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3일-1의 증식율의 의미

3일-1의 증식율의 의미


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Journal of Virology의 논문 초록에는 다음 줄이 포함되어 있습니다.

우리는 CD8+ 세포 증식은 감염 후 1~2일에 시작되어 평균 3일 속도로 발생합니다.−1, 예방접종 후 5일에서 6일 사이에 최대 인구 크기에 도달합니다.

이 수치는 무엇을 의미합니까? 확산 후 인구가 하루에 원래 인구의 3 배라는 것을 의미합니까?


증식하다

증식하다 1873년에 "확산"의 역형성으로 나타났습니다. 즉, "확산"이 먼저 왔고(1850년대에 프랑스어에서 차용함) 나중에 축약되어 "증식하다"라는 동사가 되었습니다. 궁극적으로 이러한 용어는 라틴어에서 왔습니다. 프랑스어 형용사 프로리페르 ( "자유롭게 재생산") 라틴어 명사에서 유래 프로필 그리고 라틴어 결합 형태 "-fer". 프로필 "자손" 또는 "후손"을 의미하며, -fer 베어링"을 의미합니다. 이 두 라틴어 형식은 다른 수많은 영어 단어를 낳았습니다. "다산"과 "프롤레타리아"는 궁극적으로 "proles" "aquifer"에서 유래하며 "-ferous"로 끝나는 단어는 "-fer"에 뿌리를 두고 있습니다.


재료 및 방법

생체 내 CD4 + 및 CD8 + T 세포의 표지.

(10)에 기술된 바와 같이, 감염되지 않은(N = 4) 및 HIV-1 감염자(N = 7), 치료 경험이 없는 지원자는 7일 동안 d-글루코스 주입을 받았고, 이 기간 동안 T 세포의 표지를 평가하기 위해 1일 또는 2일마다 혈액을 채취했습니다. 그런 다음 이 개인을 최대 6주 동안 추적했으며 매주 혈액 샘플을 수집했습니다. 일부 감염 환자(N = 5) 항레트로바이러스 요법을 시작하고, T 세포 역학에 대한 단기 치료의 영향을 연구하기 위해 d-글루코스 주입의 두 번째 기간 동안(1-2.5개월) 복귀했습니다. 이 5명 중 3명은 치료 8-12.5개월 후 세 번째 d-glucose 주입 기간으로 돌아와 장기 치료의 효과를 연구할 수 있었습니다. 모든 피험자들은 사전 동의를 받았으며 연구는 Rockefeller University Hospital의 Institutional Review Board의 승인을 받았습니다. 세포를 CD4 + 및 CD8 + T 세포 분획으로 분류하고, 그들의 DNA에서 dA의 농축을 질량 분석에 의해 측정하였다. 데이터는 표지된 DNA의 백분율로 제공됩니다. 포도당은 빠르게 대사되기 때문에(12), d-포도당은 d-포도당 주입 동안 세포 DNA에 결합하는 데에만 사용할 수 있는 좋은 근사치입니다.

T 세포 라벨링 모델 생체 내.

우리는 이 실험을 분석하고 시간의 함수로서 표지된 DNA 분획의 실험적 측정으로부터 증식 및 사망률을 추정하기 위해 수학적 모델을 개발했습니다(11). 이 모델은 Mohri에 제시된 모델을 일반화한 것입니다. et al. (10), 여기서 우리는 증식하는 세포의 출처를 휴면 구획에서의 활성화로 명시적으로 모델링합니다. 따라서 우리는 모델 모집단 내에서 DNA의 모든 라벨링을 설명합니다.

모델(그림 1)에는 휴지기 세포, NS, 활성화된 세포, NS. 여기서 resting과 activate는 실험 당시 세포의 상태를 의미한다. 따라서 휴식 세포가 작은 속도로 증식할 수 있습니다. 파이, 그러나 우리는 이것이 실험 기간 동안 무시할 수 있다고 가정합니다. 휴면 세포는 일정한 속도로 죽는다 NSNS. 예비 데이터 피팅은 NSNS 모든 경우에 매우 작았고(10 -3 day -1 정도, 즉 6개월보다 긴 반감기), 적합도는 질적으로 동일하고 다른 매개변수의 추정치는 다음과 거의 동일합니다. NSNS = 0(데이터는 표시되지 않음). 즉, 이 실험의 시간 척도에서 휴식 중인 인구의 사망률은 역학에 기여하지 않습니다. 따라서 추정된 매개변수의 수를 줄이고 적합을 보다 견고하게 만들기 위해 다음을 설정합니다. NSNS = 아래 보고된 분석에서 0(전체 모델은 참조 11 참조). 마지막으로, 휴면 세포는 속도로 활성화될 수 있습니다. NS. 활성화된 세포는 속도로 증식합니다. NS, 속도로 죽다 NS, 속도로 휴식 상태로 되돌립니다. NS 셀당. 이 모델에는 이전 모델(6, 7, 10, 13)과 같이 동적으로 활성화된 다른 구획의 외부 소스가 없습니다. 우리는 흉선 생산이 성인(14)에서 작고 HIV-1 + 개인(15)에서 더 작을 수 있기 때문에 아마도 휴식 중인 인구로의 흉선 입력이 이 단기 실험에 중요하지 않다고 가정합니다. 또한, 우리는 대부분의 T 세포 증식이 일어나는 림프절과 말초 혈액의 T 세포가 설명된 대로 평형 상태에 있다고 가정합니다(6, 10). 그러나, 우리는 d-포도당 주입의 시작과 말초에서 표지된 세포의 출현 사이의 지연을 허용합니다. 이 지연은 모델(11)의 매개변수이기도 합니다. 두 집단의 행동을 설명하는 방정식, NS 그리고 NS, 다음 (11): [1]

d-포도당 실험 데이터를 맞추는 데 사용된 두 개의 세포 집단(휴식 및 활성화됨)이 있는 모델의 계획.

d-포도당은 독성이 없으며 세포 역학을 방해하지 않습니다(12). 이러한 연구는 단기적이기 때문에 우리는 T 세포 집단이 정상 상태에 있다고 가정합니다. 즉, 휴지기에 있는 T 세포의 수를 가정하고, NS, 활성화됨, NS, 인구는 실험 과정에서 변경되지 않습니다. 식에서. 1, 이 정상 상태 조건은 활성화된 세포가 같은 속도로 죽고 증식한다는 것을 의미합니다. NS = NS. 이 조건은 다음 경우에만 유효합니다. NSNS = 0. 또한, 정상 상태에서 활성화된 세포의 비율, NSNS = NS/(NS + NS)는 일정하고 정상 상태 조건에서, 아르 = RA, 우리는 NSNS = NS/(NS + NS). 따라서 활성화된 세포의 비율을 계산할 수 있습니다. NS 그리고 NS 데이터에서 추정됩니다. 휴지 세포의 비율은 NSNS = 1 − NSNS. 이 분수에서 우리는 평균 T 세포 사멸 및 증식 속도를 다음과 같이 정의합니다. NS아베 = NSNSNSNS + DFNS = DFNS 그리고 NS아베 = 파이NS + PFNS = PFNS, 각각, 우리가 가정하기 때문에 NSNS = 0 및 파이 = 0.

d-포도당 주입 동안 새로 형성된 DNA 가닥은 중수소로 표지된 데옥시리보뉴클레오티드를 통합합니다. 따라서 주입 시작 후 언제든지 활성화된 세포 풀에 표지된 DNA(NS) 및 표지되지 않은 DNA(NS). 활성화된 세포를 휴면 상태로 되돌릴 수 있기 때문에 휴면 세포에도 표지된 DNA가 있습니다.NS), 표지되지 않은 DNA(NS). 식에서. 1, 우리는 d-포도당 주입 동안 휴지기 및 활성화 집단에서 표지되지 않고 표지된 DNA의 양이 다음 방정식을 따른다고 추론합니다. [2]

증식은 활성화된 세포에서 표지된 DNA의 양을 증가시킵니다(NS), 그러나 주형 가닥이 변경되지 않고 새로 합성된 가닥만 표지되는 DNA 복제의 반보존적 특성으로 인해 표지되지 않은 DNA의 양은 감소하지 않습니다.

d-포도당 주입이 중단되면 표지된 포도당이 빠르게 고갈되고(12, 16), 분열하는 세포는 더 이상 중수소를 DNA에 통합하지 않습니다. 휴지기 및 활성화 집단에서 표지되지 않은 DNA 및 표지된 DNA 양의 변화는 다음 방정식으로 설명됩니다. [3]

이제 분열하는 세포에서 DNA 합성은 표지되지 않은 DNA만을 증가시킵니다. NS.

우리는 Eqs를 사용했습니다. 2 그리고 3 실험(10)의 라벨링 및 라벨링 해제 기간 동안 얻은 데이터에 맞게 각각. 모델에는 4개의 매개변수가 있습니다. NS, NS, NS, 그리고 NS. 그러나 증식률은 정상상태에서 구하고, NS = NS, 그리고 우리의 피팅에서 우리는 NSNS 대신에 NS, 왜냐하면 NS = NS(1 − NSNS)/NSNS. 따라서 데이터에서 세 가지 매개변수만 추정됩니다. NSNS, NS, 그리고 NS.

통계 분석 및 데이터 피팅.

데이터는 비선형 최소 자승 회귀를 사용하여 피팅되었습니다. 달리 표시되지 않는 한 쌍 데이터에 대해 Wilcoxon-rank sum test 및 Wilcoxon-signed rank test를 사용하여 결과를 분석했습니다. 유의성은 0.05 수준에서 정의되었습니다.


에드칸 - 간호사를 위한 학습 자료

세포는 유기체의 기본 구조 및 기능 단위를 형성합니다. 1 모든 세포는 세포막, 세포질 및 핵을 포함합니다. 1 핵에 위치한 유전 물질 또는 디옥시리보핵산(DNA)은 생명의 기본 구성 요소입니다. DNA는 유전자라는 소단위로 구성되어 있습니다. 각 유전자는 단백질이나 효소와 같은 특정 제품에 대해 코딩됩니다. 2

유전자는 염색체에 포함되어 있으며 필요한 유전자만 켜집니다. 2 세포 증식의 맥락에서 몇 가지 중요한 유전자는 다음과 같습니다.

  • 원종양유전자(proto-oncogenes): 정상적인 세포 성장에 관여하는 유전자. 원발암유전자의 돌연변이(변화)로 인해 암유전자가 될 수 있으며, 이때 과활성화되어 암세포의 성장을 유발할 수 있습니다 3
  • 종양 억제 유전자: 세포 성장을 조절하는 데 도움이 되는 종양 억제 단백질이라는 단백질을 만드는 유전자 유형. 종양 억제 유전자의 돌연변이(DNA 변화)는 암을 유발할 수 있습니다. 삼

신체의 각 조직과 기관은 총 10 14(100 000 000 000 000) 이상의 방대한 세포 집단으로 구성되어 있습니다. 놀라운 10 12(1 000 000 000 000) 세포가 매일 정상적인 과정에서 죽거나 떨어져 나가며 생명을 유지하려면 교체해야 합니다.

세포가 성장하고 분열하여 손실된 세포를 보충하는 과정을 세포 증식이라고 합니다. 이것은 정상적이고 건강한 조직에서 고도로 규제된 활동입니다. 새로운 세포의 합성은 세포 손실과 균형을 이루어 신체의 모든 조직과 기관을 구성하는 세포의 총 수가 본질적으로 변하지 않습니다. 4-7

세포 성장, 유전 물질의 복제 및 세포 분열은 모두 유사분열(세포 분열, 2개의 딸 세포 생성)로 끝나는 고도로 정렬된 일련의 사건인 세포 주기의 지배를 받습니다. 세포 주기를 통한 진행은 완전히 기능하는 딸 세포의 합성을 보장하는 기능을 하는 체크포인트로 알려진 여러 중요한 단계를 성공적으로 통과하는 데 달려 있습니다. 6-9


빈영양 아열대 북태평양을 통한 식물성 플랑크톤 성장 및 방목 폐사

아열대 북태평양은 역사적으로 안정적이고 균질한 빈영양 해양 생태계로 간주되어 왔습니다. 지속적으로 낮은 식물성 플랑크톤 바이오매스는 식물성 플랑크톤 성장과 방목 사망률 사이의 밀접한 균형에 기인합니다. 그러나 식물성 플랑크톤 여름 꽃은 하와이 제도 근처 북태평양 중부에서 자주 관찰되었습니다. 이것이 불균형한 식물성 플랑크톤 성장과 미세동물성 플랑크톤 방목의 결과인지 확인하기 위해 우리는 아열대 북태평양을 통해 태평양 횡단 크루즈를 수행했습니다. 식물플랑크톤 군집과 표층(10m)의 특정 그룹의 성장 및 방목하는 미세동물성 플랑크톤 사망률을 희석 실험을 통해 조사하였다. 연구 지역 전체에 걸쳐 용존 무기 질소(DIN, < 40 nM)가 고갈된 상태에서 긍정적인 식물성 플랑크톤 순 성장률(0.34 ± 0.29 day -1 )이 관찰되었습니다. 그러나 미세 및 중조 플랑크톤의 방목을 집합적으로 고려할 때, 북태평양 중부(순 성장률 0.42 ± 0.11 day -1 )를 제외하고 식물성 플랑크톤 성장은 대부분 소비되었습니다(순 성장률 0.08 ± 0.15 day -1 ). 이 지역의 식물성 플랑크톤 바이오매스 축적은 위성 관측 Chl에 의해 입증되었습니다. NS, 비록 이것이 며칠 동안 지속되었지만. 북태평양 중부에서 높은 식물성 플랑크톤 성장률(0.84 ± 0.26 day -1 )은 지배적 프로클로로코커스, 커뮤니티 Chl의 88%를 기여했습니다. NS. 의 약한 반응 프로클로로코커스 암모늄 첨가로의 성장은 성장(1.14 ± 0.55 day -1 )이 주변 DIN에 의해 ​​제한되지 않았으며 다양한 용존 유기 질소를 활용하는 이점의 결과일 가능성이 있음을 나타냅니다.

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육상 질소 고정화를 유도하는 토양 미생물의 중요한 역할

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추상적 인

질소 고정화는 일반적으로 토양에 질소 보유로 이어지며, 따라서 식물 성장을 위한 토양 질소 공급에 영향을 줍니다. 토양 질소 고정화를 이해하는 것은 인위적 활동 및 기후 변화에서 토양 질소 순환을 예측하는 데 중요합니다. 그러나 토양 질소 고정화의 전체적인 패턴과 동인은 여전히 ​​불분명합니다. 우리는 NIR의 패턴과 동인을 식별하기 위해 97개의 기사에서 총 토양 질소 고정율(NIR)에 대한 1350개의 관찰을 합성했습니다. 전지구 평균 NIR은 8.77 ± 1.01 mg N kg -1 토양일 -1 입니다. 농경지에서 5.55 ± 0.41 mg N kg -1 토양 day -1, 습지에서 15.74 ± 3.02 mg N kg -1 토양 day -1, 산림에서 15.26 ± 2.98 mg N kg -1 토양 day -1 이었다. NIR은 연평균 기온, 강수량, 토양 수분, 토양 유기 탄소, 총 질소, 용존 유기 질소, 암모늄, 질산염, 인 및 미생물 바이오매스 탄소에 따라 증가했습니다. 그러나 토양 pH에 따라 감소했습니다. 구조방정식 모델의 결과는 온도, 총 토양 질소 및 토양 pH가 토양 미생물 바이오매스 변화를 통해 NIR에 대부분 간접적으로 영향을 미치기 때문에 토양 미생물 바이오매스 탄소가 NIR의 중추 동인임을 보여주었습니다. 더욱이, 미생물 바이오매스 탄소는 모든 직접적인 관계 중에서 NIR의 변화의 대부분을 설명했습니다. 더욱이, 고정된 질소를 미생물 바이오매스 질소로 변환하는 효율은 자연 생태계(즉, 숲, 초원, 습지)보다 농경지에서 더 낮았다. 이러한 결과는 산림이나 습지에서 경작지로 토지이용 변화에 따라 토양 질소 보유량이 감소할 수 있지만 지구 온난화에 따른 미생물 바이오매스 증가로 인해 NIR이 증가할 것으로 예상된다는 것을 시사했다. 이 연구에서 토양 질소 고정화의 확인된 패턴과 동인은 토양 질소 보유의 변화를 예측하는 데 중요합니다.


병리 보고서 이해하기: 비정형 전립선

전립선을 생검할 때 채취한 샘플을 수년간의 훈련을 받은 전문 의사가 현미경으로 연구했습니다. 병리학자. 병리학자는 채취한 각 샘플에 대한 진단을 제공하는 보고서를 의사에게 보냅니다. 이 보고서의 정보는 귀하의 치료를 관리하는 데 사용됩니다. 이어지는 질문과 답변은 전립선 생검의 병리 보고서에서 찾을 수 있는 의학적 언어를 이해하는 데 도움이 됩니다.

내 생검 보고서에 핵심이라는 단어가 언급되어 있다는 것은 무엇을 의미합니까?

전립선 생검의 가장 일반적인 유형은 코어 바늘 생검입니다. 이 절차를 위해 의사는 얇고 속이 빈 바늘을 전립선에 삽입합니다. 바늘을 뽑으면 전립선 조직이라는 작은 실린더가 제거됩니다. 핵심. 이것은 종종 전립선의 다른 부위를 샘플링하기 위해 여러 번 반복됩니다.

병리학 보고서에는 병리학자가 할당한 숫자(또는 문자)로 각 코어를 개별적으로 나열하며, 각 코어(생검 샘플)에는 자체 진단이 있습니다. 암이나 다른 문제가 발견되면 모든 코어에 있는 것은 아니므로 모든 코어에 대한 진단을 살펴보고 무슨 일이 일어나고 있는지 알아야 합니다.

내 보고서에서 소견이 비정형, 비정형 소형 선상 증식(ASAP), 암, 선 이형성 또는 비정형 선 증식이 의심된다고 말한다면 그것은 무엇을 의미합니까?

이 모든 용어는 병리학자가 현미경으로 암에 대해 걱정스러운 무언가를 보았지만 암이 존재하는지 절대적으로 확신하지 못한다는 것을 의미합니다.

병리학자가 생검 샘플에 암이 있는지 확인할 수 없는 이유는 무엇입니까?

현미경으로 볼 수 있는 것들이 암이 아니라 암처럼 보일 수 있는 것들이 많이 있습니다. 이 때문에 병리학자는 특히 작은 생검 샘플에서 전립선암을 진단할 때 매우 주의해야 합니다.

반복적인 전립선 생검에서 전립선암에 걸릴 확률과 관련하여 비정형적이거나 암이 의심되는 소견은 무엇을 의미합니까?

전반적으로, 원래 생검 보고서에서 비정형이거나 암이 의심되는 소견을 가진 100명의 남성이 6개월 이내에 두 번째 생검을 받았다면 그 중 약 40명은 두 번째 생검에서 암 진단을 받았을 것입니다.

반복 생검에서 전립선암에 걸릴 확률이 PSA 혈액 검사에 영향을 받습니까?

전립선 특이 항원(PSA) 혈액 검사 수준은 반복 생검에서 암 위험에 영향을 미치지 않습니다.

반복 생검이 필요합니까?

비정형적이거나 암이 의심되는 생검 소견이 있는 남성의 경우 혈액 또는 소변 검사, 영상 검사 및 일부 경우에는 반복 생검을 통해 후속 조치가 필요합니다. 반복 생검이 항상 수행되지 않는 이유는 "비정형" 생검 후 발견되는 대부분의 암이 생명을 위협하지 않기 때문입니다. 반복 생검을 받아야 하는지 여부와 시기는 담당 의사에게 문의하십시오.

내 생검 보고서에도 고급 전립선 상피내 종양(PIN)이 표시되어 있으면 무엇을 의미합니까?

고급 전립선 상피내 종양(고등급 PIN)은 시간이 지남에 따라 전립선암으로 변할 수 있기 때문에 전립선의 전암으로 간주됩니다. 그러나 고급 PIN과 관련된 전립선암의 위험은 비정형적이거나 암이 의심되는 소견에서 보이는 전립선암의 위험보다 낮습니다. 이는 표본의 비정형적 발견이 고급 PIN의 발견보다 암 위험 및 향후 치료에 더 큰 영향을 미친다는 것을 의미합니다.

내 생검 보고서에 급성 염증(급성 전립선염) 또는 만성 염증(만성 전립선염)이 표시되어 있으면 무엇을 의미합니까?

전립선 염증이라고 합니다 전립선염. 생검에서 보고된 대부분의 전립선염 사례는 감염에 의한 것이 아니며 치료할 필요가 없습니다. 어떤 경우에는 염증이 PSA 수치를 증가시킬 수 있지만 전립선암과 관련이 없습니다.

내 생검 보고서에 위축, 선종 또는 비정형 선종 과형성이 언급되어 있다는 것은 무엇을 의미합니까?

이 모든 것은 병리학자가 현미경으로 볼 수 있는 양성(암이 아님)이지만 때로는 현미경으로 보면 암처럼 보일 수 있는 것을 가리키는 용어입니다.

위축 전립선 조직의 수축(현미경으로 볼 때)을 설명하는 데 사용되는 용어입니다. 전립선 전체에 영향을 미치는 경우 이를 확산 위축. 이것은 대부분 호르몬이나 전립선에 대한 방사선 요법으로 인해 발생합니다. 위축이 전립선의 특정 부위에만 영향을 미치는 경우를 국소 위축. 국소 위축은 때때로 현미경으로 전립선암처럼 보일 수 있습니다.

비정형 선종 증식증 (때때로 선종)는 때때로 전립선 생검에서 볼 수 있는 또 다른 양성 상태입니다.

생검 보고서에 정낭이 언급되어 있다는 것은 무엇을 의미합니까?

정낭은 전립선 바로 뒤에 있는 땀샘입니다. 때때로 생검 중에 정낭의 일부를 채취합니다. 이것은 우려의 원인이 아닙니다.

내 생검 보고서에 고분자량 사이토케라틴(HMWCK), ck903, ck5/6, p63, p40, AMACR(라세마제), 34BE12, PIN4 칵테일 또는 ERG와 같은 특수 테스트가 언급되어 있다는 것은 무엇을 의미합니까?

이것은 병리학자가 생검에서 전립선암이 나타나는지 여부를 결정하는 데 사용하는 특수 검사입니다. 모든 환자에게 이러한 검사가 필요한 것은 아닙니다. 보고서에 이러한 검사가 언급되어 있는지 여부는 진단의 정확성에 영향을 미치지 않습니다. 불행히도 이러한 검사를 사용하더라도 이형의 생검 진단은 암의 존재 여부가 명확하지 않음을 의미합니다.


3일-1일의 증식율의 의미 - 생물학

  • 비정형 소포상 증식은 절대 치료의 징후가 아닙니다.
  • 표준 권장 사항은 3~6개월 이내의 반복 생검이지만 최근 연구에서는 최대 63%(아래 표 참조)에서 반복 생검을 받지 못하는 것으로 나타났습니다(혈청 PSA에 관계없이). 초기 비정형 육분의 부위로부터, 인접한 비정형 육분의 부위로부터 2개의 코어 및 다른 육분의 부위로부터의 1개의 코어 (Mod Pathol 200417:307)
  • 2014년까지의 모든 연구를 검토한 결과, 반복 생검의 34~60%에서 비정형 소포상 증식 진단 후 암이 나타났지만 대다수는 암에 대한 예측 값을 40~50% 범위에 두며 이는 대략적인 25를 초과합니다. - 고급 전립선 상피내 종양에 대한 30% 예측값 (Pathol Case Rev 201419:147)
  • 보다 최근의 연구 결과는 대체로 유사했습니다.

공부하다 최악의 진단으로 ASAP의 빈도 ASAP의 반복 생검 비율 반복 생검에서 암 발생률 글리슨 & ge 7 암의 비율 임상적으로 유의한* 암 발병률
흠 패톨 201879:116 5.8% 11%(HGPIN 포함) 42% 14% 26%
전립선 201979:195 해당 사항 없음 해당 사항 없음 38%
Curr Urol 201710:199 해당 사항 없음 37% 43%
Int Urol Nephrol 201850:1 4.6% 41% 36% 9%
Rep Urol 20179:187 1.6% 71% 83% 20%
비뇨기과 2017110:161 4.4% 47% 34% 14% 8%
아시아 J Androl 201820:15 해당 사항 없음 25% 36%
클린 제니튜린 암 201715:e995 해당 사항 없음 해당 사항 없음 40% 24%
캔 J Urol 201724:8714 5% 20% 31% 20%
World J Urol 201735:1009 해당 사항 없음 해당 사항 없음 65%(24개 지역 bx 포함) 36%
전립선암 전립선염 201619:68 34% 8%
전립선 201575:673 5.3% 50% 36% 19% 51%
*&le 2 cores, &le 50% 암 및 편측 암만 있는 조직 부위

  • 악성 종양의 최종 진단을 가장 흔히 배제하는 특정 조직학적 특징:
    • 초점의 작은 크기(케이스의 70%)
    • 계단에서 사라지다(61%)
    • 핵비대증(55%)과 같은 중요한 세포학적 이형성의 결여
    • 관련 급성/만성 염증(9%)
    • 위축, 비정형 기저 세포 증식 및 반응성 변화(Am J Surg Pathol 199721:1489)

    제공: Kenneth Iczkowski, M.D.

    3개의 비정형 acini 및 삼중 염색

    4개의 비정형 acini 및 삼중 염색

    왼쪽 위 비정형 acini 및 삼중 염색

    큰 비정형 acini 및 삼중 염색

    8개의 작은 acini와 트리플 스테인

    ASAP + HGPIN 및 삼중 염색

    ASAP + HGPIN 및 삼중 염색


    제공: Debra Zynger, M.D.

    붐비는 직선 내강 경계, 점액 및 핵

      (alpha-methylacyl CoA racemase, P504S) 종종 양성이지만 암에 대한 반응성이 예상보다 약하여 암 진단에 주저함
    • 전립선 기저 세포 염색(HMWK/cytokeratin 34&betaE12/CK5 세포질 및 p63 핵)은 종종 음성이거나 표유 기저 세포를 유지하여 암 진단을 주저하게 만듭니다.
    • 일부 분자 마커는 반복 생검 결과를 예측하는 데 도움이 되었습니다. TMPRSS2-ETS 가족 융합은 MMP2가 없는 환자(25%)보다 후속 암 진단을 받은 비정형 소형 포상 증식 환자에서 더 높았습니다(63%). 상향 조절은 동일한 저자의 다른 연구에서 이 수치가 56% 및 27%인 유사한 경향을 보여주었습니다(Prostate 201979:195, Gene 2018645:69).
    • 전립선, 오른쪽 중간 측면, 생검:
      • 비정형의 작은 포상 증식, 암이 의심되지만 진단되지 않음
      • 면역조직화학적 결과: 양성: AMACR 패치: HMWK, p63

      악성이 의심되는 비정형의 작은 선상 증식, 이미지에 표시됨

      1. 15 - 25%의 반복 생검에서 암에 대한 예측 값을 나타냅니다.
      2. 침윤성 암의 전조임
      3. 일반적으로 전립선 바늘 생검 사례에서 최악의 소견을 보이는 경우 기저 세포 및 AMACR 면역 염색 후에만 진단되어야 합니다.
      4. 암을 보여주는 반복 생검이 뒤따랐을 때, 암 등급 분포는 새로 발견된 모든 암과 동일합니다.

      씨샵. 일반적으로 다른 부위에 확정적인 암이 있고 암종의 추가 진단이 환자 관리에 영향을 미치지 않는 경우를 제외하고는 기저 세포 및 AMACR 면역염색 후에만 진단되어야 합니다. 예측 값이 > 40%에 더 가깝기 때문에 선택 A는 잘못되었습니다. ASAP는 전조 병변이 아니라 불확실한 진단이기 때문에 선택 B는 잘못된 것입니다. ASAP 진단 후 암이 반복 생검에서 대부분 낮은 등급의 암으로 편향되기 때문에 선택 D는 잘못된 것입니다.


      반복되는 인플루엔자 감염 및 예방 접종에 대한 면역 반응의 전산 조사

      이전 연구에서는 반복적인 인플루엔자 예방 접종이 표류 인플루엔자 바이러스 균주에 의한 후속 감염에 대한 감수성을 높일 수 있음을 보여주었습니다. 이 논문은 이 현상을 동반하는 인플루엔자 바이러스와 특정 면역 세포 사이의 상호 작용에 대한 더 깊은 이해를 추구합니다. 이 논문은 반복 백신 접종은 이전 백신 접종이나 감염에 의해 유도된 잔류 면역의 맥락에서만 감염에 대한 감수성을 증가시킨다고 주장합니다. 컴퓨터 분석의 결과는 이것이 백신, 인플루엔자 바이러스 및 특정 면역 세포 간의 상호 작용의 동적 결과임을 나타냅니다. 특히 2013-2014년 인플루엔자 시즌에 캐나다에서 투여된 백신에 의해 부여된 잔류 면역이 존재하는 경우 수학적 모델링을 사용하여 2014-2015년 시즌 백신이 감염에 대한 감수성을 높인다는 것을 보여주었습니다. 이러한 감염 강화는 2014-2015 백신이 2013-2014 백신에 의해 유도된 억제 T-조절 세포를 증가시켜 감염 균주에 대한 항체 반응의 강도를 감소시킬 때 발생합니다. 전반적으로, 이 연구는 반복적인 인플루엔자 감염과 백신 접종을 해롭게 만드는 감염 바이러스 및 백신의 가능한 특성을 시사합니다.

      1. 소개

      감염에 대한 인간의 면역 반응은 항원에 반응하기 위해 일련의 메커니즘이 인스턴스화되는 복잡한 시스템입니다. 항원에 대한 면역계의 이전 노출은 동일한 항원에 대한 미래의 감염에 대한 즉각적인 반응을 촉진합니다. 신체는 항원에 대한 이전 노출에서 파생된 면역학적 기억 세포를 사용하여 이를 수행합니다. 질병을 일으키는 유기체로부터의 직접적인 자연 감염으로 인해 자연 면역이라고 하는 것 외에도 특정 면역 반응을 자극하기 위한 예방 접종은 신체를 항원에 노출시켜 미래의 감염에 대한 내성을 부여하는 수단이기도 합니다. 후자는 수년 동안 일부 전염병으로 인한 사망률을 근절하기 위해 성공적으로 적용된 효율적인 의료 개입입니다[1]. 그러나 어떤 이유로 인해 일부 질병을 유발하는 미생물에 대한 사전 예방 접종에도 불구하고 감염에 대한 다양한 감수성이 있었습니다. 면역을 강화하기보다는 이전의 일부 감염 및 예방 접종이 때때로 반대 방어적인 것으로 관찰되었습니다. 여러 연구에서 인플루엔자 바이러스, 뎅기열, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 및 광견병과 관련하여 이러한 현상이 발생한다고 제안했습니다[2-8].

      특히 1979년 Hoskins 등의 동료들이 인플루엔자에 대한 연구에서 반복적인 인플루엔자 예방접종이 장기적으로 차선책에 불과하다는 사실을 밝혀낸 이래로 이는 인플루엔자 연구에서 잘 보고되었습니다[9]. 최근 한 연구에서는 캐나다의 2014-2015년 인플루엔자 시즌에 1회 접종이 반복 접종에 비해 백신 효과가 더 높다고 추가로 시사했습니다[4]. 2013-2014 및 2014-2015 시즌 백신의 성분이 동일한 인플루엔자 A(H3N2) 성분이 있는 해당 연구에서 2014-2015 인플루엔자 시즌에 대한 인플루엔자 A(H3N2)에 대한 백신 효과는 연속 2개 시즌 동안 백신 접종을 받은 참가자로부터 확인되었습니다. (2013–2014 및 2014–2015) 및 단 한 시즌(2013–2014 또는 2014–2015) [4]. Skowronski와 동료들의 연구는 2013-2014년 백신만 접종(단일 접종)하는 것은 무시할 수 있는 면역을 부여하고 감염 증가의 증거가 없다는 것을 깨달았습니다[4]. 이에 반해 2013~2014년과 2014~2015년 시즌 백신을 모두 접종(반복 접종)하면 유행성 바이러스에 의한 감염이 증가했다[4]. 2014~2015년 인플루엔자 시즌 동안 인플루엔자 A(H3N2)에 대한 인플루엔자 백신 효과에 대한 이러한 결과는 다른 곳에서 수행된 다른 연구와 일치합니다[10,11]. 이러한 시나리오를 조사하기 위해 연구는 백신 접종이나 감염에 의해 유도된 잔류 면역의 맥락에서만 반복 백신 접종이 인플루엔자 감염에 대한 감수성을 증가시킨다고 가정합니다. 이는 1차 접종 시 잔여 면역이 부여되는 1회 접종과 반복 접종의 두 군을 비교하여 분석하였다.

      새로운 수학적 모델을 사용하여 이 연구는 인플루엔자에서 이러한 특히 문제가 되는 관찰의 근간이 되는 면역학적 역학을 조사합니다. 보다 구체적으로, 반복되는 백신 접종 및 감염의 다양한 조건에서 면역 반응을 포착하도록 설계된 별도의 모델 시스템은 미분 방정식 시스템으로 전달됩니다. 이러한 방식으로 인플루엔자 바이러스, 특정 면역 세포 및 백신의 시너지 효과의 결과를 확인하여 반복적인 감염과 백신 접종 모두에서 면역 반응을 설명하는 것이 가능할 것입니다. 이러한 조건에서 면역 반응이 명확해짐에 따라 이 문서는 인플루엔자 백신의 효과에 대한 결과의 가능한 의미를 추가로 제공합니다.

      2. 재료 및 방법

      2.1. 수학적 모델

      이 모델은 인플루엔자 전염병 동안 면역 제제와 백신 접종 간의 동적 상호 작용의 결과를 재현합니다. 그것은 면역 체계의 구성 요소의 하위 집합, 인플루엔자 바이러스에 대한 면역 반응의 조절, T-조절 세포(treg) 및 바이러스의 표적 세포로 구성됩니다.

      인플루엔자 바이러스는 항원 제시 세포에 의한 항원 제시와 관련된 메커니즘을 통해 림프구의 활성화를 초래하는 폐의 상피 세포를 감염시킨다[12,13]. 인플루엔자 바이러스가 표적 세포를 감염시키면 면역 체계가 자극되어 항체를 생성하여 신체에서 바이러스를 제거하는 것을 촉진합니다. 이 과정에서 바이러스 항원은 수지상 세포와 같은 항원 제시 세포에 의해 삼켜집니다. 항원 입자는 MHC II(주요 조직 적합성 복합체)에 부착된 수지상 세포의 표면에 탑재됩니다. 항원-MHC II 복합체는 T 세포의 활성화와 B 세포의 증식 및 분화를 유도합니다[14,15]. B 세포는 특정 바이러스 입자에 결합하여 파괴를 표시하는 미세하게 조정된 항체를 생성합니다. 그러나 일부 B 세포는 동일한 항원에 대한 향후 감염에 대한 신속한 면역 반응을 촉진하기 위해 면역 기억 세포로 변경됩니다. 면역계가 항원에 반응하는 과정을 거치는 동안 바이러스 입자가 복제되고 경우에 따라 돌연변이가 발생할 수 있습니다[16,17].결과적으로, 바이러스의 항원 변이체에 의한 미래의 감염은 첫 번째 바이러스 입자에 대한 반응에 의해 갇힌 면역계를 남겨두고 효율적인 반응이 방해를 받습니다. 이 현상은 이 연구에서 반복적인 인플루엔자 감염/백신 접종에 대한 면역 반응을 조사하기 위해 바이러스가 항원적으로 구별되는 모델의 사용에 동기를 부여합니다.

      특히, 본 연구는 선행 연구[18-20]와 마찬가지로 적응 면역의 체액적 측면에 초점을 맞추고 있다. 긴장을 위해 V1, 적응 면역 체계가 다음과 교차 반응하는 항원을 만난 적이 없는 경우 V1, 특정 나이브 림프구가 활성화될 것입니다[21,22]. 긴장할 때 V2, 와 교차 반응 V1, 미래의 감염에서 면역 체계에 의해 발생하고, 그 다음 하위 집합 Vtreg를 포함한 1-특정 림프구는 V2. 재활성화된 트레그는 V수지상 세포에 의한 2-특이적 항원 및 의 항원 용량 로딩 감소 V활성화를 위해 액세스 가능한 2개 V2-특이적 B 세포 및 특정 T-헬퍼 세포[22,23]. 만약 긴장 V3 와 교차 반응하는 V1 및 V2에 대한 체액 반응의 강도가 발생하면 V3 활성화에 따라 달라집니다 V1- 그리고 V2-특이적 B 세포 및 순진한 림프구에 의해 유도됨 V3 [23]. 다시 활성화하려면 훨씬 더 낮은 항원 용량이 필요합니다. V1- 그리고 V나이브 림프구와 비교하여 2-특이적 림프구 [24]. 적응 면역의 체액 측면에 대한 이러한 사실은 모델의 구조를 형성합니다. 특히, 바이러스, 표적 세포 및 treg에 의한 체액 반응 조절 간의 상호 작용을 다룹니다. 따라서 이러한 상호작용을 기반으로 단순화된 모델의 방정식(방정식 (2.1)~(2.9))을 공식화했습니다. 이 접근 방식은 다른 선행 연구와 일치하며 이 연구의 범위에 대한 세부 사항에 충분합니다[18-20]. 모델에서 교차 반응성 속도는 균주 간의 교차 반응성을 지정합니다. 여기에서 한 균주에 의해 활성화된 림프구가 다른 균주를 인식할 수 있을 때 두 균주가 교차 반응합니다. 순차적 감염 및 백신 접종의 모델 시뮬레이션에 대한 자세한 내용은 §2.2에 나와 있습니다. 이 모델의 변수와 매개변수는 표 1에 설명되어 있습니다. 모델링에서 고려된 면역 반응 측면의 역학에 대한 간단한 개요는 그림 1에 요약되어 있습니다.

      표 1. 연구의 변수 및 매개변수.

      그림 1. 면역 세포와 항원 간의 동적 상호 작용에 대한 간단한 모델. 인플루엔자 바이러스는 표적 세포를 감염시키고 복제합니다. 수지상 세포는 T 세포와 B 세포의 생산을 촉진하기 위해 항원 용량을 로드합니다. T 조절 세포는 수지상 세포에 의한 항원 제시를 동적으로 제어합니다. B 세포는 바이러스를 표시하는 항체를 생성하여 신체에서 제거되도록 합니다.

      이전 연구 [18-20]의 주요 초점이기도 한 적응 면역의 이러한 측면을 배경으로 모델은 바이러스, 감염된 세포, 체액성 면역 반응 및 treg에 의한 조절 간의 상호 작용을 중점적으로 묘사합니다. 효과기 B 세포 및 항체(Abs)에 대한. 이러한 역학을 제시하는 이러한 접근 방식은 문헌[27]과 일치합니다. 보다 구체적으로, 균주의 인플루엔자 바이러스 NS, 표적 세포를 감염(이자형NS) 비율로 β이자형VNS B 세포의 활성화로 이어지는(NSNS) 및 트레스(NSNS). 활성화된 바이러스 특이적 B 세포는 또한 IgG Ab를 생성합니다. NSNS pg ml -1 ) 바이러스에 반응합니다. 지적된 바와 같이, 이전 지식[15]은 B 세포의 활성화와 항원 용량 부하 사이의 관계를 가정할 수 있도록 허용합니다(NS). 그러나 항원 제시는 활성화된 treg의 총 수 사이의 관계로 표시되는 활성화된 treg[23]에 의해 억제됩니다.NS) 및 항원 용량 로드(NS). 모델에서 이러한 동기 방정식 (2.3) 및 (2.4). 방정식 (2.1) 및 (2.2)는 시간 경과에 따른 건강한 표적 세포 수와 감염된 표적 세포 수의 역학을 각각 표시합니다. 수지상 세포에 의한 바이러스 항원의 제시는 바이러스 특이적 항체를 생성하는 B 세포의 활성화를 초래합니다. 이 동적 관계는 모델의 방정식 (2.5) 및 (2.6)의 공식화에 영향을 미쳤습니다. 또한, 감염 바이러스 역가(총 농도 V) 언제든지 식 (2.7)에 수반되는 감염된 세포의 수와 중화 Ab의 농도의 함수로 예상됩니다. 이러한 사실에 기반한 수학적 공식은 다음 모델을 수립했습니다.

      이 모델에 추가된 것은 인플루엔자 예방접종을 시뮬레이션하기 위한 확장입니다. 특히, 백신 접종에서는 백신 균주의 비특이적 바이러스 제거율 및 감염률이 없다. 예방 접종은 전적으로 개인에게 제공되고 백신 균주는 복제되지 않기 때문에 이는 특히 중요합니다. 따라서 식 (2.7)의 이러한 변동을 설명하는 새로운 식은 비특이적 바이러스 제거율을 제외합니다(V) 그리고 이것은 다음과 같이 주어진다:

      또한, 본 연구의 결과를 뒷받침하기 위해 모델의 예측 능력에 대해 테스트했습니다. 생체 내 이전 연구에서 보고된 감염된 마우스의 폐 및 혈청에서 측정된 인플루엔자 바이러스 감염 및 IgG 항체 농도의 역학[25]. 이 모델은 [25,27]에 발표된 실험 데이터(그림 2)에 합당한 적합성을 제공했습니다.

      그림 2. 모델 적합 실험 데이터. (NS) [26]에 보고된 감염된 마우스의 폐에서 측정된 바이러스 부하에 대한 모델 적합도. (NS) 감염된 마우스의 혈청에서 측정된 IgG 항체 농도에 맞는 모델[26].

      2.2. 실험 설계

      수학적 모델을 도구로 사용하여 이 연구는 특정 인플루엔자 바이러스 계통에 대한 면역계의 노출을 다른 그룹(백신 접종 및 감염)에서 시뮬레이션한 다음 전염병에서 교차 반응성 바이러스에 대한 반응을 이끌어냅니다. 반복 감염에서 3가지 교차 반응성 바이러스 균주의 경우, 즉, V1, V2 그리고 이자형 고려됩니다. 적응 면역 체계에서 바이러스 균주에 대한 첫 번째 감염 V1 반응에 특이적인 순진한 림프구를 활성화합니다. V1. 그러므로, V1-특정 면역 세포는 다음 반응에 반응하기 위해 쉽게 활성화됩니다. V1 감염. 바이러스 변종인 경우, V와 교차 반응하는 2 V1의 하위 집합이 발생했습니다. V1-특정 림프구가 재활성화되어 반응합니다. V2 두 균주 사이의 교차 반응성 속도에 따라 다릅니다. 게다가, 바이러스 변종에 의한 전염병의 후속 감염, 이자형, 둘 다와 교차 반응 V2 및 V1은 순진한 면역 세포와 특이성을 가진 면역 세포를 재활성화할 것입니다. V2 및 V1. 3가지 바이러스 균주에 대한 순차적 감염을 사용하여 모델을 쉽게 재현하여 모델의 변수 측면에서 면역 반응을 유도할 수 있습니다(표 1). 결과적으로 아래 첨자 NS 그리고 제이 모델에서 1, 2 및 3 값을 사용하여 고려 중인 감염 균주를 나타냅니다. 따라서 모델은 이러한 순차적 감염에서 파생된 면역 성분의 미분 방정식 시스템으로 해결됩니다. 유사하게, 순차적 백신 접종이 시뮬레이션되고 순환 바이러스 감염이 뒤따릅니다. 실험의 설계는 전염병에서 백신의 효능에 대한 가장 중요한 결정 요인으로 마지막 두 가지 백신 접종을 확인했던 이전 연구와 일치합니다[29].

      감염이 없으면 실험 시작 시 감염된 세포, 바이러스 특이적 B 세포, treg, 수지상 세포가 로딩할 항원 용량 및 바이러스 특이적 항체가 없을 것입니다. 이것은 시스템에서 변수의 초기 조건에 의해 표시됩니다. 단, 실험 초기에 감염되지 않은 표적세포의 ​​초기 개수와 감염 가능한 바이러스 농도는 200,000, 1500 EID로 설정하였다.50 ml -1 , 각각 [25,27]. 감염 시뮬레이션을 위한 나머지 값은 표 1에 나와 있습니다. 반복 감염과 예방 접종을 모두 시뮬레이션하는 시스템은 모델링되고 deSolve 패키지의 도움으로 R에서 해결됩니다[30].

      3. 결과

      3.1. 반복되는 순차적 예방접종 및 감염

      면역 세포에 대한 반복 백신 접종의 영향을 조사하기 위해 제안된 모델을 사용하여 두 그룹의 실험을 시뮬레이션했습니다. 1차 접종(반복접종)에서는 바이러스 유래 백신주를 1차 접종하였다. V28일 동안 1. 이 균주에서 파생된 백신으로 또 다른 백신 접종이 뒤따랐습니다. V28일 동안 2. 두 번째 그룹(단일 백신 접종)은 균주에서 파생된 하나의 백신만 접종했습니다. V28일 동안 1. 각 그룹과 사전 백신 접종이 없는 나이브 그룹을 동일한 양의 챌린지 균주의 바이러스 역가로 감염시키고, 이자형 (전염병 균주), 각 백신 균주와 교차 반응합니다. 각 그룹의 최대 바이러스 부하는 백신 균주(백신-백신 교차 반응성) 및 백신 균주와 유행성 균주(백신-유행성 균주 교차 반응성) 간의 교차 반응성의 다른 비율에 대해 파생됩니다. 백신-백신 교차 반응성의 비율은 10% 및 20%로 고려되지만 백신-유행 균주 교차 반응성은 10%에서 90% 사이에서 다양했습니다. 다른 한편, 전염병의 면역 반응에 대한 이전 감염의 영향을 결정하기 위해 수학적 모델에서 바이러스 균주를 사용하여 다른 두 그룹에서 순차적 감염 시뮬레이션을 수행했습니다.

      첫 번째 그룹(반복 감염)에서는 균주로 순차적 감염을 시뮬레이션했습니다. V1 28일 동안 균에 감염 V28일 동안 2. 두 번째 그룹(단일 감염)에서 모델은 다음으로 감염을 시뮬레이션했습니다. V28일 동안 혼자 1명. 이 두 번째 그룹의 시뮬레이션은 공격 감염이 적용되기 전에 또 다른 28일 동안 허용되었습니다. 각 그룹은 다음으로 도전을 받습니다. 이자형 (전염병 균주) 28일 동안 감염. 여기서 유행성 감염 이전의 감염주간 교차반응률은 10%와 20%인 반면(이전 균주 교차반응성), 유행병과 이전 감염주 간의 교차반응성(전-전염병주 교차반응성)을 사용하였다. 10%에서 90%까지 다양했다. 이 연구의 각 실험에서, 활성화된 유효 treg, 유효 B 세포 및 Ab 뿐만 아니라 최대 바이러스 부하 측면에서 면역 반응이 공격 감염 동안 유도됩니다. 각 실험에서 최대 바이러스 부하는 챌린지 감염의 피크 양에서 챌린지 용량을 뺀 값으로 계산되었습니다[27].

      3.2. 바이러스 부하

      백신-백신 교차 반응성이 10%인 경우, 반복 백신 접종 시 바이러스 부하는 단일 백신 접종에서와 마찬가지로 백신-전염병 균주 교차 반응성에 대해 최대 70%까지 감소했습니다(그림 3). 그러나, 그 결과 낮은 백신-전염병 균주 교차 반응성에 대한 단일 백신과 반복 백신 간의 바이러스 양에 상당한 차이가 있음이 밝혀졌습니다. 각 백신 접종 그룹에서 백신과 유행성 균주 간의 교차 반응성이 증가함에 따라 바이러스 부하가 감소했습니다. 이는 백신-전염병 균주 교차 반응성이 증가하면 바이러스 제거를 위한 활성화된 림프구가 증가하기 때문에 예상된 것입니다[27]. 그럼에도 불구하고, 반복 접종에서는 백신-역병 균주 교차 반응성이 50%일 때 바이러스를 완전히 사멸시키기에 충분한 림프구가 달성되지만 이것은 단회 접종에서 70%에서만 가능합니다(그림 3).NS). 백신-백신 교차반응이 20%인 실험에서 백신-전염병 교차반응이 증가하는 기간에 걸쳐 반복접종에서 감소하는 만큼 바이러스 부하가 더 높은 것으로 나타났다(그림 3).NS). 이것은 다른 백신-백신 교차 반응성에 대해 예상된 것이었습니다. 바이러스의 복제를 허용하는 전염병에 반응하도록 활성화된 낮은 유효 림프구의 결과로 반복된 백신 접종에서 바이러스 부하가 증가했습니다. 반복 백신 접종에서 바이러스 부하가 높다는 것은 단일 백신 접종에 비해 인플루엔자 유행성 감염에 더 취약하다는 것을 나타냅니다. 이러한 관찰은 반복 백신 접종에 비해 바이러스 부하가 낮았지만 단일 감염에 비해 바이러스 부하가 가장 높았기 때문에 반복 순차 감염에서 다르지 않았습니다(그림 3).). 그러나 각 감염군에서 35%의 이전 전염병 균주 교차 반응성을 초과하는 바이러스 부하가 발견되지 않았지만 단일 감염은 모든 실험에서 20%에서 바이러스 부하가 없는 훨씬 낮은 값을 갖는 것으로 나타났습니다(그림 3).). 이전 감염이 10%에서 교차 반응했을 때, 30% 이상의 이전 전염병 균주 교차 반응에서 바이러스 부하가 관찰되지 않았습니다. 그럼에도 불구하고, 바이러스 부하의 부재는 이전 감염이 20%에서 교차 반응하는 경우에 35%의 이전 전염병 균주 교차 반응성 이후에만 발견될 수 있었습니다(그림 3). 이전 감염이 20%에서 교차 반응하는 실험의 경우 초기 전염병 감염 시 바이러스 부하에는 이전 전염병 균주 교차 반응성이 30% 이상 증가할 때 달성되는 활성화된 림프구의 증가된 양이 필요합니다.

      그림 3. 반복된 예방 접종 및 감염에서 바이러스 부하의 역학. (NS) 바이러스 부하(EID50 ml -1 ) 백신 균주가 10%에서 교차 반응할 때. (NS) 바이러스 부하(EID50 ml -1 ) 20%의 백신-백신 교차 반응성에 대해. () 바이러스 부하(EID50 ml -1 ) 반복 감염. (NS) 반복 감염에서 바이러스 부하의 비율. 백신-백신 교차 반응성의 다른 비율에 해당하는 바이러스 부하가 전자 보충 자료(그림 S1)에 표시됩니다.

      바이러스 부하를 추가로 조사하기 위해 이 연구는 반복 감염에서 상당한 바이러스 부하가 발견된 교차 반응성 범위 내에서 이들의 비율을 조사합니다. 비율은 반복 감염에 포함된 단일 감염의 바이러스 부하 비율을 나타냅니다. 전반적으로, 이전 전염병 균주 교차 반응성이 16%로 증가함에 따라 비율이 10% 미만으로 감소했습니다(그림 3NS). 단일 및 반복 감염의 바이러스 부하가 함께 감소했기 때문에 이러한 일관된 감소가 예상되었습니다(그림 3). 이전 유행성 균주 교차 반응성을 증가시키면 전염병 균주에 반응하는 효과적인 림프구의 활성화가 향상됩니다. 이것은 각 감염의 바이러스 부하를 줄입니다. 그러나 이전 전염병 교차 반응성이 16%를 초과하므로 단일 감염은 반복 감염에서 관찰되는 감소에 비해 상대적으로 매우 작고 일정한 바이러스 부하를 갖는다. 이는 이전 전염병 균주 교차 반응성이 22%가 될 때까지 비율을 20% 이상으로 증가시킵니다(그림 3NS). 20%에서 교차 반응하는 이전 균주를 포함하는 실험에서 반복 감염에서 더 높은 바이러스 부하가 전염병 균주와 이전 감염 간의 교차 반응성 비율이 22%로 증가함에 따라 더 높은 비율을 설명했습니다. 이러한 결과는 단일 감염의 바이러스 부하가 반복 감염의 바이러스 부하의 절반만 초과하는 반면 이전 유행성 균주 교차 반응성은 6% 이하임을 시사합니다. 그러나 유행성 균주와 이전 감염 간의 교차 반응률이 6%를 초과하면 크게 감소합니다. 따라서 반복 감염 그룹은 단일 감염에 비해 바이러스 부하가 높기 때문에 전염병 감염에 더 취약합니다.

      3.3. 반복되는 예방 접종 및 전염병 중 감염에 따른 면역의 역학

      예방 접종 중에는 이전 감염에 비해 활성화된 림프구가 더 적습니다[31]. 이러한 감소된 양은 백신 균주와 교차 반응하는 유행성 균주에 반응하도록 활성화된 효과적인 림프구에 통합됩니다. 따라서 전염병에서 백신 접종 후 유도된 유효 림프구의 양은 순차적 감염에서 유도된 유효 림프구에 비해 적습니다. 그 결과, 유행성 균주에 반응하기 위해 생성된 유효 treg, 유효 B 세포 및 유효 Ab에 대한 관찰은 순차 감염에 비해 백신 접종 실험에서 더 적은 양으로 관찰되었다. 이는 이전 감염 실험과 비교하여 백신 접종에서 확인된 더 높은 바이러스 부하를 설명합니다. 결과적으로, 순차 감염과 비교하여 백신 접종 실험에서 낮은 유효 treg가 발견되었습니다(그림 4).

      그림 4. 유행성 감염에 의해 활성화된 효과적인 T 조절 세포. (NS) 백신 균주가 반복 백신 접종에서 10%로 교차 반응할 때 유효 treg의 수. (NS) 백신 균주가 반복 백신 접종에서 20%에서 교차 반응할 때 효과적인 treg의 수. () 반복되는 순차적 감염에서 효과적인 트레그의 수.

      가장 중요한 것은 반복 백신 접종에서 효과적인 treg의 수가 단일 백신 접종에 비해 더 적었다는 것입니다(그림 4). 20%에서 교차 반응하는 백신 균주는 반복 백신 접종에서 백신 균주에 특이적인 림프구를 활성화하기 위해 수지상 세포에 의해 로딩되는 항원 용량을 감소시키는 데 절정을 이룹니다. 따라서 전염병 동안 활성화된 효과적인 트레그는 백신 균주가 10%에서 교차 반응하는 실험에 비해 낮습니다. 또한, 각 백신 접종 실험에서 백신-전염병 균주가 증가함에 따라 유효 treg가 증가했습니다(그림 4). 이러한 결과는 백신-전염병 균주의 증가가 전염병 감염 동안 유도된 효과적인 treg를 강화하는 재활성화된 treg를 증가시키기 때문에 얻은 ​​것입니다. 이에 반해 반복 감염 시 활성화되는 유효 궤적은 전염병 기간 동안 단일 감염에 비해 매우 높다(그림 4).). 반복된 감염에서 활성화된 유효 treg의 더 많은 수는 현재 유행성 균주와 교차 반응하는 두 개의 이전 감염에서 파생된 treg의 재활성화로 인해 축적됩니다. 그럼에도 불구하고, 이전 전염병 균주 교차 반응성이 증가함에 따라 모든 실험에서 증가하는 treg 수는 더 높은 교차 반응 속도를 위해 재활성화된 treg를 증가시킨 결과입니다. 더 높은 백신 또는 이전 전염병 교차 반응성은 전염병에 대한 반응으로 파생된 재활성화된 treg를 증가시킵니다. 결과적으로, 유행성 변종과 관련하여 더 많은 트레그가 활성화됨에 따라 전염병 동안 효과적인 트레그가 증가합니다. 반복 접종과 달리 이전 균주(V2 및 V1) 20%에서 교차 반응은 단일 이전 감염에 비해 더 높은 트레그를 가졌습니다(그림 4). 이것은 유행성 균주가 10% 교차 반응성과 비교하여 20% 교차 반응성을 갖는 것들에서 누적된 treg의 더 큰 하위 집합을 재활성화하기 때문에 예상된 것입니다.Treg는 반복 감염에서 B 세포의 활성화를 위한 수지상 세포에 의한 항원 제시의 중요한 조절자입니다[23].

      20% 백신-백신 교차 반응성은 항원을 로딩하는 수지상 세포 부위의 비율을 감소시키는 것으로 정점에 이르므로, 활성화된 유효 B 세포 및 유행성 감염 동안 생성된 결과적 항체(Abs)는 10% 백신-백신에 비해 더 낮습니다. 교차 반응성(그림 5 및 6). 또한 유행성 균주가 제거됨에 따라 수지상 세포에 의한 로딩에 사용할 수 있는 항원의 양도 감소하여 각 실험에서 7일 후 활성화된 유효 B 세포가 감소합니다(그림 5). 그러나 감염 초기에 복제하는 바이러스의 존재는 수지상 세포에 의해 더 많은 항원이 로딩됨에 따라 효과적인 B 세포의 증가하는 수를 자극했습니다. 단일 감염에서 효과적인 B 세포의 수는 수지상 세포에 의해 로딩된 항원에 따라 2일째부터 증가하고 8일째에 최고조에 달합니다(그림 5). 그러나 B 세포가 바이러스 제거에 효과적인 Ab를 생성함에 따라 바이러스 제거는 B 세포 활성화를 위해 로딩된 항원을 감소시키기 때문에 B 세포 피크량 이후 감소할 것으로 예상되었다[14]. 8일째에 발생하는 피크 B 세포는 이 날짜 이후에는 바이러스 항원이 거의 검출되지 않는다는 보고와 일치합니다[32]. 모델링은 B 세포의 유효 수가 감염 기간이 끝날 때까지 8일 이후 점차적으로 감소함에 따라 이러한 결과를 생성했습니다. 반복적인 감염은 유사한 경향을 따랐지만 유행성 감염 동안 활성화된 과도한 treg는 B 세포를 활성화하기 위해 수지상 세포에 의해 로딩된 항원을 감소시켰다. 이것은 감염의 유행 기간 동안 단일 감염에 비해 반복 감염에서 관찰된 유효 트레그의 수가 더 적은 것을 설명합니다(그림 5). 유행성 균주 감염 초기에 수지상 세포에 의해 더 낮은 항원 용량이 로딩되어 특정 림프구를 활성화하여 당시 백신 접종 및 순차 감염 실험에서 B 세포의 수가 더 적었습니다(그림 5).

      그림 5. 유행성 감염에 의해 활성화된 효과적인 B 세포. (NS) 이전 백신 균주가 10%에서 교차 반응할 때 반복 백신 접종에서 활성화된 효과적인 B 세포. (NS) 백신 균주가 20%에서 교차 반응할 때 반복 백신 접종에서 유효 B 세포가 활성화됩니다. () 순차적 감염에서 활성화된 효과적인 B 세포. V1 +V2 +이자형 반복적인 감염이며 V1 + PBS +이자형 단일 감염이다.

      그림 6. 전염병 감염에 대응하여 생산된 항체. (NS) 이전 백신 균주가 10%에서 교차 반응할 때 반복 백신 접종에서 생성된 효과적인 항체(pg ml -1 ). (NS) 이전 백신 균주가 20%에서 교차 반응할 때 반복 백신 접종에서 생성된 효과적인 항체(pg ml -1 ). () 연속 감염 후 유행성 동안 생성된 효과적인 항체(pg ml -1 ). V1 +V2 +이자형 반복적인 감염이며 V1 + PBS +이자형 단일 감염이다.

      Ab의 생산과 관련하여 B 세포가 생산하는 유효 Ab는 전염병이 진행됨에 따라 B 세포가 증가하는 시점에 증가할 것으로 예상되었다[33]. 또한, B 세포의 피크일 이후에는 B 세포도 감소하기 때문에 감소할 것으로 예상되었다. 이러한 기대와 일치하게, 유효 Abs는 기간이 지남에 따라 증가하는 반면 B 세포는 각 실험에서 증가했습니다(그림 6). 더 중요한 것은 백신 균주가 10%에서 교차 반응하는 반복 백신 접종은 바이러스 감염 첫 3일 이내에는 비교적 높은 효과적인 Ab를 갖지만 이 시간 이후에는 단일 백신 접종에서 생산된 양보다 떨어진다는 것입니다(그림 6).NS). 특히, 반복 감염 초기에 더 높은 효과적인 Ab는 백신이 10%에서 교차 반응하는 반복 백신 접종에서 Ab의 더 높은 생산을 위해 수지상 세포에 의한 충분한 항원 용량 로딩의 결과입니다. 그럼에도 불구하고, 반복 및 단일 백신 접종 모두에서 Ab는 3일에서 15일까지 최대로 증가하고 그 후 바이러스 제거의 결과로 수치가 감소합니다(그림 6). 또한, 단일 백신 접종은 반복 백신 접종에 비해 전염병 감염 기간 동안 효과적인 Ab가 더 높았으며, 이는 감염에 대한 더 나은 반응을 제공함을 시사합니다. 연구에 따르면 두 번째 백신 접종은 항원을 로딩하는 수지상 세포 표면의 부위 비율을 감소시켰습니다. 이것은 유행성 감염 동안 효과적인 림프구를 활성화하기 위해 수지상 세포에 의해 로딩되는 항원 용량을 감소시킨다. 사실상, 단일 감염에서 수지상 세포에 의해 로딩되는 상대적으로 더 높은 항원 용량은 반복된 백신 접종에 비해 더 많은 수의 유효 림프구를 활성화시키는 결과를 가져왔다. 이것은 활성화된 효과적인 treg 및 B 세포뿐만 아니라 단일 백신 접종에서 생성된 Ab를 설명합니다. 20%의 백신-백신 교차 반응성을 포함하는 실험에서 반복 백신 접종이 유효 treg가 더 낮았지만 생성된 Ab가 단일 감염에 비해 더 높은 바이러스 부하를 허용하는 전염병 균주에 반응하기에 충분하지 않다는 점은 주목할 가치가 있습니다(그림 3). . Lund와 동료들은 바이러스 감염에서 treg의 고갈이 더 높은 바이러스 부하를 초래했을 때 유사한 관찰을 보고했습니다[34,35].

      유사하게, 반복 감염에서 생성된 효과적인 Ab의 결과는 단일 감염에 비해 낮습니다(그림 6). 이 경우, 수지상 세포에 의한 항원 제시는 단일 감염에 비해 반복 감염에서 Ab 생산을 위한 더 많은 유효 treg 수에 의해 크게 억제된다. 관찰은 1차 면역 반응을 동적으로 제어하는 ​​treg의 역할에서 잘 알려져 있습니다[36-38]. 백신 접종 후의 경우와 마찬가지로 감염 초기에는 바이러스 농도가 낮아 수지상 세포에 의해 로딩되는 항원 용량이 더 낮습니다. 이는 반복 감염 및 단일 감염 모두에서 낮은 B 세포의 활성화 및 결과적으로 감염 초기에 Ab 생성을 초래합니다(그림 6). 전반적으로, B 세포의 양이 상대적으로 적기 때문에 단일 감염에 비해 반복 감염에서 더 낮은 수준의 효과적인 Ab가 발견되었습니다. 이는 전염병에 대한 반응으로 생성된 Ab가 반복 감염에 비해 단일 감염에서 더 나은 보호를 제공한다는 것을 시사합니다. 본질적으로, Ab 생산의 역학은 바이러스에 대한 차선의 반응이 더 높은 바이러스 부하로 이어지기 때문에 단일 감염에 비해 전염병 동안 반복 감염을 더 취약하게 만듭니다.

      3.4. 교차 반응 감염의 바이러스 부하 및 T 조절 세포

      교차 반응 속도에 대한 바이러스 부하의 민감도는 수학적 모델을 사용하여 바이러스 부하에 대한 여러 교차 반응성 균주의 순차적 감염 효과를 연구함으로써 조사되었습니다. 이것은 순차 감염에서 시뮬레이션되었습니다. V28일 동안 1번 V28일 동안 2. 그런 다음 숙주에게 챌린지 바이러스를 주입하고, 이자형 (전염병 균주). 실험은 100쌍의 교차 반응 속도에 대해 반복됩니다. 교차 반응성 값의 각 쌍은 V1 인식할 것이다 이자형 (V1-이자형 교차 반응성) 및 림프구가 유래할 가능성 V2 감염 인식 이자형 (V2-이자형 교차 반응성), 각각. 그런 다음 각 실험에 대한 최대 바이러스 로드 및 효과적인 treg의 수가 파생됩니다.

      바이러스 부하가 감소함에 따라 V1-이자형 교차 반응성 및 V2-이자형 교차 반응성 증가(그림 7NS). 바이러스 부하의 변화 V1-이자형 교차 반응성 증가는 바이러스 부하가 바이러스에 매우 민감하다는 것을 나타냅니다. V1-이자형 교차 반응성. 증가 V1-이자형 교차 반응성은 바이러스에 반응하는 효과적인 Ab를 증가시켜 바이러스 부하를 감소시켰습니다. 한편, 한편 V2-이자형 교차 반응성이 증가하고 바이러스 부하가 30%를 초과하는 교차 반응성에 대해 크게 감소했습니다(그림 7NS). 바이러스 부하의 감소는 다음과 같이 바이러스에 반응하는 효과적인 Ab가 증가한 결과였습니다. V2-이자형 교차 반응성이 증가합니다.

      그림 7. 바이러스 부하의 민감도(NS) 및 T-조절 세포(NS) 전염병과 이전 감염 균주 사이의 교차 반응성. (NS) 바이러스 부하는 감염의 교차 반응 속도에 민감합니다. (NS) T 조절 세포는 감염의 교차 반응 속도에 민감합니다. 결과는 첫 번째 감염 균주(V1) 전염병(도전) 균주 이자형 (V1-이자형 교차 반응성) 및 두 번째 감염 균주 사이의 교차 반응성 비율(V2) 전염병 변종 이자형 (V2-이자형 교차 반응성).

      항원 및 면역 반응 조절과 관련하여 treg의 역할을 조사할 때 treg는 감염 균주 사이의 교차 반응 속도에 민감할 것으로 예상되었습니다[39,40]. 이는 유효 트레그의 수가 다음과 같이 변경됨에 따라 관찰되었습니다. V2-이자형 교차 반응성 증가(그림 7NS). 유효 트레그의 증가 V2-이자형 재활성화의 결과로 교차 반응성 증가가 달성됩니다. V전염병 동안 파생된 효과적인 트레그를 보완하는 2개의 특정 트레그. 그럼에도 불구하고 변화하면서 V1-이자형 교차 반응성, 일부 경우에 트레그의 작은 증가만 V2-이자형 교차 반응성이 관찰되었습니다(그림 7NS). NS V1 유래 트레그는 전염병 감염 동안 활성화된 효과적인 트레그에 직접 추가됩니다. 따라서 더 높은 V2-이자형 교차 반응 속도는 더 많은 재활성화를 통해 전염병 감염에서 파생된 유효 트레그를 증가시킵니다. V2 특정 트레그. 하지만, V2-유도된 트레그는 상대적으로 더 많은 양으로 발생하므로 더 높은 V1-이자형 전염병 동안 수반되는 변화를 관찰하려면 교차 반응이 필요합니다. 결과는 증가로 인해 발생한 트레그의 변화입니다. V1-이자형 더 높은 교차 반응성 요구 V2-이자형 교차 반응성. 이러한 결과는 면역 반응이 신체의 변화에 ​​민감하다는 초기 관찰을 더욱 확증해 줍니다. V1-이자형 교차 반응성 V2-이자형 교차 반응성.

      3.5. 인플루엔자 예방접종 결과의 시사점

      인플루엔자 예방 접종 후 역학 조사 결과는 예방 접종을 받은 개인이 유행병에서 인플루엔자 감염의 다양한 위험과 연결되어 있습니다[4-7]. 본 연구에서는 백신 접종에 의해 유도된 잔류 면역의 경우에 반복 접종이 감염에 대한 감수성을 증가시킨다는 것을 시사한다.

      Skowronski 등[4]의 연구와 연구를 직접 비교할 수 있도록 첫 번째와 두 번째 백신 균주가 동일한 경우, 즉 첫 번째와 두 번째 백신 균주 간의 교차 반응성 비율이 100인 추가 실험이 수행되었습니다. %. 이 경우 바이러스 부하도 반복 백신 접종에서 더 컸습니다(그림 8). 이것은 20%에서 교차 반응하는 백신 균주와 관련된 조사의 초기 결과를 뒷받침합니다. 다른 백신-백신 교차 반응성 비율에 해당하는 바이러스 부하에 대한 추가 지원 결과는 전자 보충 자료(그림 S1)에 나와 있습니다. 전염병 동안 더 높은 바이러스 부하의 존재는 [4]에서와 같이 반복 백신 접종에서 낮은 백신 효과에 해당합니다. 특히, 캐나다에서 발표된 인플루엔자 백신 유효성 연구[4] 데이터를 사용하여 2013-2014년과 2014-2015년에 인플루엔자 A(H3N2)에 대한 백신을 모두 접종받은 사람들 중 조정되지 않은 백신 유효성(VE)은 - 0.33, 2013-2014 시즌만 접종하고 2014-2015 시즌 백신을 접종하지 않은 사람들의 VE는 -0.28입니다. 이러한 결과는 단일 백신 접종이 전염병 동안 반복 백신 접종에 비해 백신 접종으로 더 잘 보호된다는 발견을 추가로 뒷받침합니다. 전반적으로, 바이러스 부하에 대한 결과는 반복 백신 접종에 의해 부여된 잔류 면역이 백신 수용자를 인플루엔자 시즌 동안 감염에 더 취약하게 만든다는 것을 시사합니다.

      그림 8. 반복 백신 접종은 바이러스 부하가 더 높습니다(EID50 ml -1 ) 단일 백신 접종과 비교. 백신 균주는 100%에서 교차 반응합니다.

      4. 토론

      때로는 면역을 높이는 것보다 반복 접종을 하면 1회 접종에 비해 백신 수혜자가 전염병 감염에 더 취약해집니다. 이는 지난 몇 년 동안 계절성 인플루엔자 감염의 경우에 보고되었습니다[4-7]. 이는 뎅기열 바이러스 감염[3]과 말라리아[41-43]에서도 관찰되었습니다. 예방 접종 후 결함이 있는 면역 반응의 기본 메커니즘은 덜 알려져 있습니다[44]. 이 작업은 계절성 인플루엔자 전염병 감염에서 반복 백신 접종을 받는 사람을 더 취약하게 만드는 면역 반응의 일부 구성 요소의 역학을 조사했습니다.

      이 연구는 인플루엔자 유행 기간 동안 백신 수혜자의 감수성에 기여하는 요인으로 단일 백신 접종에 비해 반복 백신 접종에서 더 높은 바이러스 부하를 확인합니다. 백신 접종에서는 유행성 균주에 반응하는 활성화된 유효 림프구가 감소하여 순차적 감염에 비해 바이러스 부하가 더 높아집니다. 유행성 균주의 항원을 로딩하는 수지상 세포 표면의 부위의 비율은 백신 접종에서 감소됩니다. 수지상 세포에 의해 로딩되는 이 더 낮은 항원 용량은 효과적인 B 세포 및 Ab를 활성화하기 위한 것입니다. 효과적인 Ab가 충분하지 않으면 바이러스가 복제되어 높은 바이러스 부하가 발생합니다. 반복된 백신 접종이 B 세포와 Ab의 생산을 향상시킬 수 있지만, 백신 균주 간의 교차 반응 속도는 전염병 감염 동안 매우 중요했습니다. 특히, 20%에서 교차 반응하는 백신 균주는 전염병에서 효과적인 B 세포를 활성화하고 Ab를 생성하기 위해 수지상 세포에 의해 로딩되는 항원을 감소시키는 데 절정에 달합니다. 따라서 백신 균주가 10%에서 교차 반응하는 실험과 비교하여 전염병 동안 효과적인 B 세포 및 Ab가 더 낮습니다(그림 5 및 6).

      이 연구는 반복 감염에 대한 면역 반응을 추가로 조사했습니다. 반복적인 이전 감염을 경험한 개인은 훨씬 낮은 바이러스 부하를 가진 단일 이전 감염에 비해 전염병 동안 감염에 매우 취약합니다. 반복 감염에서 교차 반응성 전염병 균주는 이전 감염에서 파생된 treg를 재활성화합니다. 이것은 반복적인 감염에서 전염병에 대응하여 활성화된 효과적인 트레그를 증가시킵니다. 또한, 이전 전염병 균주 교차 반응성을 증가시키면 전염병 감염 동안 파생된 효과적인 treg를 누적하는 재활성화된 treg의 수가 증가합니다. 따라서 이전 감염과 전염병 균주 간의 교차 반응성이 증가함에 따라 전염병 동안 유효 트레그 수가 증가합니다(그림 4). 첫 번째 감염과 20%의 비율로 교차 반응하는 두 번째 감염은 10%의 비율로 교차 반응하는 두 번째 감염에 비해 과도한 수의 treg를 활성화합니다(그림 4).

      결과적으로, 유행성 감염 동안, 10% 교차 반응율에 비해 20% 교차 반응하는 이전 감염 균주를 포함하는 반복 감염에서 과잉 유효 트레그의 수가 생성된다. 더 높은 유효 트레그는 림프구를 활성화하기 위해 수지상 세포에 의해 로드된 유행성 균주의 항원 용량을 감소시킵니다. 이것은 유행성 감염 동안 유효 B 세포의 활성화된 수와 Ab의 생산을 낮추게 합니다. 전염병이 진행됨에 따라 두 그룹의 수지상 세포에 더 높은 항원 용량이 로드되어(단일 및 반복 감염) Ab가 바이러스에 반응하여 바이러스 로드가 감소할 때까지 더 높은 B 세포 및 Ab 생산이 활성화됩니다(그림 5 및 6). . (단일 및 반복 감염에서) 바이러스 제거로 인해 항원 용량이 감소하기 때문에 생성된 B 세포와 Ab 모두 감소합니다. 그러나 단일 감염에서 충분한 효과적인 treg는 반복 감염과 비교하여 Ab를 생성하기 위해 더 높은 B 세포를 활성화하기 위해 수지상 세포에 의해 가장 높은 항원 용량이 로딩되도록 허용합니다. 면역 반응 과정에서 항원 제시에 영향을 미치는 트레그의 이러한 역할은 [45-48]에서도 잘 보고되어 있습니다.

      단일 감염에서 더 높은 Ab의 존재는 전염병 균주에 대한 더 나은 반응을 제공하여 바이러스 부하를 낮춥니다. 구체적으로, 이전 감염과 전염병 균주 사이의 20% 교차 반응성은 단일 감염에서 전염병 균주를 완전히 제거할 수 있는 Ab를 생성하는 효과적인 B 세포를 증가시키기에 충분합니다. 반복 감염에서 완전한 바이러스 제거를 위해 이전 감염과 유행성 균주 사이의 교차 반응성을 30% 이상으로 증가시켜 효과적인 Ab를 증가시킵니다. 또한, 이전 감염이 유행성 균주와 교차 반응하는 비율이 6% 미만인 경우 반복 감염 초기에 활성화된 유효 림프구의 양이 매우 적습니다. 이것은 바이러스가 복제됨에 따라 반복 감염이 단일 감염에서 2배 이상의 바이러스 부하를 갖도록 허용했습니다(그림 3NS). 그러나 이는 이전 감염과 유행성 균주 사이의 교차 반응성이 증가함에 따라 감소합니다. 이러한 증가로 인해 더 많은 Ab가 생성되어 바이러스에 반응할 수 있기 때문입니다. 매우 낮은 이전 전염병 균주 교차 반응성에 대한 반복 감염에서 더 높은 바이러스 부하의 존재는 단일 감염에 비해 감염에 더 취약하게 만듭니다. treg에 의한 항원 용량 로딩의 과도한 억제의 해로운 영향에 대해 항원 용량을 증가시키면 항원에 반응하여 충분한 림프구의 활성화를 허용하기 위해 treg의 효과가 감소할 수 있다고 제안되었습니다[23]. 이와 관련하여, 수지상 세포에 의한 항원 용량의 로딩을 증가시키기 위한 보조제를 포함하는 백신은 전염병 동안 잔류 treg를 통한 감염의 증진을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.

      이 연구의 결과는 백신 균주가 10%를 초과하지 않는 비율로 교차 반응하는 경우 반복 백신 접종이 면역 반응을 향상시킬 수 있음을 시사합니다. 그럼에도 불구하고, 바이러스 복제와 함께 전염병이 진행됨에 따라 수지상 세포의 항원 용량이 증가함에 따라 더 많은 Ab가 생성되어 (단일 백신 접종에서) 바이러스에 반응하여 (반복 백신 접종에 비해) 더 많은 Ab가 생성됩니다. 전염병이 3일 이후에 진행됨에 따라 생성되는 더 높은 효과적인 B 세포와 효과적인 Ab의 존재는 반복 백신 접종을 받은 사람들에 비해 단일 백신 접종을 받은 사람들에게 더 나은 보호를 제공합니다. 이러한 결과는 반복 백신 접종이 장기적으로 효과적이지 않다는 이전 연구를 뒷받침합니다[9,49]. 백신 접종에서 이러한 조건에 대한 통찰력을 제공하기 위해 이 연구는 면역 반응의 인간 체액 측면에 대한 교차 반응성 균주의 영향을 분석했습니다.그러나 이는 컴퓨터 모델을 사용하여 반복 백신 접종에서 다양한 효능을 유발하는 균주 간의 항원 거리가 제안된 반복 인플루엔자 백신 접종의 효과에 대한 또 다른 연구와 대조된다[29]. 또한, 이론적 모델을 사용하여, 본 연구는 반복되는 백신 접종 및 감염에 대한 면역 반응 조사에서 treg 억제의 역할을 분석했습니다. 그럼에도 불구하고, 원래 항원 죄에서 수행된 것과 같은 연구에 대한 항체 친화성을 강조하는 다른 모델을 고려하는 것이 가능할 수 있습니다[50].

      5. 결론

      전반적으로, 이 연구는 반복적인 백신 접종/감염을 해롭게 만드는 백신 또는 감염 균주(바이러스)의 가능한 특성을 시사합니다. 특히, 연구 결과에 따르면 1회 접종을 한 사람들은 첫 번째 접종에서 얻은 잔류 면역으로 반복 접종을 받은 사람들에 비해 전염병 기간 동안 감염에 덜 취약한 것으로 나타났습니다. 유행성 감염에 반응하기 위해 생산된 더 높은 효과적인 Ab는 단일 사전 백신 접종 및 감염에서 면역 반응을 보다 효과적으로 만드는 것으로 나타났습니다. 문헌 및 시뮬레이션을 모델과 통합하면 예방 접종이 적은 사람과 비교하여 인플루엔자 유행 기간 동안 반복 백신 접종에서 면역 반응이 손상될 수 있음을 나타냅니다. 반복 접종에서는 10% 이하의 교차 반응을 보이는 백신 균주로 전염병 초기에 면역력이 향상될 수 있지만, 장기적으로는 1회 접종으로 항상 더 나은 보호를 받을 것입니다. 이 연구의 결과는 백신 설계 및 투여에 대한 추가 조사 및 고려 사항을 요구합니다. 특히, 수지상 세포에 의한 항원 용량 로딩은 반복 백신 접종에서 감소되기 때문에 면역증강 백신을 사용하여 이를 높일 수 있어 유행성 활성화된 유효 림프구를 개선할 수 있다. 이것은 대부분의 백신이 면역증강제를 투여하지 않은 2014-2015년 인플루엔자 시즌에 적용될 수 있습니다. 이 연구는 인플루엔자 감염에 대한 면역 반응의 역학을 조사하고 다른 가변 병원체를 연구하는 방법을 사용할 수 있습니다.

      데이터 접근성

      논문에 사용된 데이터 및 데이터 출처는 본 투고에 포함되며 기타 보충 결과는 전자 보충 자료의 일부로 업로드됩니다.

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      논의

      환경 설정 및 실험 설계

      실험은 담수 유입량이 많은 기간과 적은 기간 동안 수집된 만수를 사용하여 수행되었습니다. 3월 하구의 주요 담수 지류인 Trinity River의 일일 평균 방류량(Armstrong and Ward, 1993)은 149.6 × 10 6 m 3 day -1인 반면, 14.1 × 10 6 와 7.6 × 10 6 m 3 였습니다. 각각 5월과 7월의 -1일. 결과적으로, 강어귀에서 측정된 총 DIN 농도는 3월에 높았고 7월까지 점차 감소하여 총 DIN과 염도 사이에 이전에 보고된 음의 상관관계를 반영합니다(Santschi, 1995). 높은 주변 DIN 농도의 결과로, 추가된 질산염(10μM)은 5월과 7월에 각각 1.5 및 6.3인자에 비해 3월에 1.2인자만 초기 DIN 농도를 향상시켰습니다. 2001년 봄에 배양 실험을 위해 수집된 식물성 플랑크톤은 식물성 플랑크톤 성장과 관련하여 일반적으로 질소가 풍부한 영양 환경에서 수집되었습니다.

      식물성 플랑크톤 성장률 추정치는 Chl NS-방사성 탄소의 특정 흡수. Galveston Bay의 식물성 플랑크톤에 대한 성장률 반응은 24시간 배양 및 3가지 수준의 표면 조사에서 수행된 대조군 및 영양 처리 간의 비교를 기반으로 했습니다. 대조군 처리의 성장률 추정치는 주변 식물 플랑크톤 성장률과 유사한 것으로 가정되어 식물 플랑크톤 성장률에 대한 N+P 효과를 원근법에 배치하기 위한 기준선을 제공합니다. 그러나 다양한 표면 광 체제에 대한 측정된 식물 플랑크톤 성장률 반응은 배양 실험에 사용된 식물 플랑크톤의 과거 평균 광 환경이 알려지지 않았기 때문에 테스트된 조건 간의 상대적 비교만을 허용했습니다.

      영양소 펄스 및 성장률 반응

      Galveston Bay의 천연 식물성 플랑크톤 군집은 빠른 Chl을 보였다. NS-강화된 영양소 농도에 대한 특정 성장률 반응. 5월과 7월에 영양소 첨가 처리의 식물성 플랑크톤 성장률은 대조군 처리의 2배 및 3배였으며 각각 μ의 0.8 및 1.3 day-1에 도달했습니다. 유사하게, 나노식물성 플랑크톤의 성장률도 대조군 배양의 2배 및 3배였으며, 1.1일 및 1.2일 -1에 도달했습니다. 3월의 식물성 플랑크톤 성장률은 대조군과 N+P 첨가 처리에서 동일했으며 그 결과는 초기에 높은 N 및 P 농도의 부화수를 반영한다. 3월 군집에 대해 추정된 식물성 플랑크톤 성장률은 다른 시간에 관찰된 N+P 처리의 성장률과 비슷했으며, 이는 5월과 7월에 생물 검정에서 검출된 N+P 유도 식물 플랑크톤 성장률 반응이 동일했음을 나타냅니다. 영양이 풍부한 성장 조건 동안 식물성 플랑크톤에 대해 측정된 크기.

      나노식물플랑크톤 성장률 반응은 5월에 전체 식물플랑크톤 군집 성장률보다 유의하게 높았으나 다른 시기에는 크게 다르지 않았다. 측정된 성장률 반응은 나노식물플랑크톤에 의해 지배되었을 가능성이 있는데, 그 이유는 이 크기 등급이 전체 식물플랑크톤 바이오매스에 가장 큰 비율을 기여하기 때문입니다. 5월에 두 분획의 성장률 반응의 상당한 차이는 총 바이오매스에 대한 나노식물성 플랑크톤의 가장 낮은 기여도(69% 대 84 및 88%)와 일치하여 측정된 성장률에 대한 미세식물성 플랑크톤의 영향을 증가시킬 수 있습니다. 분별되지 않은 샘플의 현저히 낮은 성장률은 미세식물 플랑크톤 성장률이 전체 식물 플랑크톤 군집의 평균 추정치에 상당한 영향을 미칠 만큼 충분히 낮았다는 것을 의미합니다. 미세식물성 플랑크톤의 성장률 반응은 구체적으로 추정되지 않았는데, 그 이유는 값이 전체 및 나노식물성 플랑크톤에 대한 측정값의 차이를 기반으로 계산되었기 때문입니다. 계산에 내재된 오류는 의미 있는 결정을 하기에는 너무 높았을 것입니다.

      우리의 인큐베이션에서 측정된 식물성 플랑크톤 성장률은 Chl을 사용한 이전 성장률 추정치와 일치했습니다. NS-특정 성장률 접근(Redalje and Laws, 1981 Goericke 및 Welschmeyer, 1993). 또한 생물학적 분석 조작에 노출된 Galveston Bay와 Neuse 강 하구의 식물성 플랑크톤 군집 집합체의 성장률은 봄에 유사했지만 여름 추정 성장률은 Galveston Bay의 예상 여름 값인 0.28 day -1에 비해 높았습니다. Neuse 강 하구(Pinkney et al., 1999). 아마도 여름에 두 하구의 식물성 플랑크톤 성장률 반응의 차이는 두 하구의 식물성 플랑크톤 군집 구성의 차이와 관련이 있습니다. 규조류는 Galveston Bay에서 실험이 종료되었을 때 군집 집합체를 지배한 반면, 규조류는 7월 Neuse 강 하구에서 군집 집합체의 작은 구성 요소였습니다( Pinckney et al., 2001). 많은 규조류, 특히 작은 종은 다른 조류 그룹에 비해 빠른 성장률을 보이는 '기회주의적' 종으로 특징지어집니다(Kilham and Kilham, 1980 Banse, 1982 MacIntyre et al., 2002). Galveston Bay의 풍부한 규조류 개체군은 아마도 식물성 플랑크톤 군집의 식물성 플랑크톤 성장률 반응의 상당 부분을 설명했을 것입니다.

      빛 및 성장률 응답

      식물성 플랑크톤은 Chl을 증가/감소시켜 가벼운 체제의 변화에 ​​반응합니다. NS 세포의 이전 빛 이력에 따른 세포당 함량, 따라서 식물성 플랑크톤은 평균 노출 조도에 순응합니다. et al., 1984 Falkowski 및 Raven, 1997). 이것은 다양한 표면 조도의 처리 전반에 걸쳐 식물성 플랑크톤 성장률을 과대 또는 과소 평가할 가능성을 만듭니다. 잠재적으로 고유한 광 반응(불균형 성장)이 테스트된 세 가지 광 강도에서 성장률 추정치에 포함됩니다. 그러나 광순응 반응의 속도는 며칠 정도인 것으로 추정된다(MacIntyre et al., 2000) 제시된 실험 결과에 영향을 미치지 않아야 합니다. 식물 플랑크톤 성장률의 빛에 의한 차이는 어떤 실험에서도 감지되지 않았으므로 식물 플랑크톤 성장률 추정치에 대한 불균형 성장의 명백한 영향은 감지되지 않았습니다.

      표면 광도의 41, 30 및 12%에서 배양 사이에 식물 플랑크톤 성장률의 명백한 차이가 없다는 것은 실험 당시 Galveston Bay의 식물 플랑크톤이 실험 조건에 걸친 광 영역에 노출되었음을 나타냅니다. 실험을 위해 물을 모으는 동시에 광투과도를 측정하였다. 소광계수에 기초하여 표면조도의 10%가 투과된 깊이는 스테이션 4에서 3월에 0.7m였으나 스테이션 5에서 5월에 1.0m, 7월에 2.0m였다. 조명된 부분은 물기둥의 일부이지만, 물의 성층화가 없기 때문에 세포가 표면강도 10% 이하에서 혼합된 것으로 추정되는데, 이는 광처리 간에 식물성 플랑크톤 성장률이 크게 다르지 않은 이유를 설명할 수 있을 것이다. 그러나 12%의 표면강도의 조도는 하구 식물플랑크톤의 식물플랑크톤 성장률 감소를 유도하기에는 너무 높았을 가능성이 있다.

      식물성 플랑크톤 성장 및 바이오매스 축적

      N+P 처리에서 0.8-1.3일 -1의 식물 플랑크톤 성장률 추정치 및 영양소 제한 대조군 처리에서 0.4-0.6일 -1은 초기 바이오매스의 2.2-3.7배의 바이오매스 증가를 예측합니다(Chl NS) 영양소가 풍부한 실험에서 영양이 고갈된 조건에서 바이오매스가 1.5~1.8배 증가했습니다. 실험 종료 시 측정된 식물성 플랑크톤 바이오매스와 예측된 바이오매스(성장률 기반)를 비교하면 3월에 관찰된 식물성 플랑크톤 보유량이 대조군 및 대조군에서 예측된 바이오매스 추정치의 52-71% 및 52-68%인 것으로 나타났습니다. 각각 N+P 처리. 5월 실험 종료 시점의 식물성 플랑크톤 바이오매스는 바이오매스의 성장률 추정치에 더 가까웠으며, N+P 처리의 56~140%에 비해 대조 처리의 69~96%였습니다. 7월에는 예상 바이오매스와 측정 바이오매스의 차이가 다시 증가하여 실험 종료 시 예상 바이오매스의 25~45%(대조군)와 31~67%(N+P 처리)만이 검출되었다. 추정된 성장률과 비교할 때 바이오매스 축적의 부족은 동물성 플랑크톤 방목이 배양에서 식물 플랑크톤 바이오매스를 감소시키는 주요 요인이라고 가정할 경우 7월과 3월에 식물 플랑크톤 성장과 방목이 약간 분리되었음을 시사합니다. 2000년 4월과 12월에 수행된 희석 생물검정에서 Galveston Bay의 플랑크톤 군집에서 유사한 식물성 플랑크톤의 성장률과 동물성 플랑크톤에 의한 방목율이 관찰되었습니다(Lumsden, 2002). 이러한 결과는 동물성 플랑크톤 방목이 7월에 실시된 성장률 실험에서 바이오매스 축적을 감소시켰고 3월에는 그 정도가 더 적었다는 가설과 일치합니다.

      식물성 플랑크톤 성장 및 군집 구성

      식물 플랑크톤 군집 구성은 대조군과 N+P 처리 간에 유의하게 달랐으며, 이는 영양소가 풍부한(N+P 배양) 및 영양이 고갈된(대조 배양) 환경이 다른 식물 플랑크톤 그룹의 성장을 촉진했음을 나타냅니다. 일반적으로 상대 풍부도(Chl NS) 규조류의 수는 N+P 배양에서 증가했지만 남조류, 크립토파이트, 엽록소 및 기타의 경우는 일정하거나 감소했습니다. 영양이 풍부한 조건에서 규조류는 식물성 플랑크톤 군집 구성에 대한 상대적 기여도에 큰 변화가 없었습니다. 규조류가 우세한 성장 반응은 다양한 식물성 플랑크톤에 걸쳐 일관되게 나타났습니다(5–21 μg Chl NS L -1 ) 봄에는 규조류, 여름에는 남조류가 특징인 뚜렷하게 다른 군집 구조. 규조류에서 남조류로의 식물플랑크톤 군집 천이와 규조류 성장의 N+P 촉진은 질산염 흡수 및 성장에 대한 규조류와 남조류의 상대적 친화도와 일치합니다. 남조류는 일반적으로 질소 가용성이 낮은 환경에서 선호되지만 규조류는 일반적으로 영양이 풍부한 조건에서 우세합니다( Tilman et al., 1986). 또한, 7월의 바이오매스 축적 부족과 N+P 추가에서 군집 구성이 남조류 우성에서 규조류 우점으로 이동한 것은 동물성 플랑크톤 군집이 새로 자란 규조류를 신속하게 활용할 수 있었음을 시사합니다. 따라서 영양소 첨가는 성장을 유도했습니다. NS-동물성 플랑크톤 방목에 민감한 선택된 종(이 경우 규조류)(Kilham and Kilham, 1980 Sommer et al., 1986). 반면 남조류는 영양 친화도가 높고 방목 압력이 낮은 특징이 있습니다(케이-선택된 종). 초기 샘플의 남조류 우세에 이어 규조류 우세로의 이동은 영양 가용성과 방목 압력이 Galveston Bay의 식물성 플랑크톤 바이오매스 구성을 구성할 수 있음을 보여줍니다. 7월의 높은 방목 압력은 동물성 플랑크톤 군집이 식용 조류의 바이오매스 축적을 줄여 남조류를 지배적인 그룹으로 남길 수 있음을 시사합니다.

      Galveston Bay의 식물성 플랑크톤 역학

      Galveston Bay의 식물성 플랑크톤 군집은 영양 펄스에 즉각적으로 반응하여 봄과 여름에 규조류 바이오매스 축적을 촉진할 가능성이 있습니다. 강어귀의 시공간적 식물플랑크톤 군집 구성은 종종 규조류가 지배했지만 여름에 특히 Trinity Bay에서 남조류 우점으로의 전환이 관찰되었습니다( Örnólfsdóttir, 2002). 일반적으로 빠르게 성장하는 작은 식물 플랑크톤(종종 규조류)은 영양분이 고갈된 조건이나 공간적으로 이질적인 환경에서 느리게 자라는 사상체 또는 작은 먹을 수 없는 세포 형태로 대체됩니다(Sommer, 1989). 봄철 조건으로의 역전과 여름에 N+P 처리에서 규조류 풍부도 증가는 짧은 양분 펄스가 강어귀에서 규조류 존재의 수명을 유지할 수 있음을 의미합니다. 더욱이, 바람에 의한 혼합은 수중에서 식물성 플랑크톤 종을 무작위로 분포시키고(Margalef, 1978) 퇴적물에서 영양 플럭스를 증가시키고 광속에서 식물성 플랑크톤을 유지함으로써 비교적 안정적이고 다양한 식물성 플랑크톤 군집을 촉진했을 수 있습니다. 존. 따라서 강어귀에서 나노식물 플랑크톤의 우세는 바람에 의해 유발된 침전물 재부유와 작고 빠르게 성장하는 식물 플랑크톤 종을 선호하는 관련 영양 펄스를 통해 유지될 수 있습니다. 나노식물성 플랑크톤 바이오매스의 지배적인 그룹인 규조류는 운동성이 없으며 대부분의 종은 수주에서 가라앉는 경향이 있습니다(Smetacek, 1999). Galveston Bay의 규조류 풍부함은 수층의 빈번한 바람 혼합을 통해 유지될 수 있습니다. 강어귀의 넓은 표면적은 얕은 수주와 결합되어 빠르고 완전한 혼합을 용이하게 합니다. 나노식물성 플랑크톤의 우세는 인근 강어귀인 코퍼스 크리스티 만(Pennock)에서 관찰되었습니다. et al., 1999), 따라서 다른 멕시코만 강어귀의 식물성 플랑크톤 군집은 유사한 메커니즘으로 구성될 수 있습니다.

      여름 동안의 바이오매스 감소는 추정된(성장률에 기초한) 바이오매스 축적과 관찰된 바이오매스 축적 사이의 가장 높은 관찰된 차이와 일치하므로, 하구의 식물성 플랑크톤 보유량은 여름 동안 동물성 플랑크톤 방목에 의해 잠재적으로 매개되었습니다. 성장과 방목율, 영양이 풍부한 담수 유입의 계절성의 긴밀한 결합은 강어귀에서 관찰되는 드문 개화 현상을 설명할 수 있는 메커니즘을 제공합니다(Buskey and Smith, 1992). 1차 생산과 더 높은 영양 수준의 결합된 특성은 다른 지역(멕시코 만) 하구에서 관찰되었으며, 이는 하구 생산성에 대한 담수 흐름의 역할을 강조합니다(Chanton and Lewis, 2002). Galveston Bay의 퇴적물에서 유입되는 바람 혼합 및 펄스 영양염은 중요한 구조적 특징일 수 있지만 상호 작용 및 속도를 정의하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.


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코멘트:

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