Intro Undergrad
  • 학생
  • Educators of Adv. Undergrad / Grad
  • Researcher
  • 교육자

Polymer models with loops

Looped polymers have a number of properties that are not observed in unlooped polymers. Entropic effects make the intermingling of two looped polymers highly unfavourable (Bohn and Heermann, 2010b), and even a small number of loops per polymer can considerably suppress mixing of polymers. Thermodynamically, such a situation can be described as repulsion between the looped polymers. This can be understood intuitively by considering a polymer that has loops covering all lengths, i.e. small, medium and large loops, relative to the total length (contour length) of the polymer. Such a polymer has a more or less sphere-like shape and is difficult to penetrate by other polymers (Fig. 3). Considering such a model predicts that chromatin loops are a key determinant of the properties of the chromatin fibre. The more loops are formed, the less space the chromatin fibre occupies and the more it is compacted. Thus, chromosomes condense as loops are formed and their intermingling is strongly reduced.

Pioneering polymer models that were developed to explain the measured properties of interphase chromatin and that take into account chromatin looping assume loops of fairly uniform size. For instance, Sachs and colleagues proposed a model in which chromatin loops of 1.5–3.5 Mb are attached to an unspecified RW backbone, with the proposed loop size being the result of fitting data on the model (Sachs et al., 1995). Others assumed that the chromatin fibre assembles in an array of rosettes of loops of uniform size (Münkel and Langowski, 1998). However, recent 3C studies of chromatin–chromatin interactions do not support the idea of loops of fixed sizes but, instead, show that chromatin loops cover a wide range of lengths, ranging from a few kb to tens of Mb (Lieberman-Aiden et al., 2009 Simonis et al., 2006). Thus far, only our dynamic random loop model (Bohn et al., 2007 Mateos-Langerak et al., 2009) and the fractal globular model developed by Dekker and co-workers (Lieberman-Aiden et al., 2009) incorporate the idea of a wide range of loop sizes.

The dynamic random loop model (Box 1) assumes a dynamic, random interaction between monomers of a polymer, creating loops that span a wide range of sizes (Bohn et al., 2007 Mateos-Langerak et al., 2009). Several characteristics of interphase chromatin folding can be explained by this model, including the observation that each interphase chromosome occupies a limited space, i.e. a chromosome territory, in the interphase nucleus. This is reflected by the levelling off of the physical distance NS between pairs of sequence elements as a function of their genomic distance NS the scaling exponent ν becomes zero (Fig. 2C, Box 1). Furthermore, the model predicts different degrees of compaction along the length of a chromosome that are caused by variations in local looping probabilities (Bohn et al., 2007 Mateos-Langerak et al., 2009). In contrast to the dynamic random loop model, the fractal globular model (Lieberman-Aiden et al., 2009) (Box 1) is characterised by a scaling component ν=1/3 and does not predict the experimentally observed levelling off of NS as a function of NS. Taken together, the dynamic random loop model, which explicitly assumes looping at all lengths, therefore best explains key properties of the chromatin folding.

Physical interaction between chromosomes. The backbones of two chromosomes are shown in red and green. Loops and ensuing entropic effects are the major driving forces for the internal organisation of chromosome territories and their segregation in the interphase cell nucleus. Two chromosomes repel each other owing to entropic repulsion between the looped polymers. This entropic repulsion is relatively weak and, therefore, some overlap between chromosome territories occurs. The degree of overlap depends on the degree of looping of the individual chromosomes.

Physical interaction between chromosomes. The backbones of two chromosomes are shown in red and green. Loops and ensuing entropic effects are the major driving forces for the internal organisation of chromosome territories and their segregation in the interphase cell nucleus. Two chromosomes repel each other owing to entropic repulsion between the looped polymers. This entropic repulsion is relatively weak and, therefore, some overlap between chromosome territories occurs. The degree of overlap depends on the degree of looping of the individual chromosomes.


Being Small Helps

Being small and spherical helps cells to maintain a good volume to surface area ratio. Other adaptations include &aposwobbly&apos membranes and flattening, all of which increase surface area and therefore the cell&aposs ability to absorb substances by diffusion.

Ruth lawson CC BY-SA 3.0 via Wikimedia Commons

The most important factor for a cell is not just its surface area, but the surface area to volume ratio. The consumption rate of substances is dependent upon volume, but it is the cell membrane&aposs surface area that determines the rate of absorption of new material.

In other words, the greater the surface area of the cell compared to its volume, the more efficient the cell will be in performing its functions.

It is interesting to note that as a cell gets bigger, its volume will increase more than its surface area. Let&aposs look at what happens if you double the size of a cell:

  • doubling a cell&aposs size increases its volume 8 times.
  • doubling a cell&aposs size increases its surface area only 4 times.

So you can see that there is a negative relationship between size and efficiency in cells. The bigger they get the more difficult it is for them to take up materials fast enough.


각주

This article was published online ahead of print in MBoC in Press (http://www.molbiolcell.org/cgi/doi/10.1091/mbc.E12-12-0862) on May 15, 2013.

저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.

J.R. and M.F. designed the study and the experiments. All authors performed the experiments and analyzed and discussed the results. J.R. wrote the manuscript with input from M.F. and J.H.

carbonyl cyanide 미디엄-chlorophenyl hydrazone

intermembrane space of mitochondria

mitochondrial targeting sequence