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수동적 인공면역에 관하여: 왜 시간이 지남에 따라 외래 항체의 농도가 감소합니까?

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따라서 질문에서 제안한 것처럼 이 하나의 개념에 대해 매우 혼란스럽습니다. 외래항체(수동인공면역)의 주입이 면역반응을 유발하는지 여부.

내가 배운 일반적인 생각은 다른 동물에서 추출하거나 하이브리도마 세포를 사용하여 인위적으로 합성되었을 수 있는 인간에게 주입된 항체가 신체에 대한 외래 항원으로 작용하여 호중구와 같은 면역계의 세포를 유발한다는 것입니다. 이러한 항체와 항체에 결합된 모든 것(박테리아 또는 바이러스)을 삼켜 파괴합니다.

그러나 나는 CAIE 과거 논문을 작성하고 있었고 채점 방식에 제공된 질문과 답변에 혼란스러워했습니다.

질문:

"두 사람이 두 가지 예방 접종의 효과를 알아보기 위한 연구에 참여했습니다. A는 파상풍에 대한 항체 주사를, B는 파상풍 예방 접종을 받았습니다.

새로운 몇 주 동안 이 두 사람의 혈액에서 파상풍에 대한 항체가 있는지 분석했습니다. 결과는 그림 5.1A 및 5.1B에 나와 있습니다.

(b) A라는 사람의 항체 농도가 왜 그런지 설명하십시오.

(I) 연구 기간 동안 감소, (II) 증가하지 않았습니다. "

제공된 그래프는 https://i.stack.imgur.com/obZ8V.png">면역학 면역 시스템에 표시된 것과 유사합니다.

면역학의 개척자

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    소개

    인플루엔자 바이러스는 사람에게 경증에서 중증의 호흡기 감염을 유발하며 주요 공중 보건 문제입니다. 세계 보건 기구에 따르면 H1N1 및 H3N2 인플루엔자 A 바이러스와 인플루엔자 B 바이러스를 포함한 계절성 인플루엔자 바이러스는 매년 전 세계적으로 약 3-500만 명의 중증 사례와 290,000-650,000명의 사망을 유발합니다1,2 . 또한 H5N1, H7N9 등과 같은 조류 인플루엔자 바이러스는 많은 인수공통전염병을 일으킬 수 있습니다 3,4 . 불규칙한 간격으로 동물 저장소의 바이러스는 항원 이동을 초래하는 과정에서 일반적으로 조류 인플루엔자 바이러스와 인간 인플루엔자 바이러스 사이의 재분류 단계를 통해 종 장벽을 가로질러 대유행을 유발합니다 5,6,7 . 이러한 대유행과 관련된 이환율 및 사망률은 계절성 인플루엔자 바이러스 전염병의 발병률을 초과할 수 있으며 이러한 대유행은 수백만 명의 사망을 초래할 수 있습니다. 대표적인 예는 1918년에 유행한 H1N1 인플루엔자 바이러스로, 보수적 추정에 따르면 4천만 명이 사망했습니다 8 . 1918년 H1N1 바이러스 대유행에 이어 1957년 H2N2 바이러스 대유행, 1968년 H3N2 바이러스 대유행, 2009년 또 다른 H1N1 바이러스 대유행이 발생했습니다(참조 7).

    팬데믹은 일반적으로 인간 면역 체계가 상대적으로 순진한 표면 당단백질인 헤마글루티닌(HA) 및 뉴라미니다제(NA)를 특징으로 하는 바이러스에 의해 발생합니다. 인구의 대다수가 H1 HA와 N1 NA 모두에 대해 순진한 것처럼 보였던 1918년과 H2와 N2 모두에 대한 인구 면역성이 거의 없었던 1957년의 경우입니다(참조 5). 1968년에 H3 HA만이 새로 인간에게 도입된 반면, H3N2 대유행 바이러스의 N2는 이전에 유행했던 H2N2 바이러스 5,7에서 파생되었습니다. 2009년에 계절성 H1N1 바이러스가 인간에서 순환하고 있었지만 유입되는 유행성 H1N1 바이러스는 항원적으로 구별되는 H1 및 N1 표면 당단백질 6을 가지고 있었습니다. 인구 면역의 부족으로 인해, 이 새로운 유행성 바이러스는 처음에 인구를 통해 빠르게 퍼졌습니다. 그러나 몇 년 안에 그들은 계절성 바이러스가 되어 일반적으로 전염병보다 낮은 치사율로 전염병을 일으켰습니다 9 . 대유행 단계 동안의 광범위한 감염은 대부분 HA 및 NA에 대한 항체 반응의 형태로 상당한 집단 면역을 유도합니다.

    인플루엔자 바이러스 표면 당단백질, 특히 HA에 대한 항체 반응은 인플루엔자 바이러스 감염 10에 대해 보호하는 것으로 오랫동안 알려져 왔으며 HA에 대한 특정 항체는 11 보호의 상관 관계로 확인되었습니다. 1933년 인플루엔자 바이러스의 분리를 기술한 첫 번째 보고서에서도 혈청 항체가 보호적인 것으로 나타났습니다 10 . 항체 기반 인구 면역의 부족은 신종 전염병 바이러스가 전체 인구에 빠르게 퍼질 수 있게 하는 주요 요인입니다. 대부분 자연 감염으로 인한 항체 반응(다른 요인 및 무작위 사건과 함께)에 의해 가해지는 진화적 압력은 바이러스가 항원 표류로 알려진 과정에서 일반적으로 점 돌연변이를 도입하여 표면 항원을 변경하도록 합니다. 중요하게는, 인플루엔자 바이러스 HA, 특히 구형 헤드 영역은 상당한 가소성을 보여주고 이러한 변화 12,13,14에 매우 관대합니다. 항원 드리프트는 인플루엔자 바이러스 백신이 매년 업데이트되어야 하는 주요 이유입니다 15 . 백신에 사용된 바이러스 균주가 순환하는 바이러스 균주와 항원적으로 잘 일치하지 않으면 백신 효과가 급격히 감소합니다16,17. 분명히 이것은 항원이 일치하는 백신을 생산해야 하는 새로운 항원 이동 대유행 바이러스에도 해당됩니다. 따라서 인플루엔자 바이러스에 대한 항체 반응의 중요성은 아무리 강조해도 지나치지 않습니다. 참고로, 타고난 면역 반응과 T 세포 반응은 인플루엔자 바이러스에 대한 보호에 크게 기여하며 강력한 항체 반응의 유도에 필수적입니다. 그러나 지면의 제약으로 인해 이 리뷰는 항체 반응에만 초점을 맞춥니다.

    인플루엔자 바이러스에 대한 항체 반응은 오랫동안 연구되어 왔습니다. 특히, 지난 몇 년 동안 단일 인간 B 세포에 의해 생성된 항체의 분석을 가능하게 하는 기술의 출현으로 18 우리는 인플루엔자 바이러스에 대한 항체 반응을 이해하는 데 비약적인 발전을 이루었습니다. 그럼에도 불구하고 우리의 지식에는 많은 격차가 있습니다. 우리는 자연 감염에 의해 유도된 항체 반응이 일반적으로 백신 접종에 의해 유도된 항체 반응보다 더 광범위하고 더 오래 지속된다는 것을 이해하지만, 그 이면의 메커니즘은 불분명합니다. 이러한 메커니즘을 밝히면 현재 백신을 개선하는 데 도움이 될 것입니다. 우리는 또한 최근에 인플루엔자 바이러스를 표적으로 하는 광범위하게 중화하는 인간 항체를 발견했습니다19. 이러한 항체가 어떻게 유도되는지 이해하는 것은 보편적인 인플루엔자 바이러스 백신의 성배를 향한 중요한 단계가 될 수 있습니다. 여기에서는 자연 인플루엔자 바이러스 감염에 대한 항체 반응, 다양한 유형의 항체의 기능, 현재 인플루엔자 바이러스 백신에 대한 항체 반응, 조류 인플루엔자 바이러스 면역원(면역계에 대한 특별한 도전을 나타냄)에 대한 항체 반응을 검토하고 다음으로 - 광범위하게 보호하거나 보편적인 인플루엔자 바이러스 백신을 생성합니다. 이 논의에서는 OAS(Original Antigenic Sin) 유사 현상, 면역우세, 다양한 항체 이소타입의 구조 및 기능 및 B 세포 역학을 포함하여 인플루엔자 바이러스 면역학의 중요한 개념을 다룹니다. 이러한 주제는 공간 제약으로 인해 자세히 다루지 않습니다. 이 검토의 대부분은 인플루엔자 A 바이러스에 대한 반응에 중점을 두고 있지만 적절한 경우 인플루엔자 B 바이러스에 대한 연구(최근 다른 곳에서 검토 20,21)가 포함됩니다.


    기초 면역학의 새로운 발견

    지난 20년은 면역학 분야에서 중대한 혁명을 목격했습니다. 면역 체계를 두 개의 다른 팔, 즉 외래 항원에 반응하거나 자기/비자가 구별을 수행하기 위해 협력하는 선천적 및 적응적 구성 요소로 나누는 전통적인 분류는 훨씬 더 복잡해졌습니다. 새로운 기술의 개발 및 적용은 새로운 발견을 제공하고 면역 체계가 면역 구성 요소뿐만 아니라 공생 미생물 1,2과 내분비 및 신경계와 같은 기타 중요한 시스템 사이에서 누화를 설정하는 새로운 환경을 만들었습니다. 3,4,5 . 이러한 발전으로 인해 면역학자들은 면역 체계에 대한 연구를 특히 매력적으로 만든 보호를 제공하는 면역학적 구조를 재구성해야 했습니다. 더욱이, 이러한 발전으로 인해 건강과 질병 모두에서 면역 반응을 더 잘 이해하고 관리하고 조작하는 데 대한 관심이 높아졌습니다.

    셀 하위 집합

    새로운 면역 세포 하위 집합의 특성화는 면역학 분야에서 변함없는 특징이었습니다. 이 진화는 집합적으로 타고난 림프 세포(ILC) 6라고 하는 T 림프구의 타고난 대응물의 발견과 이펙터 CD4 및 조절 T 세포 7의 다른 유형의 식별에 명확하게 반영됩니다.

    선천 림프구 세포(ILC)

    ILC는 림프구이지만 적응 면역 세포와 달리 태아 발달 동안 림프구 및 장벽 조직 부위를 식민지화할 수 있고 체세포 재조합을 겪지 않으며 항원 특이적 수용체 8,9를 발현하지 않습니다. 림프 기관 외에도 ILC는 위장관, 기도, 피부 10,11과 같은 장벽 조직이 풍부합니다. 이러한 타고난 세포는 조직 상주 세포로 간주되었지만 최근 연구에 따르면 ILC는 항상성 동안 림프계를 통해 마이그레이션하거나 감염 및 염증 6,12시 순환계에 들어갈 수 있습니다. 현재 5개의 다른 ILC가 그들의 전사 인자 발현, 다른 사이토카인 생산 및/또는 발달 패턴에 따라 정의됩니다. T 헬퍼(Th) 1, Th2 및 Th17 세포의 타고난 대응물로 간주되는 ILC(ILC1, ILC2 및 ILC3)와 같습니다. 이 검토의 주요 초점은 ILC입니다.

    ILC1s는 T-box 전사 인자 T-bet에 의존하고 인터페론 감마(INF-γ)를 생성하지만, 에오메소더민 전사 인자 13의 발현이 다릅니다. ILC1은 인간에서 CD127을, 마우스에서 CD200R을 발현하지만 자연 세포독성 수용체 NKp46(NCR1이라고도 함)은 두 종 모두에서 발현됩니다 14,15.

    ILC2는 GATA3 및 RORα에 의존하는 ILC의 가장 균질한 부류를 구성하며, 주로 인터루킨 5(IL-5) 및 IL-13과 같은 유형 2 사이토카인을 생성합니다. ILC2는 기생충 감염에 대한 면역 반응에 관여하며 인간에서는 T에서 발현되는 화학 유인 수용체-상동 분자를 발현합니다.시간2 세포(CRTH2) 및 높은 수준의 CD161을 포함하는 반면, 대부분의 마우스 ILC2는 ST2(IL-1 수용체 제품군의 구성원) 14,15를 발현합니다.

    ILC3의 발달과 기능은 전사 인자 RORγt에 의존합니다. 인간과 마우스 ILC3 모두 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), IL-17 및/또는 IL-22 16,17을 생성할 수 있습니다. 인간에서 두 가지 주요 ILC3 하위 집합은 자연 세포독성 수용체 NKp44(NCR2라고도 함) 14,15의 발현을 기반으로 구별될 수 있습니다. 두 유형 모두 IL-17을 생산할 수 있지만 IL-22의 생산은 주로 NKp44 + ILC3에 국한됩니다.

    광범위한 연구는 조직 항상성과 면역 보호 11,18의 유지를 보장하기 위해 ILC의 역할을 해독하는 데 중점을 두었습니다. ILC는 조직 특이적 방식으로 수용체의 특정 세트를 표현하며, 이는 숙주 유래 신호(알라민, 신경 매개체, 미생물 및 식이요법 포함) 19의 검출을 허용합니다. 이러한 내인성 신호의 통합은 조직 항상성의 유지에 필수적이지만 ILC 반응의 조절 장애는 염증 및 장애 12,20으로 이어집니다. ILC는 주로 바이러스 및 박테리아에 대한 초기 보호에 관여하지만 13,21 지방 조직에서 조절되지 않은 국소 염증성 사이토카인 생산에 대한 반응은 대사 장애 및 비만 20을 유발합니다. ILC2에 의해 생성된 IL-5 및 IL-13은 기생충 및 바이러스에 의한 감염에 대한 보호에 관여하는 잔 세포 분화 및 호산구, 호염기구 및 비만 세포 모집을 유도하지만 제어되지 않을 경우 이들 세포는 알레르기 반응 및 대사를 유발합니다 장애. 더욱이, 동물 모델에서 ILC2의 고갈은 아토피 피부염과 천식 23에서 이러한 세포의 역할을 시사합니다.

    ILC3는 점막 조직에 풍부하고 NCR2 + ILC3는 IL-22 24 생산을 통해 공생 박테리아와 병원성 박테리아 사이의 균형을 조절하는 데 필수적인 것으로 입증되었습니다. 대조적으로, NCR2 - ILC3는 염증성 장 질환 모델에서 대장염을 촉진할 수 있습니다 25 . ILC 결핍 환자의 면역 결핍 부족은 ILC가 기능적 T 세포 및 B 세포 26의 존재하에 필수적이라는 제안으로 이어졌습니다. 그러나 최근 연구에서는 ILC가 적응 면역 시스템의 기능을 복제하는 기능만 있다고 간주할 수 없다는 아이디어를 지지합니다.

    배아 발생 동안 이차 림프 ​​기관의 형성과 장 림프구 클러스터의 출생 후 발달에서 LTi 세포의 필수적인 역할을 보여주는 것 외에도, 최근 연구는 ILC의 하위 집합이 건강 및 적응 면역 반응을 조절하는 여러 요인을 발현한다는 증거를 제공합니다. 질병 27,28 . 특히, ILC2와 ILC3는 T 세포 반응을 조절합니다. 생쥐에 대한 연구에 따르면 건강한 장에서 ILC3는 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 클래스 II 분자를 발현하지만 공동자극 분자의 발현이 부족하므로 미생물군 특이적 T 세포 반응을 억제하여 장 염증 29을 방지합니다. ILC3와 Tfh 세포 사이의 상호작용은 IL-4 분비와 점막 B 세포 30에 의한 IgA 생산을 제한하는 것으로 보입니다.

    쥐 모델에 대한 연구는 특히 마우스와 인간 15에서 확인된 ILC 간에 유사성이 관찰되었기 때문에 면역 체계에서 ILC의 역할에 대한 분류 및 이해에 크게 기여했습니다. 그러나 이 두 종의 차이점은 인간 ILC가 이 흥미진진한 분야에서 추가 작업이 필요한 현재에만 설명되고 있는 고유한 속성을 가지고 있기 때문에 15,31 실제적인 문제를 나타냅니다. 면역에서 ILC의 역할과 면역 반응의 다른 구성 요소와의 상호 대화는 추가 분석을 기다리고 있습니다. 이 주제에 대한 자세한 내용은 이 리뷰의 범위를 벗어납니다. 우리는 독자에게 인간 32 및 마우스 33,34 ILC의 생물학에 대한 자세한 정보를 제공하는 최근 리뷰를 참조하도록 안내합니다.

    T 세포와 가소성

    T 세포는 그들이 발현하는 T 세포 수용체(TCR)의 유형에 따라 Tα/β 및 Tγ/δ 세포로 분류됩니다 35 . 쥐와 유사한 인간 Tγ/δ 세포는 말초혈액에서 소수 집단(핵세포의 1-10%)이지만 특히 표피와 같은 장벽 조직에 풍부합니다 35,36,37 .

    α/β 수용체를 운반하는 T 세포의 세 가지 주요 하위 집합은 CD4+T 도우미 세포와 CD8+ 세포독성 및 CD4+ CD25+ 조절 T 세포 38입니다.

    새로운 이펙터 CD4+ 헬퍼 T 세포 하위 집합(초기에는 Th1 및 Th2로 분류됨) 39,40이 최근에 설명되었으며 현재까지 최소 6개의 인간 Th 세포 하위 집합이 확인되었습니다: Th1, Th2, Th17, Tfh, Th9 및 Th22 세포 38,41 . 이 모든 세포는 항원 제시 세포(수지상 세포, 대식세포 및 B 림프구)에서 클래스 II MHC 분자에 의해 제시되는 외래 펩티드를 인식합니다.

    Th1 세포는 대식세포와 세포 매개 면역을 활성화하여 세포 내 병원체 42를 죽이는 데 필요한 반면, Th2 세포는 호산구가 기생충 기생충과 B 세포에 대항하여 싸우도록 하는 데 중요합니다. Th17 세포는 진균 및 세포외 박테리아 제거를 위해 호중구를 동원하는 데 필요하며 점막 보호 44에도 관여합니다. Th9 및 Th22 세포는 또한 점막 면역에 관여합니다. Th9 세포는 기생충 45,46으로부터 보호하고, Th22 세포는 상피 표면을 가로지르는 미생물 이동을 방지하고 상처 치유를 촉진합니다47,48. ILC 소개에서 언급한 바와 같이, 림프 기관 및 혈액 샘플에서 분리된 인간 Th 세포에 대한 연구와 별개의 Th 세포 하위 집합의 발달 메커니즘에 대한 최근 관찰은 인간과 마우스 Th 세포의 유사점과 차이점을 모두 보여주었습니다 41,49 ,50 .

    Tfh 세포는 배 중심 반응, 항체 클래스 전환, 친화도 성숙 및 고친화성 항체 및 메모리 B 세포의 개발에 매우 ​​중요합니다(51,52). 표면 마커 수준에서 Tfh 세포는 일반적으로 CXCL13에 대한 케모카인 수용체인 CXCR5의 발현을 특징으로 하며, 이는 유도성 T 세포 공동자극제(ICOS) 및 예정된 사멸 단백질 1(PD- 1) 53,54, Tfh 세포와 B 세포 55의 상호작용에 관여할 수 있습니다.

    주어진 T 세포 계통의 정의는 상이한 유도성 사이토카인을 감지하거나, 특정 사이토카인을 생성하거나, 계통-특정 전사 인자를 발현하는 능력을 기반으로 합니다. Th1 세포는 IFN-γ를 생산하고 T-bet 56을 발현합니다. Th2 세포는 IL-4, IL-5 및 IL-13 생산 및 GATA-3 발현 57,58 pTreg를 특징으로 하며, 이는 순수 전구체로부터 주변부에서 유도되며, TGF-β를 생산하고 Foxp3를 발현합니다(Tr1 세포는 Foxp3를 발현하지 않는 IL-10 분비 Treg임) 59 . Th17 세포는 IL-17A, IL-17F 및 IL-22를 생성하고 RORγt 60,61을 발현하고, Tfh 세포는 IL-4 및 IL-21을 생성하고 BCL6 전사 인자를 발현한다. 또한, IL-22를 생산하고 아릴 탄화수소 수용체(AHR) 47,62를 발현하는 Th22 세포와 Th9 세포는 IL-9 및 전사 인자 PU.1(63)의 발현을 특징으로 한다. microRNA의 차등 발현, 긴 비암호화 RNA(lncRNA), 단백질 안정성 및 기능과 같은 추가 수준의 조절은 Th 세포 분화 및 이펙터 기능 64,65의 다양한 측면을 제어하는 ​​것으로 밝혀졌습니다.

    CD8+ 세포독성 T 세포는 이량체 CD8 마커를 발현하고 세포독성 과립의 방출, 사이토카인 종양 괴사 인자 알파(TNFa) 및 인터페론 감마의 분비, Fas와 Fas 리간드의 상호작용 38,66 . 그들의 TCR은 클래스 I MHC에 의해 제시된 펩타이드와의 상호작용으로 제한됩니다.

    조절 T 세포(Treg)는 흉선 유래 및 말초 유도 조절 T 세포(각각 tTreg 및 pTreg)를 포함하며 IL10, TGF-베타, IL-35 또는 이들 단백질의 조합을 생성합니다 67. tTreg는 전사 인자 Foxp3를 발현하고 IL10 및 TGF-β를 분비하며, 이는 순진한 전구체로부터 말초에서 유도되며, 또한 IL-10-유도된 Tregs[Tr1 세포](많은 양의 IL-10 및 중간 수준의 TGFβ), TH3 세포(IL-10 및 TGF-β 생성) 및 Foxp3를 발현하거나 발현하지 않을 수 있는 TGFβ 유도 Treg[iTreg].

    또한, 조절 T 세포의 새로운 하위 집합이 설명되었습니다. 여기에는 Tfh 세포의 기능을 조절하고 배중심 반응을 미세 조정하는 여포 조절 T 세포(Foxp3 및 Bcl-6 및 CXCR5를 발현함)와 IL-35 의존적 조절 세포 집단이 포함됩니다. (iTr35 세포라고 함), 이는 여러 마우스 질병 모델 71에서 강력한 억제 가능성을 보여줍니다. Tregs 72,73,74의 유사한 대응물인 Bregs 및 CD8+ Tregs를 포함한 다른 규제 인구도 설명되었습니다.

    최근 연구에 따르면 변화하는 상황 75,76,77,78,79에 대한 응답으로 표현형을 변경하는 분화된 T 세포, 특히 Th17 세포 및 pTreg 하위 집합의 능력이 밝혀졌습니다. Becattini et al. 78은 인간의 기억 CD4 T 세포가 병원체(예: 칸디다 알비칸스 그리고 결핵균) 또는 백신(파상풍 톡소이드)은 인구 및 클론 수준 모두에서 매우 이질적입니다. 인간 관절염에 대한 연구와 관련하여 Nistala et al. 79는 Th17 세포가 관절에 동원되어 국소 IL-12 수준에 반응하여 Th17/1 또는 Th1 세포로 전환된다고 제안했습니다. 이 가소성은 질병 부위, 즉 낮은 TGF-β 및 높은 IL-12 수준 79을 모방하는 조건에서 시험관 내 분석에서도 관찰되었습니다. 이러한 결과는 Th 계통 안정성의 원래 아이디어와 일치하지 않으며 특정 Th 하위 집합을 유도하여 병원체에 대한 면역 반응을 조절하거나 유해한 면역을 제어하는 ​​것을 목표로 하는 질병 치료에 대한 새로운 가능성을 제공합니다 76,77,80.

    훈련 및 적응 면역 기억

    면역 기억과 같은 기본 면역학의 다른 고전적 개념도 변화하고 있습니다. 장기 기억 세포를 생성하는 특이성과 능력은 선천 면역과 적응 면역을 구별하는 데 고전적으로 사용되어 온 두 가지 특성입니다. 적응 면역은 분명히 체세포적으로 다양한 수용체(B 세포 및 T 세포 수용체(각각 BCR 및 TCR))에 의한 항원 결정자의 특이적 인식과 동일한 항원으로 재자극에 보다 효과적으로 반응하는 능력에 기초합니다. 대조적으로, 타고난 면역 반응은 전통적으로 비특이적이며 적응 능력이 없는 것으로 간주되어 왔습니다81. 그러나 생식선 암호화 패턴 인식 수용체(PRR)와 "훈련된 타고난" 면역(또는 타고난 면역 기억)의 발견은 면역 반응에 대한 우리의 이해에 변화를 불러일으켰습니다. 1997년 Medzhitov et al. 선천적인 세포에 표현된 패턴 인식 수용체(PRR)는 침입하는 병원체 82에 의해 표현되는 불변 분자 구조를 인식한다는 것을 입증했습니다. 상호작용 후, PRR은 공동자극 분자의 발현을 촉발하고 중요한 신호전달 경로를 활성화하여 선천 및 적응 면역 세포의 활성화를 유도합니다. PRR은 주로 Toll 유사 수용체(TLR), NOD 유사 수용체(NLR), C형 렉틴 수용체(CLR) 및 펩티도글리칸 인식 단백질(PGRP)의 4가지 계열에 속합니다. 선천성 세포에 의해 발현되는 PRR의 프로파일은 미생물 유형의 부분적으로 특이적 인식으로 이어질 수 있습니다. 예를 들어 선천성 세포는 그람 음성균과 그람 양성균을 구별하고 이러한 인식을 기반으로 면역 반응을 조절할 수 있습니다. 종 85 .

    턱이 있는 척추동물만이 면역학적 기억을 발달시켰다는 생각은 식물 86 및 무척추동물 87,88과 같이 적응 면역 반응이 결핍된 유기체에서 재감염에 대한 내성의 관찰에 의해 도전받았습니다. 최근 연구에 따르면 단핵구와 대식세포가 칸디다 알비칸스 또는 β-글루칸은 향상된 2차 반응을 나타냈습니다 89. 또한, 쥐의 면역 간균 Calmette-Guérin (BCG, 결핵 백신)은 다음과 같은 2차 감염에 대해 T 세포 독립적인 보호를 유도합니다 칸디다 알비칸스, 만손주혈흡충 또는 인플루엔자 바이러스 90,91,92,93. 따라서 유기체는 원래의 미생물뿐만 아니라 관련 없는 병원체로부터도 보호됩니다.

    이 타고난 면역 기억의 확립을 뒷받침하는 메커니즘은 적응 면역 기억과 관련된 메커니즘과 다릅니다 81. 감염 또는 예방 접종 후 선천 면역 세포(예: 단핵구 및 대식세포)는 히스톤 아세틸화, 메틸화 및 비코딩 RNA 94,95,96의 조절을 포함하여 후성 유전 및 대사 재프로그래밍을 통해 장기적인 기능적 변화를 표시합니다. 차례로, 재감염 시 적응 면역 세포(T 및 B 림프구)의 더 빠르고 더 뚜렷한 반응성은 돌연변이, 유전자 재배열, 클론 확장 및 후성 유전적 변형과 같은 세포 게놈의 영구적인 변화를 특징으로 합니다. 훈련된 면역에 의해 부여되는 것보다 더 지속적인 효과를 보장합니다 81,94,95 .

    면역학적 기억이 기술된 다른 세포에는 Tγ/δ 세포 97 및 선천성 림프 세포 98이 포함됩니다. 최근에 일부 저자들은 NK 세포가 면역학적 기억도 할 수 있다고 제안했습니다 99,100,101,102. 인간 NK 세포에 의한 항원 특이적 회상 반응은 Nikzad et al.에 의해 관찰되었습니다. 103 인간화된 마우스와 수두 대상포진 바이러스(VZV)에 노출된 성인 인간 지원자에서 세포독성 NK 세포가 피부의 VZV 테스트 항원 공격 부위에 모집되었습니다. T 세포와 B 세포가 결핍된 마우스를 사용하여 합텐으로 감작하면 합텐 특이적 기억 NK 세포 99가 생성됩니다. 회상 반응은 프라이밍 후 4개월 이상 지속되었으며 순진한 마우스 100에 입양되었습니다. 흥미롭게도, NK 세포는 거대세포바이러스 101,102와 같은 특정 바이러스에 특이적인 기억력을 나타낼 뿐만 아니라 정의된 항원 104,105번이 없을 때도 유도됩니다.

    또한, 새로운 연구에 따르면 훈련된 면역은 면역 세포에 국한된 현상이 아닙니다. 왜냐하면 상피 줄기 세포는 피부 손상 시 향상된 상처 치유 능력을 표시함으로써 이전의 염증 문제에 대한 기억도 유지하기 때문입니다106. 위에 요약된 데이터를 감안할 때 면역학적 기억은 이제 B 세포 또는 T 세포 매개 적응 면역에 국한되지 않고 매우 다양한 것으로 인식됩니다. 이 분야에서 배워야 할 것이 많이 남아 있지만 위에서 설명한 면역학적 기억의 다양한 발현은 면역학적 기억이 해로울 수 있는 병리학적 상황에 대한 새로운 백신 접종 전략이나 새로운 치료법의 개발과 같은 임상 적용을 위한 중요한 기초를 제공합니다. 알레르기 또는 자가면역 질환으로 94,108,109 .

    면역 체계와 마이크로바이옴의 상호 작용

    면역 체계는 척추동물과 무척추동물 1,110의 장벽 표면을 식민지화하는 공생 미생물의 존재 하에서 진화했습니다. 자연 숙주 미생물군집과 면역계 사이의 혼선은 토착 박테리아, 바이러스 및 진균의 밀도와 다양성이 다른 해부학적 부위에 비해 가장 큰 위장관에서 특히 흥미롭습니다 111. 문헌에서 질병 중 미생물 군집 구성의 관찰된 변화에 대한 보고는 다양하며 염증성 장 질환(IBD), 비만, 대사 증후군 및 다발성 경화증의 변화를 포함합니다112,113,114,115,116. 그러나 미생물군집은 그것이 차지하는 특정 틈새, 식이, 스트레스, 환경 요인 및 숙주 유전과 같은 다양한 요인의 영향을 받을 수 있으며 특정 상관관계가 반드시 인과관계를 추론하는 것은 아닙니다. 점막 조직에서 이러한 공생체의 존재는 Metchnikoff 이전부터 알려져 있었지만, 일생 동안 면역 체계를 형성하는 미생물군집의 역할에 대한 현재 지식은 주로 차세대 염기서열 분석(특히, 16S 리보솜 RNA 유전자 시퀀싱 비용) 및 인간 미생물군 117로도 식민지화할 수 있는 무균 동물 모델의 사용.

    무균 마우스는 소수의 배 중심과 고립된 림프 여포, 더 적은 수의 B, T 및 수지상 세포 및 감소된 수준의 면역글로불린, 특히 IgA 및 IgG 118이 있는 Peyer's patch의 위축이 특징입니다. 이러한 효과는 점막 및 전신 수준에서 관찰되며, 공생 박테리아 119가 있는 무균 마우스의 식민지화 후 몇 주 이내에 되돌릴 수 있습니다. 또한, 공생에 의한 식민지화 박테로이데스 프라길리스 은 전신 세포를 복원하고 CD4+ T 세포를 조절 T 세포(Foxp3+ Treg)로 분화하는 데 있어 세균성 다당류의 면역 조절 효과를 밝혔으며, 이는 차례로 점막 면역 조절을 선호합니다 120. 분절된 사상세균에 의한 Th17 세포 성숙의 유도도 121 보고되었습니다. 이러한 중요한 예는 점액 관련 림프 조직과 전신 면역 체계의 성숙에서 공생 미생물군집의 주요 역할을 강조합니다. 신경계와 같은 다른 시스템이 중요한 역할을 하는 것으로 보이는 숙주-미생물 상호작용을 규명하기 위해서는 별개의 미생물 집단의 위치와 활동을 더 잘 추적하기 위한 새로운 기술의 개발이 필수적입니다 2,122,123,124,125.

    일부 면역 세포 하위 집합의 더 나은 특성화, 훈련된 면역 및 숙주-마이크로바이옴 상호작용은 지난 수십 년 동안 면역학의 성숙을 증명하는 몇 가지 아주 좋은 예를 제공합니다. 이러한 의미에서, 마우스 모델을 사용한 연구는 우리의 기본 지식의 증가에 크게 기여했지만 쥐와 인간 면역학의 차이점은 주목할 만하며 마우스 연구에서 도출된 결론은 때때로 인간에게 완전히 번역되지 않습니다 31. 인간의 건강을 위해 면역 체계의 힘을 충분히 활용하려면 인간 면역학을 이해하는 데 더 많은 노력이 필요합니다. 면역학자들은 다른 분야의 전문가들과 협력하여 인간 세포 하위 집합, 사이토카인 및 수용체 유형, 케모카인 등의 식별 및 분석에서 더 큰 선택성을 달성하기 위해 다양한 프로토콜과 도구를 개발했습니다. 이러한 도구는 생물학적 접근 방식에 의존하는 것부터 다양합니다. 차세대 염기서열분석, 질량분석기, 생물정보학에서 다중매개변수 유세포분석 및 단세포 유전자 발현 분석을 기반으로 하는 면역 모니터링 기술에 대한 연구. 제한이 없는 것은 아니지만 이러한 기술은 개별적이고 독립적인 접근 방식보다 전체 면역 시스템에 대해 훨씬 더 나은 그림을 제공합니다.


    수동적 인공면역에 관하여: 왜 시간이 지남에 따라 외래 항체의 농도가 감소합니까? - 생물학

    서론 — 면역글로불린 분자(항체)는 면역계의 다기능 구성요소입니다. 항체는 숙주(자신) 및 외부 물질의 항원을 포함하여 다양한 항원에 대한 수많은 세포 및 체액 반응을 촉진합니다.

    정상적인 면역 반응의 일부로 생성되는 대부분의 항체는 다클론성이며, 이는 이들이 다수의 별개의 B 림프구에 의해 생성되고 결과적으로 각각 표적 항원에 대해 약간 다른 특이성을 갖는다는 것을 의미합니다(예: 다른 에피토프에 결합함으로써 또는 다른 친화도로 동일한 에피토프를 결합). 그러나 단일 B 세포 클론에서 많은 양의 항체를 생산하는 것이 가능합니다.

    1985년 이래로 약 100개의 단클론항체(mAb)가 새로운 승인이 계속 누적되는 약물로 지정되었습니다. 사용 가능한 mAb는 다수의 항원에 대해 지시되며 면역 질환의 치료, 약물 효과의 역전 및 암 치료에 사용됩니다. 치료용 mAb 명명법을 담당하는 세계보건기구(WHO)는 2017년에 500개 이상의 mAb 이름이 제공되었다고 보고했습니다. (아래의 '치료용 mAb에 대한 명명 규칙' 참조)

    이 주제는 작용 기전, 생산, 변형, 명명법, 투여 및 부작용을 포함하여 치료용 mAb에 대한 개요를 제공합니다.

    별도의 주제 리뷰에서는 피하, 근육내 및 정맥내 면역 글로불린 제품(각각 SCIG, IMIG 및 IVIG)을 포함한 다클론 항체의 임상 사용에 대해 논의합니다.

    별도의 리뷰에서는 또한 항체 유전학, 면역글로불린 구조, 세포 및 체액 면역의 기본 원리에 대해 논의합니다. ("면역글로불린의 구조" 및 "면역글로불린 유전학" 및 "적응 체액성 면역 반응" 및 "적응 세포 면역 반응: T 세포 및 사이토카인" 참조)

    치료용 mAb에 대한 명명 규칙 — 각 제품에 대한 고유한 이름의 세계적인 인식을 용이하게 하기 위해 mAb에 대한 균일한 명명 규칙이 개발되었습니다. mAb의 이름은 제안된 표적, 원래 숙주, 변형 및 다른 분자에 대한 접합과 같은 특정 기능을 지정합니다. 세계보건기구(WHO)의 INN(International Nonproprietary Name) 전문가 그룹의 명명 규칙은 원래 1995년에 발표되었으며 주기적으로 업데이트되었습니다[1,2].

    2014년과 2017년에 출판된 WHO의 INN 문서는 mAb 이름에 대한 분류를 설명합니다[1,3]. mAb 이름은 접두사, 2개의 하위 어간(2017 문서에서 1개의 하위 어간으로 축소) 및 접미사(표 1)로 구성됩니다.

    ● 접두사는 "무작위"라고 하며 고유하고 고유한 약품 이름을 제공하기 위한 것입니다.

    ● 하위 항목("infixes"라고도 함)은 표적(예: 심혈관의 경우 "ci", 뼈의 경우 "so", 종양의 경우 "tu")과 항체가 원래 생성된 출처(숙주)를 지정합니다(예: 인간의 경우 "u", 마우스의 경우 "o") 및 변형(예: 키메라의 경우 "-xi-", 인간화의 경우 "-zu-"). 두 번째 하위 항목(항체의 출처와 인간화 또는 키메라성 여부를 지정)은 2017년에 제거되었습니다[3]. 이 변경 사항은 2017년 중반 이후에 생성된 mAb 이름에만 적용되며 그 이전에 생성된 이름은 변경되지 않습니다.

    ● 모든 mAb의 접미사는 "mab"입니다. 1990년에 "mab" 줄기가 확립되기 전에 생산된 몇 가지 초기 mAb 제품(예: muromonab-CD3[OKT3], digoxin 면역 Fab)과 같은 드문 예외가 있습니다.

    숙주를 지정하는 두 번째 하위 항목을 제거한 근거에는 많은 수의 항체 이름이 생성되고, 진정한 임상적으로 중요한 차이점에 대한 과학적 지원이 부족함에도 불구하고 종 정보를 마케팅 도구로 사용하고, 개념적 모호성과 같은 몇 가지 문제가 포함되었습니다. 이는 특히 키메라 및 인간화 항체와 관련하여 혼란을 야기했습니다[3-5]. 따라서 2017년 중반 이후에 명명된 mAb는 더 긴 접두사와 더 짧은 하위 어간을 가질 수 있습니다.

    생산 방법 및 특수 변형 — mAb는 제품의 모든 항체가 단백질 서열에서 동일하므로 모든 항체가 동일한 항원 인식 부위, 친화도, 생물학적 상호작용을 가질 것으로 예상되는 항체(또는 항체 단편)의 균질한 제제입니다. 및 다운스트림 생물학적 효과. 이것은 mAb를 단백질 서열이 이질적이고 항원의 이질적인 에피토프를 인식하는 폴리클로날 항체와 구별합니다.

    다음 섹션에서 논의되는 바와 같이 궁극적으로 환자에게 의료 요법으로 투여되는 mAb를 변형하고 대량 생산하기 위해 추가 방법이 사용됩니다.

    초기 항체 선택 — 효과적인 mAb의 핵심은 초가변 영역(상보성 결정 영역[CDR]이라고도 함)과 표적 항원 간의 상호 작용 품질입니다. 표적 항원의 선택은 일반적으로 질병 기전에 대한 과학적 이해 및/또는 전임상 모델 또는 개별 환자에서 질병 특이적 항체 효과의 관찰을 기반으로 합니다.

    또한 임상 효능과 낮은 독성의 핵심은 항체-항원 결합의 다운스트림 효과입니다. mAb의 면역원성은 복잡하지만(즉, 단순히 아미노산 잔기의 수의 문제가 아님) 외래 종(예: 비인간)의 특정 에피토프가 없는 항체를 사용하여 이러한 효과를 줄일 수 있습니다.

    원하는 표적과 반응하는 항체 생성을 위해 몇 가지 접근 방식이 사용됩니다.

    동물 면역 – 동물(일반적으로 마우스 또는 쥐)이 표적 항원으로 면역될 수 있습니다. 이것은 mAb 생산의 초기에 가장 인기 있는(그리고 기술적으로 가능한 유일한) 방법이었습니다. 표적에 대한 특이성을 갖는 치료학적 mAb를 생산하기 위한 후보 B 세포는 동물로부터 비장 세포를 수확함으로써 수득된다. 이 방법으로 생성된 mAb의 예는 muromonab-CD3(Orthoclone OKT3)입니다.

    이 접근법의 심각한 위험은 마우스 항체에 노출된 일부 개인이 마우스 항체 서열에 대한 면역 반응을 일으킨다는 것입니다. 마우스 mAb의 알레르기 반응 및/또는 감소된 생체이용률의 위험은 개인이 인간-항-마우스 항체를 개발하면 임상 사용을 제한하며 일반적으로 원래 mAb 또는 유사한 뮤린 서열을 가진 다른 치료용 mAb의 추가 용량을 받을 수 없습니다. 6,7]. 따라서, 항체를 인간화하거나 키메라 항체를 생성하는 것과 같은 면역글로불린 분자에 대한 변화를 조작하기 위한 접근법이 개발되었으며, 이는 동물에서 초기에 선택된 대부분의 mAb에 사용됩니다. 마우스는 내인성 마우스 서열 대신에 인간 면역글로불린 유전자좌로 조작되어 마우스에서 인간 항체를 생성합니다. (아래 '수정'을 참조하십시오.)

    인간화 마우스는 마우스 중쇄가 없고 인간 면역계의 레퍼토리와 더 유사한 레퍼토리를 갖는 mAb의 개발을 허용합니다. 카시리비맙과 임데비맙은 인간화 마우스를 사용하여 생성된 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)의 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인(RBD)의 비중첩 에피토프에 대한 2개의 재조합 인간 mAb입니다. ('COVID-19: 성인의 급성 질환 외래 평가 및 관리', '단클론항체 및 회복기 혈장 요법' 섹션 참조)

    기존 항체 획득 – 표적항원에 대한 기존 항체를 환자로부터 분리할 수 있습니다. 이 방법은 종양 및/또는 국소 림프절의 제거가 일상적인 치료에서 자주 사용되기 때문에 특히 암 치료에 적용할 수 있습니다. 이 조직은 종양 침윤 림프구를 수확하는 데 사용할 수 있습니다. 기존 항체는 말초 혈액, 골수 또는 비장이나 편도선과 같은 다른 림프 조직에서도 분리될 수 있습니다[8].이 방법의 예에는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및 C형 간염 바이러스(HCV)와 같은 바이러스에 대한 다양한 연구용 mAb가 포함됩니다[9]. SARS-CoV-2를 표적으로 하는 밤라니비맙은 감염에서 회복된 개인의 항체를 사용하여 개발되었습니다[10].

    라이브러리 스크리닝 – 항체 라이브러리(분자 기술을 사용하여 구성하거나 구입)는 ​​표적 항원에 대한 결합에 대해 시험관 내에서 스크리닝될 수 있습니다. 도서관의 규모와 다양성은 매우 다양합니다. 그들은 파지 디스플레이 또는 기타 조합 방법을 사용하여 생성할 수 있습니다. 파지 디스플레이 라이브러리를 사용하면 각 박테리오파지 클론이 단일 항체 또는 항체 단편을 생성하도록 화학량론적으로 박테리오파지(박테리아를 감염시키는 바이러스)에 많은 시퀀스 모음을 도입할 수 있습니다[11]. 라이브러리의 크기와 다양성은 조사자가 조정할 수 있습니다. 더 크고 다양한 라이브러리는 표적 항원에 대해 가장 높은 친화도 및 특이성을 갖는 치료용 mAb 또는 mAb 단편을 생성할 가능성이 더 높습니다. 파지 디스플레이 라이브러리에서 파생된 치료 mAb의 예에는 아달리무맙, 락시바쿠맙 및 벨리무맙이 포함됩니다[11].

    원하는 특이성을 가진 mAb가 얻어지면 치료용으로 대량 생산해야 합니다. 최초의 생산 기술은 항체를 생산하는 세포가 불멸화된 파트너 세포와 융합된 하이브리도마(세포-세포 융합)를 만드는 것이었습니다. 일반적으로 사용되는 파트너는 배양에서 무기한 증식하는 골수종 세포(악성 B 세포)입니다. 하이브리도마로부터의 mAb 생산을 위해, 골수종 세포주는 비생산적이어야 하며, 그렇지 않으면 하이브리도마는 골수종 세포주로부터 항체도 생산할 것입니다.

    후보 하이브리도마가 생성되면 불멸화 및 항체 생산에 대해 스크리닝해야 합니다. 불멸화에 대한 스크리닝은 특수 성장 배지를 이용하는 방법을 사용하여 수행할 수 있습니다(그림 1). 이 방법에서 융합 골수종 세포주는 효소 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, HGPRT)에 결함이 있어 세포가 크산틴과 구아닌을 새로 합성하지 않고 뉴클레오타이드 전구체로 사용할 수 있게 합니다[12]. 이 효소 결함이 있는 세포는 퓨린 뉴클레오티드를 만들 수 없게 만드는 아미노프테린과 같은 새로운 뉴클레오티드 합성 억제제의 존재하에 배양되지 않는 한 생존할 것입니다. 후보 하이브리도마 세포주가 아미노프테린 존재 하에 배양될 때 융합 파트너로부터 HGPRT를 성공적으로 포함하고 융합한 세포주만이 퓨린 뉴클레오티드를 만들기 위해 하이포잔틴을 사용할 수 있기 때문에 생존할 것입니다. 티미딘은 또한 아미노프테린에 의해 합성이 억제되기 때문에 배양 배지에 첨가됩니다. 이 선택 배지를 HAT 배지(hypoxanthine, aminopterin, thymidine)라고 합니다. 항체 생산에 대한 스크리닝은 표적 항원에 대한 결합에 대해 세포 상청액에 대한 면역분석을 사용하여 수행할 수 있습니다.

    불멸화 바이러스로 형질감염시키거나 중국 햄스터 난소(CHO) 세포와 같은 불멸 세포 배양 라인에서 생산하는 것과 같은 불멸화를 위한 다른 방법이 개발되었습니다[8].

    대량 생산 — 원하는 mAb(하이브리도마, 세포주 또는 기타 시스템)의 출처가 설정되면 임상 사용을 수용할 수 있도록 생산 규모를 확대해야 합니다. 환자당 몇 그램의 mAb에 대한 요구 사항은 드문 일이 아닙니다. 단클론항체는 큰 다량체 단백질(전형적인 분자량, 약 150킬로달톤[150kD])이며, 이들의 적절한 기능은 글리코실화 및 이황화 결합의 형성을 포함하여 많은 번역 후 변형을 필요로 합니다[8]. 따라서, 정상적인 진핵생물 번역 후 변형을 수행하는 진핵생물 생산 시스템이 사용됩니다.

    mAb 생산의 주요 방법은 CHO 세포와 같은 배양 세포를 사용하는 것입니다[6]. 포유류 세포보다 빠르게 성장하는 효모와 같은 mAb 생산을 위한 대체 진핵 세포주가 고려 중입니다[6]. 품질 관리 및 정제 단계는 내독소 및/또는 숙주 세포 단백질이 없는 정의된 효능을 가진 균질한 제품을 보장하는 데 사용됩니다. 역가는 면역분석 또는 세포 기반 분석을 사용하여 분석됩니다.

    Fab 단편 및 단일 사슬 항체 — 전장 항체 대신 항체 단편을 사용하면 약동학적 특성 및/또는 조직 또는 종양 덩어리로의 침투 효율이 향상될 수 있습니다(단편이 더 작기 때문에) [11]. 단편은 일반적으로 전장 항체의 특징인 2가가 아니라 항원에 대해 단일 원자가(결합 부위)를 갖습니다. 일반적으로 실험실에서 분자 생물학 기술을 사용하여 다음 유형의 항체 단편이 생성되었습니다.

    단편 항원 결합(Fab) – Fab 단편이라고도 하는 가변 도메인과 중쇄 및 경쇄 각각의 첫 번째 불변 영역으로 구성됩니다.

    단일 사슬 가변 단편(scFv) – scFv는 링커 펩타이드로 연결된 경쇄 및 중쇄 가변 영역으로 구성됩니다.

    단일 도메인 항체(sdAb) – sdAb는 경쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역으로 구성된 항체 단편입니다.

    이러한 단편을 생산하는 대중적인 방법은 항원에 대한 결합 및 기타 원하는 특성에 대해 잠재적인 항체 단편의 대규모 컬렉션을 스크리닝하는 데 사용할 수 있는 파지 디스플레이 라이브러리를 사용하는 것입니다[11]. (위의 '초기 항체 선택' 참조)

    Fab 단편은 항체의 Fc 성분(중쇄의 나머지 부분)이 결여되어 있으므로 Fc 수용체와 상호작용하거나 보체를 활성화할 수 없습니다. 따라서 단독으로는 일반적으로 세포 사멸에 의존하는 적응증에 적합하지 않습니다. 임상 적용의 예는 다음과 같습니다.

    ● Caplacizumab은 von Willebrand factor(VWF)에 대해 높은 친화도를 갖는 2가 가변 도메인 전용 mAb 단편으로 구성된 sdAb입니다. 그것의 결합은 혈전성 혈소판 감소성 자반병(TTP) 환자에서 볼 수 있는 것과 같은 미세혈관 혈전증에서 중심적인 역할을 하는 VWF와 혈소판 사이의 상호작용을 차단합니다. TTP 요법에 caplacizumab을 통합하는 것은 별도로 논의됩니다. ('항-VWF(카플라시주맙)' 섹션의 "후천성 TTP: 초기 치료" 참조)

    ● 라니비주맙은 인간 혈관 내피 성장 인자 A(VEGF-A)에 결합하여 이를 억제하는 재조합 인간화 mAb Fab 단편입니다. 라니비주맙은 VEGF가 수용체에 결합하는 것을 억제하여 혈관신생을 억제하고 시력 상실을 늦춥니다. 이 약제는 일부 형태의 연령 관련 황반변성의 치료에 사용됩니다. ('라니비주맙' 항목의 "나이 관련 황반변성: 치료 및 예방" 참조)

    ● Abciximab은 혈소판 IIb/IIIa 수용체에 결합하여 입체 장애를 일으켜 혈소판 응집을 억제하는 키메라 인간-쥐 mAb(7E3)에서 파생된 Fab 항체 단편입니다. Abciximab은 불안정 협심증과 다양한 관상 동맥 스텐트 시술에서 혈전증의 감소에 사용되었습니다. ('Abciximab' 섹션의 "관상동맥 심장 질환에서 혈소판 당단백질 IIb/IIIa 수용체 억제제의 초기 시험" 참조)

    인간화 및 키메라 mAb - 원래 비인간 종(예: 마우스, 쥐)에서 유래된 mAb는 인간 서열과 더 유사하게 만드는 아미노산 치환을 조작함으로써 다양한 정도로 "인간화"될 수 있습니다. 이것은 재조합 DNA 기술을 사용하여 수행됩니다.

    원칙적으로, mAb가 많은 개인이 공유하는 인간 유래 서열과 유사할수록 mAb에 대한 면역 반응을 유발할 가능성은 낮아집니다. 면역원성의 잠재적인 역효과는 주입 반응 및 감소된 효능을 포함하지만, 이는 쉽게 예측할 수 없습니다. (아래의 '주입 반응' 및 아래의 '저항' 참조)

    그러나 모든 아미노산 잔기 또는 잔기 그룹이 면역원성이 유사한 것은 아닙니다. 또한, 키메라 항체를 구성하는 것과 인간화 항체를 구성하는 것(예: 항체가 인간화 자격을 갖추기 위해 변경해야 하는 아미노산 잔기 수)을 ​​명확히 하는 것이 점점 더 어려워지고 있으며 정의는 시간이 지남에 따라 진화해 왔습니다[5] . 일반적으로, 인간화 mAb는 상보성 결정 영역(CDR)의 작지만 중요한 부분이 비인간 공급원에서 유래하지만 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 더 큰 불변 영역은 인간 유래인 것입니다. 키메라 항체는 일반적으로 면역글로불린 분자의 Fc 부분(CDR은 아님)이 인간 서열인 것입니다. 일반적으로, 키메라 mAb 및 인간화 항체는 각각 65% 초과 및 90% 초과의 인간 서열을 함유한다. 또한, 치료용으로 완전히 인간화된 항체를 생성하기 위한 여러 기술이 존재합니다.

    2017년 중반 이전에 인간화된 mAb는 이름에 줄기 "zu"를 포함하여 지정되었습니다(예: trastumab) 및 키메라 mAb는 "xi"를 추가하여 키메라로 지정되었습니다(예: rituxi맙). 그러나 위에서 언급한 바와 같이 mAb를 인간화 또는 키메라로 정확하게 분류하는 것과 관련된 지속적인 문제와 비인간 구성요소의 면역원성 감소에 대한 과학적 지원이 없는 상태에서 이러한 지정이 마케팅 도구로 사용될 가능성으로 인해 항체가 2017년 중반 이후에 명명된 이름은 일반 이름에 "zu" 및 "xi" 어간을 포함하지 않습니다. (위의 '치료용 mAbs에 대한 명명 규칙' 참조)

    이중 기능 항체 — 이중 기능 항체("이중특이성" 항체라고도 함)는 특이성이 다른 두 개의 면역글로불린 사슬이 단일 항체 분자로 융합된 mAb입니다. 이것은 항체가 2개의 상이한 항원(예를 들어, 2개의 단백질)을 물리적으로 매우 근접하게 하여 새로운 기능을 수행할 수 있도록 합니다. 이중 기능 mAb의 예는 다음과 같습니다.

    ● 에미시주맙은 응고 캐스케이드에서 활성화된 인자 VIII(인자 VIIIa)를 대신하여 두 개의 응고 인자(인자 IXa 및 인자 X)에 결합합니다(그림 2). 이 mAb는 혈우병 A가 있는 특정 개인의 출혈 예방에 사용할 수 있습니다('혈우병 A에 대한 에미시주맙' 섹션의 "혈우병 A 및 B: 예방을 포함한 일상적인 관리" 참조).

    ● Blinatumomab은 T 세포의 CD3 및 전구 B 세포 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 세포에 존재하는 세포 표면 단백질 CD19에 결합하여 잠재적으로 세포독성 T 세포를 동원하여 ALL 세포를 죽입니다. ('Blinatumomab' 섹션의 "성인의 재발성 또는 불응성 급성 림프모구성 백혈병 치료" 참조)

    ● Catumaxomab은 T 세포 표면 분자인 CD3와 종양 세포 표면 마커인 EpCAM(상피 세포 부착 분자)에 결합하며 대식세포, NK(Natural Killer) 세포 또는 수지상(Dendritic)의 Fc 수용체에 결합할 수 있는 Fc 영역도 가지고 있습니다. 세포. 단일 분자에서 항원 결합의 이러한 조합은 T 세포 및 항원 제시 세포를 종양으로 모집하고 항종양 면역 반응을 유도할 가능성이 있습니다. 악성복수에서는 효능이 나타났으나 미국과 유럽에서는 회사의 부실 문제로 생산이 중단됐다. ('종양 표적 치료' 섹션의 "악성 관련 복수" 참조)

    다른 이중특이성 mAb는 다양한 종양 유형 및 염증 상태를 포함한 여러 적응증에 대해 개발 중입니다[13-15]. 대부분의 이중 기능 항체가 면역 세포를 종양 세포와 결합시키기 위해 개발되고 있지만 다른 치료 전략에는 세포를 "페이로드"(예: 약물)와 연결하거나 종양 미세 환경에서 신호 전달 차단(예: PD-1 및 CTLA 억제)이 포함됩니다. -4) [16].

    약물 또는 독소 접합 — mAb는 특정 부위에 약물이나 독소를 전달하는 데 사용할 수 있으며, 이는 암 치료 또는 항균 적용에서 세포 사멸에 특히 유용할 수 있습니다. 약물 또는 독소는 일반적으로 표적 세포에 도달하기 전에 조기 해리를 방지하기 위해 공유 결합을 사용하여 면역글로불린 분자에 부착됩니다. 초기 세대의 약물 접합체는 약물 대 항체의 비율이 이질적이었지만 약물을 선택적으로 결합하는 조작된 대체 아미노산을 포함하여 보다 일관된 화학량론을 보장하기 위한 후속 방법이 개발되었습니다[17].

    ● 목세투모맙 파수도톡스는 CD22를 표적으로 하는 인간화 마우스 mAb이며 슈도모나스 외독소 A의 독성 단편에 접합되었습니다('항 CD22 항체(목세투모맙 파수독스)' 섹션의 "모세포 백혈병 치료" 참조).

    ● 폴라투주맙 베도틴은 CD79b(B-세포 항원 수용체 복합체 관련 단백질 베타 사슬)를 표적으로 하는 인간화 mAb이며 혈장에서 안정성을 향상시키는 프로테아제 절단 가능한 링커를 통해 돌라스타틴 유사체 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)에 접합되었습니다. 돌라스타틴과 MMAE는 미세소관 조립을 억제하고 유사분열 억제제로 작용합니다. ('임상 시험' 섹션의 "재발 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종" 참조)

    항원화된 항체 — 항원화는 항원을 전달하도록 mAb를 조작할 수 있는 조사 접근 방식입니다(예: 백신). 이것은 항체 폴리펩타이드의 일부를 미생물 항원의 단편으로 대체함으로써 수행됩니다. 임의의 서열은 항체 분자의 다양한 부분에 삽입될 수 있다. 항원화된 mAb는 분리된 항원 단편에 비해 혈청 반감기가 더 길고 일부 미생물 단편보다 내약성이 우수할 수 있기 때문에 잠재적으로 백신으로 유용합니다.

    항체 분자에 포함된 미생물 펩타이드의 성공적인 제시는 다양한 동물 시스템(예: 마우스의 인플루엔자 바이러스)에서 보여졌습니다[18]. 그러나 이 잠재적으로 유망한 기술은 동물 연구 이상으로 발전하지 않았습니다. 예를 들어, 재조합 DNA 방법을 사용하여 소 헤르페스 바이러스 B-세포 에피토프를 소 면역글로불린 분자에 이식했습니다. 이 항원화된 항체는 소를 면역화하고 바이러스에 대한 항체를 생성하는 데 사용되었습니다[19].

    BIOSIMILAR mAbs — 바이오시밀러 약물은 임상 효능 및 독성 면에서 참조 제품과 매우 유사하지만 임상 효능이나 독성에 영향을 미치지 않는 것으로 보이는 구성 요소에서 약간의 차이가 있을 수 있는 생물학적 치료제입니다[20]. 바이오시밀러 mAbs는 기존 제품에 대한 특허가 만료됨에 따라 개발되고 있습니다. 예에는 종양 괴사 인자(TNF)를 표적으로 하는 인플릭시맙 및 아달리무맙과 유사한 mAb가 포함됩니다. 단클론항체는 많은 기능을 가지고 있기 때문에 역가, 효능 및 독성을 참조 제품과 비교하는 방법을 결정하는 것이 특히 중요합니다. ('류마티스 질환의 생물학적 제제 및 키나제 억제제 개요', '생물학적 제제용 바이오시밀러' 섹션 참조)

    바이오시밀러 단클론항체는 참조 약물에 4개의 고유하고 의미 없는 소문자로 구성된 4개의 접미사를 추가하여 명명됩니다[21]. 예를 들어 mAb infliximab의 바이오시밀러는 infliximab-dyyb로 명명됩니다.

    IgG1 융합 단백질 — 면역글로불린 G1(IgG1) 융합 단백질(Fc-융합 단백질이라고도 함)은 향상된 반감기와 같은 면역글로불린 Fc 영역의 일부 특성을 이용하는 생물학적 치료제입니다. IgG1 융합 단백질은 항원 결합 상보성 결정 영역(CDR)이 없으므로 mAb와 동일한 의미의 생물학적 표적이 없지만, Fc가 융합되는 단백질은 종종 다음과 같은 특정 생물학적 기능을 가지고 있습니다. 조작중.

    다음은 임상에서 사용되는 IgG1 융합 단백질의 예입니다.

    ● Etanercept는 2개의 가용성 종양 괴사 인자(TNF)-알파 수용체와 IgG의 Fc 부분의 융합입니다. 두 개의 TNF 수용체는 이를 2가로 만듭니다(즉, 하나의 에타너셉트 분자가 두 개의 TNF 분자에 결합합니다). 다양한 면역 및 류마티스 질환에서 TNF-알파를 억제하는 데 사용됩니다. ("류마티스 질환의 생물학적 제제 및 키나제 억제제 개요", 'TNF 억제' 섹션 참조)

    ● IgG의 Fc 부분에 융합된 재조합 인간 인자 VIII(rFVIII-Fc)는 인자 VIII 보충제 형태로 혈우병 A 환자에게 사용할 수 있습니다. 해당 제품은 혈우병 B(FIX-Fc)에 사용할 수 있습니다. 이들 융합 단백질은 Fc 융합이 없는 상응하는 인자 단백질보다 더 긴 반감기를 갖는다. ("혈우병 A 및 B: 예방을 포함한 일상적인 관리", '오래 지속되는 재조합 인자 VIII' 섹션 및 "혈우병 A 및 B: 예방을 포함한 일상적인 관리" 섹션, '오래 지속되는 재조합 인자 IX' 섹션 참조)

    이러한 융합 단백질 중 일부는 접미사 "-cept"로 식별할 수 있으며 다른 일부는 이름에 "Fc"를 포함합니다.

    단클론항체 활성의 일반 원칙 — 단클론항체는 생물학적 물질이며, 따라서 각 단클론항체는 작용 기전에 대해 고유한 측면을 가질 수 있습니다. 다음 논의는 치료 mAb가 표적을 격리하거나 파괴하는 방법에 대한 일반 원칙에 대한 개요입니다.

    mAb의 주요 구별 속성 중 하나는 가변 영역/상보성 결정 영역(CDR)에 의해 결정되는 표적 항원에 대한 친화력입니다. 더 큰 친화력을 가진 항체는 실험실에서 선택할 수 있습니다. 항체와 단일 1가 항원 간의 결합에 대한 결합 상수를 시험관 내에서 계산하여 친화도를 정량화합니다[22]. 항체가 2가(예: 전장)인 경우, 이 친화도가 증폭됩니다(예: 10 9 L/mol이 아니라 10 18 [거의 비가역적 결합 반응]). 항체 친화도는 대부분 10 5 ~ 10 11 L/mol(피코몰 대 나노몰 친화도) 범위입니다.

    mAb의 또 다른 주요 속성은 다른 면역 세포와 분자(예: 보체)를 모집하는 능력으로, 둘 다 표적 세포의 사멸을 촉진할 수 있습니다. 이 모집은 중쇄 두 번째 및 세 번째 불변 영역을 포함하는 항체의 Fc(결정화 가능한 단편) 부분(그림 3)에 의해 매개됩니다.

    표적은 세포 표면 항원입니다. — 세포 표면 항원에 대한 mAb의 원하는 효과는 세포 표면 수용체의 기능을 차단하거나 표적 세포를 죽이는 것을 포함할 수 있습니다.

    EGFR – 어떤 경우에는 표적 항원이 세포 표면 수용체일 수 있으며 mAb 결합은 정상/생리적 리간드가 수용체에 결합하는 것을 차단하여 수용체 기능을 방해하고 차례로 세포 증식 또는 생존을 방지할 수 있습니다. 예에는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 또는 수용체 티로신 키나제 erbB-2(HER2라고도 함)에 대한 mAb가 포함됩니다.

    CD20 – 다른 경우에, 표적은 자가항체를 생성하는 종양 세포 또는 B 세포 클론일 수 있습니다(예: 면역 혈소판 감소증[ITP]에서 항혈소판 항체). CD20은 리툭시맙을 포함한 mAb에 의해 표적화된 B 세포 표면 마커입니다. 세포 사멸의 메커니즘은 표면에 표적 항원을 발현하는 세포(들)의 면역 매개 파괴를 촉진할 수 있는 보체 단백질, 식세포 또는 자연 살해(NK) 세포의 동원을 포함할 수 있습니다.

    면역 매개체의 모집은 일반적으로 mAb의 Fc 부분과의 상호작용을 통해 발생합니다.Fc 수용체는 효과기 세포를 동원하여 단핵구/대식세포에 의한 항체 의존성 세포독성(ADCC) 또는 항체 매개 식세포작용을 유발함으로써 mAb의 세포 사멸 효과를 조절할 수 있습니다. Fc 수용체는 또한 표적 세포에 결합하는 mAb가 보체 캐스케이드의 활성화를 초래하는 보체 의존성 세포독성(CDC)을 통해 세포 사멸을 촉진할 수 있습니다. 일부 항체는 ADCC와 CDC의 특징을 모두 갖고 있으며, 어떤 경우에는 mAb를 추가로 조작하여 Fc 결합을 변경하여 세포 사멸을 향상시킬 수 있습니다[24,25]. 보체 활성화는 CDC 및 ADCC에 대해 작용 및 길항 효과를 모두 가질 수 있으며, 악성 세포 제거에 가장 책임이 있는 메커니즘이 무엇인지는 불분명합니다. 표적 세포 사멸은 또한 mAb-약물 또는 mAb-독소 접합체를 사용하여 표적 세포에 독소 또는 세포독성 약물을 직접 전달하기 위한 비히클로서 항체를 사용함으로써 향상될 수 있다. (위의 '약물 또는 독소 접합' 참조)

    Fc 수용체는 림프구, 호중구, 단핵구, 수지상 세포 및 상피 세포에서 발현됩니다[26]. Fc 수용체는 세포 소집단의 특정 수용체에 결합하거나 특정 당단백질 변형을 갖도록 조작될 수 있습니다. Fc 부분의 특성은 항체 이소타입(예: 면역글로불린 G[IgG], IgA 또는 IgM)에 따라 달라질 수 있습니다. 대부분의 치료용 mAb는 반감기 및 보체 고정을 포함한 이펙터 기능에 대해 잘 특성화되어 있는 IgG1입니다. Fc 부분은 보체 C1q에 결합하고 보체 캐스케이드의 고전적 경로를 활성화하거나 항원 제시 세포의 수용체에 결합하여 식균 작용을 유도할 수 있습니다.

    mAb의 Fc 부분은 다양한 면역글로불린 이소타입의 Fc 도메인을 섞음으로써 조작될 수 있습니다. 예를 들어, IgG1은 ADCC의 강력한 활성제이고, IgG3은 이러한 도메인의 융합을 효과적으로 보완하여 두 효과기 기능(예: 오크렐리주맙)을 모두 갖는 mAb를 생성할 수 있습니다. Fc 영역의 다른 단백질 변형은 더 긴 반감기를 촉진하기 위해 인자 IX에 대해 생성된 바와 같이 FcRn에 대한 결합을 촉진할 수 있습니다. (위의 'IgG1 융합 단백질' 및 '혈우병 A 및 B: 예방을 포함한 일상적인 관리', '오래 지속되는 재조합 인자 IX' 섹션 참조)

    변형된 Fc 단백질 구조를 조작하는 것 외에도 Fc 영역의 글리코실화 상태에 많은 주의를 기울였으며 이는 효과기 기능과 반감기에 추가로 영향을 미칠 수 있습니다.

    세포 내 단백질에 대한 mAb 생성에 대한 조사 접근 방식이 테스트되고 있으며, 이는 잠재적으로 이용 가능한 표적 및 세포 사멸 방법을 확장할 수 있는 접근 방식입니다. 예에는 엔도솜 경로에 의해 내재화되는 mAb 조작이 포함됩니다[27].

    다양한 세포 유형 및 보체 활성화 및 식균 작용의 메커니즘에 대한 특정 Fc 수용체에 대한 추가 정보는 다른 주제 리뷰에서 논의됩니다. ("비만 세포: 표면 수용체 및 신호 전달" 및 "NK 세포 결핍 증후군: 임상 발현 및 진단", '기능' 및 '보체 경로' 및 '적응 체액성 면역 반응' 섹션 참조)

    표적은 혈장 단백질 또는 약물입니다. 항원 결합 및 단백질의 정상적인 결합 파트너로부터의 격리는 혈장 단백질 또는 약물과 같은 가용성 분자에 대한 mAb의 효능에 충분할 수 있습니다.

    mAb가 표적으로 하는 혈장 단백질의 예는 다음과 같습니다.

    치료 mAb가 표적으로 하는 약물의 예는 다음과 같습니다.

    mAb에 결합되면 이러한 약물은 정상 표적과 상호작용할 수 없으며 본질적으로 중화됩니다. 그들은 결국 Fc 매개 흡수 및 리소좀 분해를 통해 대식세포에 의해 신체에서 제거됩니다[28].

    표적은 IgG 수용체입니다. 자가항체 매개 장애는 IgG가 순환하는 시간을 줄임으로써 치료할 수 있습니다[29]. 신생아 Fc 수용체(FcRn)는 ​​IgG의 재활용을 촉진하여 순환계에서 IgG 반감기를 증가시키는 주요 메커니즘입니다. 기전은 FcRn의 IgG 결합 부위를 차단함으로써 IgG의 특이성과 무관한 과정인 IgG 트랜스사이토시스를 억제하는 것을 포함한다. ('노놉소닉 Fc 수용체' 섹션의 '적응성 체액성 면역 반응' 참조)

    Rozanolixizumab은 전체 IgG 수준을 감소시켜 잠재적으로 자가항체의 활성을 감소시킬 수 있는 FcRn의 IgG 결합 영역에 대한 연구용 mAb입니다. 면역 혈소판 감소증(ITP) 및 중증 근무력증(MG)과 같은 자가면역 질환에 대해 조사 중입니다[30,31]. 총 혈청 IgG 수준의 전반적인 감소로 인해 감염 위험이 증가할 수 있다는 우려가 제기되었지만 단기 사용에 대한 예비 연구에 따르면 감염률이 증가하지 않는 것으로 나타났습니다. 로자놀릭시주맙은 다른 면역글로불린(IgA, IgM 또는 IgE) 또는 알부민 수치에 영향을 미치지 않습니다. Efgartigimod는 FcRn의 IgG 결합 부위를 억제하는 인간 IgG1 항체 Fc-단편이며 ITP에 대해 Rozanolixizumab과 유사한 고무적인 결과를 나타냅니다[32].

    표적은 감염성 유기체입니다. 감염성 병원체에 대한 mAb의 사용은 조사 영역입니다. 치료용 mAb가 감염성 질병으로부터 보호하는 메커니즘은 미생물 제거의 세부 사항이 완전히 정의되지는 않았지만 자연 체액성 면역의 메커니즘과 유사합니다. 잠재적인 용도에는 특정 감염을 예방하거나 치료하는 것이 포함됩니다[33].

    ● 대부분의 mAb는 바이러스 표면의 단백질을 표적으로 하여 바이러스가 세포에 들어가는 것을 중화합니다. 팔리비주맙은 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 융합(F) 당단백질에 대한 항체로 바이러스가 숙주 세포로 들어가는 것을 억제합니다. 이 치료법은 RSV 감염 예방을 위해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. ('호흡기 세포융합 바이러스 감염: 영유아 예방', '팔리비주맙 면역 예방' 항목 참조)

    ● 기타 연구용 예방 항바이러스 mAb에는 보존된 혈구응집소 A 줄기를 표적으로 하는 mAb가 포함됩니다. 헤모필루스 인플루엔자. 이 요법은 백신 접종이 체액성 면역에 효과가 없는 경우에 도움이 될 수 있습니다.

    ● HIV에 대한 조사용 mAb는 활성 감염 동안 면역을 향상시킬 수 있으며 광범위 중화 항체를 사용하는 동물 모델에서 유망한 결과를 얻을 수 있습니다[33].

    ● 박테리아에 대한 일부 mAb는 예방 및 치료 기능을 모두 수행할 수 있습니다(예: 탄저균 또는 중 하나 클로스트리디오이데스 [전에 클로스트리디움] 남과 어울리지 않는 독소). ("탄저병 치료", '항독소' 섹션 및 "성인의 클로스트리디오이데스(이전의 클로스트리디움) 디피실리 감염: 치료 및 예방" 섹션, '대체 요법' 섹션 참조)

    2018년 사설에서 언급한 바와 같이 병원체에 대한 mAb는 높은 비용과 비경구 투여 요구 사항으로 인해 일상적으로 사용되지 않을 수 있지만 특정 신종 감염 질환에 특히 유용할 수 있습니다[34]. 활성 질병의 치료 및/또는 표적 예방은 병원체에 대한 예방접종을 받지 않았지만 SARS-CoV-2(코로나바이러스 질병 2019[COVID-19]를 유발하는 바이러스)에 감염된 개인과 같이 즉각적인 보호가 필요한 개인에게 특히 중요할 수 있습니다. ), 에볼라 바이러스에 감염된 개인 또는 지카 바이러스 발병 지역에 거주하는 임산부.

    적응증 — mAb에 대한 적응증은 특정 장애에 대한 별도의 주제 검토에서 논의됩니다. 몇 가지 예는 다음과 같습니다.

    이러한 예는 개인이 치료 mAb를 받을 수 있는 설정의 의미를 제공하기 위한 것일 뿐이며 완전한 목록은 아닙니다. 질병 기전이 규명되고, 미생물 항원이 확인되고, 신약이 만들어짐에 따라 기존 mAb뿐만 아니라 추가 표적 항원에 대한 새로운 mAb에 대한 새로운 적응증이 기대됩니다.

    투여 — 적절한 수준의 mAb를 유지하려면 특정 항체의 약동학을 고려하고 항체의 조기 제거(예: 혈장 교환에 의한)를 최소화하는 용량 및 투여 일정이 필요합니다.

    용량, 경로 및 약동학 — 별도의 주제 검토에서 논의된 바와 같이 일부 mAb는 고정 용량으로 제공되고 일부는 체중에 따라 투여됩니다. ('성인의 항암제 투여', '새로운 표적 요법 및 면역 요법' 섹션 참조)

    mAb는 단백질이므로 일반적으로 비경구 투여하는 것이 가장 좋습니다. 일부는 정맥내 투여되고(예: 인플릭시맙), 일부는 피하 투여될 수 있고(예: 에미시주맙), 일부는 두 경로(예: 다른 제형의 리툭시맙)로 투여될 수 있습니다. 근육내 사용도 보고되었습니다(예: 팔리비주맙). 최적의 투여 경로를 결정하는 주요 요인은 정맥 내 사용 시 더 크고 빠른 생체 이용률과 피하 경로에 대한 정맥 내 접근을 피함으로써 균형을 이루는 것입니다[35]. 피하 주사된 항체는 림프관에 의해 흡수되며 며칠 동안 최대 혈장 농도에 도달하지 못할 수 있습니다. 특정 장 징후에 대해 경구 투여가 연구되고 있습니다. mAb는 임상 시험의 맥락에서 제공되지 않는 한 특정 적응증에 대한 임상 효능 및 안전성을 확립하는 데 사용된 경로로 제공되어야 합니다.

    mAb가 순환계에 있으면 조직마다 다를 수 있는 정수압 및 삼투압에 의해 혈관계를 떠납니다[35]. 조직에서의 체류는 표적에 대한 친화력에 달려 있습니다. 대부분의 mAb는 세망내피 대식세포에 의해 제거됩니다. mAb의 반감기는 이틀에서 몇 주까지 매우 다양합니다. 수용체 FcRn(신생아의 Fc 수용체, 많은 성체 세포 유형에서 발현됨)에 대한 결합은 면역글로불린 G(IgG) 클래스의 인간 및 인간화 mAb의 반감기를 증가시킵니다(위의 '변형' 참조). 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 공유 부착은 mAb의 반감기를 연장하는 데 사용되었습니다('페길화된 Fab' 단편' 섹션의 "종양 괴사 인자-알파 억제제: 부작용 개요" 참조). 생물학적 활성 기간은 표적 세포에 미치는 영향과 특성이 다르기 때문에 반감기와 크게 다를 수 있습니다.

    mAb의 다양한 적응증과 다양한 특성에서 예상할 수 있듯이 투여 빈도는 mAb에 따라 다릅니다. 일반적으로 항체는 순환계에서 비교적 안정적이며 대략 일주일에 한 번 또는 더 큰 간격으로 투여할 수 있습니다. 더 빈번한 간격으로 투여되는 경우(예: 알렘투주맙, 격일로 용량을 증량하여 투여) 또는 덜 빈번한 간격으로 투여되는 경우(예: B 세포 악성 종양 치료 후 리툭시맙 유지 요법)에 대한 예외가 있습니다.

    하나 이상의 mAb 동시 투여 — 하나 이상의 mAb를 병용 투여하는 것이 가능하지만, 이는 조합이 하나보다 더 큰 효능(또는 감소된 독성과 유사한 효능)을 갖는 것으로 입증된 상황에서만 수행되어야 합니다. mAbs 단독. 원칙적으로, mAb는 동일한 표적, 동일한 세포에 있는 2개의 다른 표적 또는 2개의 독립적인 세포 유형에 대해 지시될 수 있습니다.

    2개의 mAb의 더 큰 효능에 대한 증거는 다음 고형 종양 예에서 입증되었습니다.

    ● 이필리무맙과 니볼루맙의 조합은 공동자극 수용체 세포독성 T 림프구 항원 4(CTLA4) 및 면역 관문 수용체 프로그램 사멸 1(PD-1)의 조합 표적화를 위해 흑색종에 사용되며, 둘 다 항-항원을 증가시키는 것으로 생각됩니다. 종양 면역 반응. 이 조합은 mAb 단독보다 더 큰 효능과 더 큰 독성(대부분 위장관 및 간)을 갖는다. ('니볼루맙 + 이필리무맙' 섹션의 "면역 체크포인트 억제가 있는 진행성 흑색종의 면역요법" 참조)

    ● 퍼투주맙과 트라스투주맙의 조합은 탁산과 함께 HER2 양성 유방암에 사용됩니다. 두 mAb 모두 HER2 수용체를 표적으로 합니다. 두 mAb와 탁산의 조합은 트라스투주맙과 탁산보다 효능과 독성(예: 열성 호중구감소증, 설사, 피부 변화)이 더 크지만 좌심실 기능 장애의 비율은 증가하지 않습니다. ('트라스투주맙 + 퍼투주맙 + 탁산' 섹션의 "HER2 양성 전이성 유방암에 대한 전신 치료" 참조)

    에 대한 증거 부족 VEGF(혈관 내피 성장 인자)를 표적으로 하는 mAb와 함께 항표피 성장 인자 수용체(EGFR) 파니투무맙을 사용한 병용 치료를 평가한 전이성 결장직장암 시험에서 시너지 효과 또는 부가 효과가 입증되었습니다. ('이중항체요법' 항목의 "수술 불가능한 전이성 대장암의 전신요법: 초기 치료적 접근방법 선택" 참조)

    다른 종양 유형에서 다른 mAb 조합을 테스트하는 임상 시험이 진행 중입니다[36].

    Plasmapheresis 또는 plasma exchange와 관련된 타이밍 — Plasmapheresis 및 plasma exchange는 mAbs를 포함한 순환 단백질을 순환에서 제거합니다. 따라서 혈장분리반출술과 함께 치료용 mAb를 투여하는 시기에 주의를 기울여야 합니다.

    이 고려 사항이 관련될 수 있는 조건의 예는 다음과 같습니다.

    ● 보체 매개 혈전성 미세혈관병증(C-TMA는 보체 매개 용혈성 요독 증후군[HUS]라고도 함)은 혈장 교환 및 에쿨리주맙으로 치료할 수 있습니다. ('치료' 섹션의 '소아의 보체 매개 용혈성 요독 증후군' 참조)

    혈장교환법은 mAb의 일부를 제거할 수 있지만, 특정 mAb는 상당한 양의 mAb 제거에도 불구하고 효능을 유지할 수 있다는 증거가 있습니다. 아마도 용량이 완전한 제거 용량을 초과하거나 표적과의 상호작용이 극도로 빠른 역학 [37]. 또한, mAb는 혈관 내 공간을 넘어서 빠르게 분포하므로 혈장 교환에 의해 제거되는 mAb의 양은 전체 조직 분포 및 표적 결합 mAb의 일부입니다. ("후천성 TTP: 불응성 또는 재발성 질환의 치료", '리툭시맙' 섹션 참조)

    다른 경우에는 혈장교환에 의한 mAb의 제거가 원하는 효과일 수 있습니다. 예를 들어 나탈리주맙의 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)과 같은 mAb의 부작용이 있는 개인이 있는데, 이는 나탈리주맙의 농도를 낮추고 면역 효과기 기능을 회복하기 위해 혈장교환술을 수행하여 역전될 수 있습니다[38]. ('나탈리주맙' 섹션의 "다발성 경화증에 대한 질병 수정 요법: 약리학, 투여 및 부작용" 참조)

    치료용 mAb 투여 직후에 혈장교환이 부주의하게 수행된 경우, 치료하는 임상의는 mAb의 다른 용량을 투여해야 하는지 또는 다음 예정된 용량까지 기다려야 하는지를 결정해야 합니다. 종종 추가 용량이 제공되지 않습니다. 고려해야 할 요소에는 질병의 중증도, 이전에 투여된 용량, mAb 투여와 혈장 교환 절차 시작 사이의 시간 간격이 포함됩니다. 많은 경우에 혈장분리반출 과정에서 일부 항체가 제거되었음에도 불구하고 충분한 양의 mAb가 의도한 목표에 도달했을 수 있습니다.

    혈장 단백질을 제거하는 혈장분리반출술과 달리 혈액투석은 순환계에서 mAb를 제거하지 않습니다.

    부작용 — mAb는 재조합 생명공학을 사용하여 만들어집니다. 따라서 인간 혈장에서 준비한 다클론 항체 제품과 관련된 감염 위험이 없습니다. 그러나 그들은 생물학적 제품이며 많은 면역 매개 및 기타 반응과 부작용(AE)을 유발할 수 있습니다[39]. 따라서 이러한 치료법은 잠재적으로 심각한 반응을 치료하기 위한 적절한 시설과 사용에 대한 필수 전문 지식 없이 처방되어서는 안 됩니다. mAb 기반 요법으로 치료받는 개인은 잠재적인 AE를 인지하고 따라야 하는 지침과 발생 시 연락처 정보를 제공해야 합니다. 특정 mAb에 대한 처방 정보는 AE의 전체 목록을 참조해야 합니다.

    주입 반응 — 주입 반응은 일반적으로 주입을 시작한 후 처음 1-2시간 동안 발생하는 반응입니다. 이는 mAb와 같은 생물학적 요법 및 기타 전신 요법에 대한 반응으로 발생할 수 있습니다. 그들은 모든 장기 시스템에 영향을 미칠 수 있으며 경미한 자극성 주사 부위 반응, 체온 상승 또는 가려움증에서 잠재적으로 생명을 위협하는 아나필락시스에 이르기까지 다양합니다. 가벼운 반응이 일반적입니다.

    유도된 mAb의 면역원성은 항-mAb 항체의 발달로 이어질 수 있으며, 이는 때때로 급성 과민 반응과 연관됩니다. 완전히 인간화된 mAb조차도 cetuximab에서 발생하는 것과 같이 중쇄에 탄수화물 부분의 존재로 인해 알레르기 반응을 일으킬 수 있습니다[40]. ("고기 알레르기", '고기 및 단일클론항체(세툭시맙)' 섹션 참조)

    대부분의 항-mAb 항체는 면역글로불린 G(IgG)이고 약물의 가용성과 반감기를 제한할 수 있지만 IgE 동형의 항체는 반복 노출 후 즉각적인 부종과 아나필락시스를 중재할 수도 있습니다. 이러한 이상 반응을 수정하기 위한 탈감작과 같은 전략이 시도되었습니다. 여러 번 이러한 급성 과민 반응은 치료 mAb의 특성보다는 표적 세포의 양과 유형에 크게 의존하는 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 혼동될 수 있습니다. (아래 '사이토카인 방출 증후군' 및 '사이토카인 방출 증후군(CRS)' 참조)

    주입 반응의 관리는 반응의 중증도와 기저 상태의 치료에 필요한 긴급성에 따라 다릅니다. 경미한 반응은 종종 조기 인식과 즉각적인 개입으로 관리할 수 있습니다. 종종 mAb는 일시적으로 중단한 후 계속할 수 있으며 더 느린 주입 속도를 사용하거나 해열제 또는 항히스타민제와의 병용 요법이 도움이 될 수 있습니다. 우리는 일반적으로 25mg의 diphenhydramine을 정맥 주사하고 15분에 진행이 있으면 25mg을 추가로 투여합니다. 일부 프로토콜은 25~50mg을 투여하고 30분에 재평가하고 필요한 경우 추가 투여합니다. 디펜히드라민의 총 용량은 시간당 100mg을 초과해서는 안됩니다. 치료 중인 장애와 관련된 기관 프로토콜 및 정보를 참조해야 합니다.

    혈액 악성 종양 및 고형 종양 치료에 사용되는 mAb에 대한 주입 반응에 대한 별도의 논의에는 관리, 예방, 재투여 및 탈감작에 대한 권장 사항과 함께 특정 항체에 대한 반응에 대한 추가 정보가 포함됩니다. ("암 치료에 사용되는 치료용 단일클론항체에 대한 주입 관련 반응" 참조)

    기타 면역 관련 AE - 주입 반응 외에도 다른 면역 관련 AE에는 면역 활동과 면역 관용 사이의 정상적인 면역 균형의 변경과 관련된 피부, 위장, 내분비 및 기타 염증 반응이 포함됩니다[39]. 예를 들어, 암 치료를 위해 특정 mAb를 사용하는 동안 피부 반응이 발생할 수 있습니다. ("암 치료에 사용되는 분자 표적 치료 및 기타 생물학적 제제의 피부 부작용" 참조)

    어떤 경우에는 글루코코르티코이드와 같은 면역억제제를 동시에 투여하면 이러한 면역 관련 이상반응이 감소할 수 있습니다.

    감염 및 자가면역은 B 및 T 림프구의 항원을 표적으로 하는 것을 포함하여 면역 기능을 감소시키는 mAb 투여 후 잠재적인 위험입니다[7]. 이러한 합병증 중 일부는 별도로 논의됩니다. ("관문억제제 면역요법의 류마티스 합병증" 참조)

    사이토카인 방출 증후군(CRS)은 특정 악성 종양 치료를 받는 개인에게 발생할 수 있는 심각한 면역 반응입니다. (아래 '사이토카인 방출 증후군' 참조)

    표적 항원과 관련된 바람직하지 않은 영향 — 어떤 경우에는 AE가 표적 항원의 생물학과 직접 관련될 수 있습니다. 예:

    ● 혈소판 당단백질 IIb/IIIa의 기능을 차단하여 혈소판 응집을 차단하는 mAb abciximab은 출혈을 유발할 수 있습니다. ('부작용' 섹션의 "관상동맥성 심장 질환에 대한 혈소판 당단백질 IIb/IIIa 수용체 억제제의 초기 시험" 참조)

    ● 표피성장인자수용체(EGFR)를 억제하는 단클론항체 세툭시맙은 피부독성을 유발할 수 있다. ("표피성장인자수용체(EGFR) 및 MEK 억제제에 이차적으로 발생하는 여드름모양 발진" 참조)

    ● HER2 수용체를 표적으로 하는 mAb trastuzumab은 심근세포 생존에서 HER2의 역할과 관련된 것으로 생각되는 심장독성을 유발할 수 있습니다. ('심장독성의 병태생리학' 섹션에서 "트라스투주맙 및 기타 HER2 표적 제제의 심장독성" 참조)

    사이토카인 방출 증후군 — CRS는 양성 피드백이 T 림프구에 의한 염증성 사이토카인의 점진적인 상승으로 이어지는 특정 암(예: 림프성 악성 종양)에 대한 면역 요법에 대한 반응으로 발생하는 심각한 면역 반응입니다[7]. 시간 경과는 원인에 따라 다를 수 있지만 일반적으로 자극제에 노출된 후 최대 14일에서 2~3일 이내에 발생합니다. ("사이토카인 방출 증후군(CRS)" 참조.)

    이는 치료 mAb 또는 키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포와 같은 기타 면역 기반 요법에 대한 반응으로 발생할 수 있습니다. ('키메라 항원 수용체' 섹션의 '암 면역요법의 원리' 참조)

    일부는 CRS를 주입 반응의 극단적인 형태로 간주합니다. CRS는 발열, 두통, 메스꺼움, 권태감, 저혈압, 발진, 오한, 호흡곤란 및 빈맥을 동반할 수 있습니다. 혈청 아미노트랜스퍼라제 및 빌리루빈의 상승이 관찰될 수 있으며, 일부의 경우 파종성 혈관내 응고(DIC), 모세관 누출 증후군 및 혈구식성 림프조직구증 유사 증후군이 보고되었습니다. ("혈구탐식성 림프조직구증의 임상적 특징 및 진단" 및 "사이토카인 방출 증후군(CRS)" 참조)

    CRS의 가장 큰 위험 요소는 종양 부하입니다. CRS를 유발할 가능성이 가장 높은 항체는 T-림프구 활성화를 촉진하는 항체입니다. 예:

    ● Blinatumomab, T 세포 표면 단백질 CD3 및 세포 표면 마커 CD19에 결합하는 이중 기능 mAb는 전구 B 세포 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 세포에 존재합니다(위의 '이중 기능 항체' 참조). blinatumomab으로 치료받은 189명의 개인 중 60%는 발열, 28%는 발열성 호중구감소증, 2%는 3등급 CRS를 보였습니다[41].

    ● Nivolumab, T 세포, B 세포 및 자연 살해(NK) 세포에서 발현되는 PD-1(프로그램된 사멸-1) 단백질에 결합하여 억제하는 mAb의 리간드(PD-L1)는 종양 세포에서 발현됩니다. 세포독성 T-세포 효과기 기능을 방해하는 것으로 생각됩니다('PD-1 및 PD 리간드 1/2' 섹션의 "암 면역요법의 원리" 참조). 증례 보고에 따르면 호지킨병 환자가 1회 니볼루맙을 투여한 후 CRS가 회복되었고 종양 크기가 급격히 감소했으며 추가 투여를 받을 수 있었습니다[42].

    ● B 림프구의 CD20을 표적으로 하는 mAb인 리툭시맙은 특히 부피가 큰 질병이 있는 B 세포 악성 종양이 있는 개인에서 CRS를 유발하는 것으로 보고되었습니다. 다른 환경에서 rituximab과 관련된 CRS의 드문 사례가 보고되었습니다[43]. ('리툭시맙' 섹션의 "암 치료에 사용되는 치료용 단일클론항체에 대한 주입 관련 반응" 참조)

    CRS에 대한 예방(예: 아세트아미노펜 및 디펜히드라민 사전투약)은 때때로 치료 프로토콜에 통합됩니다. CRS의 관리는 중증도(표 2)에 따라 다르며 주입 중단, 대증 치료, 정맥 수액, 인공호흡기 및/또는 압력 지지대가 포함될 수 있습니다[44]. 인터루킨(IL)-6에 대한 단클론항체 토실리주맙은 단클론항체와 달리 한 번 주입되면 중단할 수 없는 키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포와 관련된 CRS를 치료하는 데 효과적이었습니다[44].

    실험실 또는 혈액 은행 검사 방해 — 다라투무맙 및 이사툭시맙과 같은 CD38 또는 CD47(마그로리맙, 이전에는 Hu5F9-G4라고 불림)에 대한 치료 항체는 범응집을 일으켜 수혈 전 검사에 사용된 항체 선별을 방해할 수 있습니다. ('항-CD38 mAbs(다라투무맙 및 이사툭시맙)' 섹션의 "적혈구 수혈을 위한 수혈 전 검사" 참조)

    내성 — 약물 내성의 개념은 일반적으로 mAb에 적용되지 않지만 일부 경우에는 관찰되었습니다.

    ● 어떤 경우에는 내성이 질병의 생물학적 변화로 인해 발생합니다(예: mAb가 처음에는 효과적이었으나 나중에는 효과가 없어진 암 환자).

    ● 다른 경우에는 치료 mAb에 대해 지시되는 환자의 면역계에 의한 중화 항체의 발달로 인해 감소된 효능이 있을 수 있습니다. 이는 별도의 주제 리뷰에서 논의된 바와 같이 특정 mAb에서 확인되었습니다. 예에는 다음에 대한 mAb가 포함됩니다.

    세포 신호전달의 모든 변경으로 인해 mAb가 효과가 없어지고 모든 항-mAb 항체가 mAb가 중화되는 것은 아니라는 점에 유의하는 것이 중요합니다.

    범위 및 명명법 – 증가하는 의학적 상태를 치료하기 위해 수많은 치료용 단일클론항체(mAb)가 생산되었습니다. 명명법은 항체 이름이 표적에 대한 정보를 제공하고 요법을 mAb로 식별하도록 표준화되었습니다. 기술적인 변화와 유사음 사이의 구별을 설명하기 위해 명명 규칙이 업데이트되었습니다(표 1). (위의 '치료용 mAbs에 대한 명명 규칙' 참조)

    방법론 – 표적 항원을 인식하는 mAb를 선택하고 임상 사용을 위해 선택된 mAb를 생산하기 위해 여러 기술을 사용할 수 있습니다. 분자 공학은 항체 단편의 생성, 동물에서 생산된 항체의 인간화, 두 개의 개별 항원을 결합하는 이기능성 항체의 생성 및/또는 약물 또는 독소에 대한 mAb의 접합을 비롯한 추가 변형을 수행하는 데 사용할 수 있습니다. (위의 '제조방법 및 특별수정' 참조)

    행동의 메커니즘 – mAb에 대한 작용 기전은 면역 조절, 세포 사멸 및/또는 감염성 유기체의 중화를 포함할 수 있으며, 이는 생리적 리간드-수용체 상호작용을 차단하거나 면역 세포 및 단백질(예: 식세포, 자연 살해 [NK] 세포, 보체) 표적 세포를 죽일 수 있습니다. 다른 경우에, mAb는 혈장 단백질 또는 약물을 격리하고 리간드와 상호작용하는 것을 방지함으로써 작용할 수 있습니다. (위의 '작용 메커니즘' 참조)

    적응증 – 단클론항체에 대한 임상 적응증에는 혈액 악성 종양, 고형 종양, 면역 장애, 고콜레스테롤혈증, 천식, 골다공증, 염증성 장 질환 및 감염(SARS-CoV-2 포함) 및 정상 골격 단백질의 기능 우회 및 역전이 포함됩니다. 약물의 활성. 이러한 징후를 논의하는 선택된 주제 리뷰에 대한 링크가 위에 제공됩니다. (위의 '표시'를 참조하십시오.)

    관리 – mAb 투여의 중요한 측면에는 용량, 경로 및 잠재적인 약물 상호작용에 대한 주의가 포함됩니다. 일반 원칙은 위에서 논의되었습니다. 특정 조건에서 하나 이상의 mAb가 동일한 환자에게 투여될 수 있습니다. 환자는 혈장분리반출술을 받고 mAb를 받을 수 있지만 시기는 혈장반출술 절차에 의한 mAb 제거를 최소화해야 합니다. (위의 '관리'를 참조하십시오.)

    부작용 – 특정 단클론항체의 잠재적인 부작용에는 주입 반응, 사이토카인 방출 증후군, 면역 관련 효과, 감염, 자가면역, 표적 외 효과, 유형 및 선별과 같은 특정 실험실 검사에 대한 간섭이 포함됩니다. (위의 '이상반응' 및 '암 치료에 사용되는 치료용 단일클론항체에 대한 주입 관련 반응' 참조)

    저항 – mAb의 치료 효과에 대한 내성은 드물지만 질병 생물학의 변화 또는 환자의 면역 체계에 의한 중화 항체의 발달로 인해 발생할 수 있습니다. (위의 '저항' 참조)

    관련 과목 – 별도의 주제 검토에서 피하, 근육내 및 정맥내 면역 글로불린(SCIG, IMIG 및 IVIG)을 포함한 치료 다클론 항체 제제에 대해 논의합니다. ("피하 및 근육내 면역글로불린 요법" 및 "원발성 면역결핍증에서의 면역글로불린 요법" 및 "정맥내 면역글로불린(IVIG) 요법 개요" 및 "정맥내 면역글로불린: 부작용" 참조)

    감사의 말 — UpToDate의 편집 직원은 이 주제 리뷰의 이전 버전에 기여한 Francisco A Bonilla, MD, PhD에게 감사를 전합니다.


    전세계 예방접종

    1979년부터 세계보건기구(WHO)는 6가지 질병인 디프테리아, 홍역, 백일해(백일해), 소아마비, 파상풍, 결핵 등 6가지 질병에 대한 백신을 제공하기 위해 EPI(Expanded Program on Immunization)를 조정했습니다. x2014 세상의 모든 어린이들에게. 출생 시 BCG(Bacille Calmette-Guerin) 1회 접종을 요구하는 간략한 예방 접종 일정이 개발되었으며 6, 10, 10시에 DTP(디프테리아 및 파상풍 톡소이드 및 백일해 혼합 백신) 및 OPV(경구 소아마비 백신) 3회 접종 생후 14주, 생후 9개월에 홍역 백신 1회 접종. BCG는 심각한 형태의 결핵(예: 결핵성 수막염)으로부터 영아를 보호하지만 결핵의 전반적인 전염을 바꾸지는 않습니다.

    EPI는 1990년(어린이 정상회의 해)까지 전 세계 어린이의 약 80% 예방접종률에 도달하는 데 성공했지만, 그 이후로는 그 수준이 상대적으로 정체되어 일부 지역에서는 감소하기까지 했습니다. 적용 범위는 국가 간에(및 국가 내에서) 현저하게 다양했습니다. 추가 진전이 없는 몇 가지 이유는 다음과 같습니다. 많은 국가의 전반적인 경제 상황, 국가 의료 서비스의 취약한 특성, 정치적 지원 부족, 예방 접종 프로그램 관리 문제. 1991년에 모든 어린이에게 B형 간염 백신을 접종할 것을 권장했지만(3회 접종: 출생 시, 6주, 14주 또는 DTP 백신과 함께) 대부분의 개발도상국에서 널리 시행되지 않았습니다. Hib와 같은 다른(최신) 백신의 도입은 문제가 있습니다. 이 백신은 기존 백신보다 훨씬 비싸고 제조업체가 거의 없으며(혁신과 특허 보호의 결과로 가끔 하나만) 백신을 구입하려면 경화가 필요할 수 있으며 일부 개발도상국에서는 이를 얻기 어려울 수 있습니다. 2000년 초에 글로벌 백신 및 면역화 연합(Global Alliance for Vaccines and Immunization) 및 글로벌 어린이 백신 기금(Global Children's Vaccine Fund)의 개발은 개발도상국에서 중요한 새 백신의 도입을 촉진하기 위한 메커니즘이 개발될 수 있다는 희망을 줍니다.


    증가된 백혈구 수

    감염을 생각할 수 있지만 백혈구 수 증가의 원인은 다양합니다. 이들은 과잉 생산에 의해, 또는 오히려 골수에서 일찍 백혈구를 방출하는 신체에 의해 증가될 수 있습니다.

    어떤 형태의 스트레스도 이러한 백혈구 방출을 유발할 수 있습니다. 증가된 백혈구 수의 원인은 다음과 같습니다.

    • 감염
    • 더 많은 수의 백혈구가 생성되는 백혈병, 림프종 및 골수종과 같은 암
    • 염증성 장질환, 자가면역질환 등의 염증
    • 골절에서 정서적 스트레스에 이르는 외상
    • 임신
    • 천식 및 알레르기
    • 연습

    중증 감염의 경우, 가능한 한 빨리 현장에 최대한 많은 백혈구를 가져오려는 신체의 시도로 인해 아세포라고 하는 젊어 보이는 백혈구가 혈액에 종종 나타납니다.


    단클론항체

    일부 단클론항체는 암 세포에 표시를 하여 면역 체계가 암세포를 더 잘 인식하고 파괴합니다.

    단일 클론 항체는 암에 대해 어떻게 작용합니까?

    모노클로날 항체는 실험실에서 생성되는 면역계 단백질입니다. 항체는 신체에서 자연적으로 생성되며 면역 체계가 박테리아 및 바이러스와 같은 질병을 일으키는 세균을 인식하고 파괴 표시를 하도록 돕습니다. 신체의 자체 항체와 마찬가지로 단일 클론 항체는 특정 표적을 인식합니다.

    많은 단클론항체가 암 치료에 사용됩니다. 이는 표적 암 치료법의 일종으로 특정 표적과 상호 작용하도록 설계되었습니다. 표적 치료에 대해 자세히 알아보십시오.

    일부 단일 클론 항체는 면역 체계를 암에 대항하도록 도와주기 때문에 면역 요법이기도 합니다. 예를 들어, 일부 단일 클론 항체는 면역 체계가 암세포를 더 잘 인식하고 파괴할 수 있도록 암세포를 표시합니다. 예를 들어 리툭시맙은 B 세포 및 일부 유형의 암세포에 있는 CD20이라는 단백질에 결합하여 면역 체계가 이들을 죽이도록 합니다. B 세포는 백혈구의 일종입니다.

    다른 단클론항체는 T 세포를 암세포에 가깝게 하여 면역 세포가 암세포를 죽이는 것을 돕습니다. 예를 들면 백혈병 세포 표면에 있는 단백질인 CD19와 T 세포 표면에 있는 단백질인 CD3에 모두 결합하는 블리나투모맙(Blincyto®)이 있습니다. 이 과정은 T 세포가 백혈병 세포에 반응하고 죽일 만큼 충분히 가까워지도록 도와줍니다.

    일부 단클론항체는 t 세포를 암세포에 가깝게 하여 암세포를 죽이는 데 도움을 줍니다.

    단클론항체로 치료하는 암은?

    많은 단일 클론 항체가 다양한 암을 치료하도록 승인되었습니다.

    암에 대한 특정 치료법에 대해 알아보려면 PDQ® 성인 암 치료 요약 및 소아암 치료 요약을 참조하십시오.

    단일 클론 항체의 부작용은 무엇입니까?

    단클론항체는 부작용을 일으킬 수 있으며 이는 사람마다 다를 수 있습니다. 당신이 가질 수 있는 것들과 그것들이 당신을 어떻게 느끼게 하는지는 치료 전 당신이 얼마나 건강한지, 당신의 암 유형, 얼마나 진행되었는지, 당신이 받고 있는 모노클로날 항체의 유형, 그리고 복용량과 같은 많은 요인들에 달려 있습니다.

    의사와 간호사는 부작용이 언제 또는 발생할지 또는 얼마나 심각한지 확실히 알 수 없습니다. 따라서 어떤 징후를 찾아야 하고 문제가 발생하기 시작하면 어떻게 해야 하는지 아는 것이 중요합니다.

    대부분의 면역 요법과 마찬가지로 단일 클론 항체는 바늘 부위의 피부 반응과 독감 유사 증상을 유발할 수 있습니다.

    바늘 부위 반응은 다음과 같습니다.

    • 오한
    • 피로
    • 근육통 및 통증
    • 메스꺼움
    • 구토
    • 설사

    단클론 항체는 또한 다음을 유발할 수 있습니다.

    • 심각한 감염을 유발할 수 있는 구강 및 피부 염증
    • 고혈압
    • 울혈 성 심부전증
    • 심장 마비
    • 염증성 폐질환

    단클론항체는 약물을 받는 동안 경증에서 중증의 알레르기 반응을 일으킬 수 있습니다. 드문 경우지만 반응은 사망에 이를 정도로 심각합니다.

    일부 단클론항체도 모세혈관 누출 증후군을 유발할 수 있습니다. 이 증후군은 체액과 단백질이 작은 혈관에서 누출되어 주변 조직으로 흘러 들어가 위험할 정도로 낮은 혈압을 유발합니다. 모세관 누출 증후군은 다발성 장기 부전 및 쇼크를 유발할 수 있습니다.

    사이토카인 방출 증후군은 때때로 단클론 항체에서 발생할 수 있지만 종종 경미합니다. 사이토카인은 신체에서 다양한 기능을 하는 면역 물질이며 수치가 갑자기 증가하면 다음과 같은 원인이 될 수 있습니다.


    항체가 침입자를 파괴하는 방법

    항체 자체는 미생물을 파괴하지 않습니다. 대신에,

    핵심 용어

    항체 반응 — B 세포를 사용하여 박테리아와 유리 바이러스를 중화시키는 특정 면역 반응.

    항원제시세포(APC) — 외부 세포를 섭취하고 그 표면에 항원을 표시하는 대식세포.

    B 림프구 항체를 생산하는 면역계 백혈구.

    매개 반응-T 세포를 사용하여 바이러스 및 특정 박테리아에 감염된 세포를 중화시키는 특정 면역 반응입니다.

    보완 시스템 면역 체계를 보완하는 20가지 단백질 시리즈는 바이러스에 감염된 세포를 파괴하고 대식세포의 식세포 활동을 강화합니다.

    세포독성 T 세포 — 세포 매개 면역 반응에서 바이러스에 감염된 세포를 파괴하는 T 림프구.

    도우미 T 림프구 특이적 면역반응 헬퍼 T세포의 린치핀은 APC(항원제시세포)에 결합해 항체와 세포매개 면역반응을 모두 활성화시킨다.

    염증 반응 손상 부위로 히스타민을 방출하게 하는 비특이적 면역 반응은 또한 손상된 부위에서 혈류와 면역 세포 활동을 촉진합니다.

    림프구 백혈구.

    대식세포 외부 세포를 삼키는 면역 세포.

    주요 조직적합성 복합체(MHC) — 세포를 자신으로 식별하는 세포 표면에서 돌출된 단백질.

    메모리 셀 — 1차 면역 반응 후에 뒤에 남아 있는 T 및 B 세포 이 세포는 동일한 미생물의 후속 침입에 신속하게 반응합니다.

    자연살해세포 — 세포막에 구멍을 뚫어 감염된 조직 세포를 죽이는 면역 세포.

    호중구 박테리아를 죽이는 화학적 호중구를 방출하는 면역 세포는 염증 반응에서 두드러집니다.

    비특이적 방어 — 일반적으로 모든 외부 세포를 표적으로 하는 장벽 및 염증 반응과 같은 방어.

    식세포 — 다른 세포를 집어삼키는 세포.

    플라즈마 세포 항체를 분비하는 B 세포.

    1차 면역 반응 신체가 특정 항원을 처음 만났을 때 유발되는 면역 반응.

    이차 면역 반응 기억 세포의 존재로 인해 신체가 두 번째로 특정 항원을 만났을 때 유발되는 면역 반응은 일반적으로 1차 면역 반응보다 훨씬 빠릅니다.

    특정 방어 특정 항원을 표적으로 하는 면역 반응에는 항체 및 세포 매개 반응이 포함됩니다.

    억제 T 세포 T 및 B 세포를 비활성화하는 T 림프구.

    T 세포 항체 생성을 가능하게 하거나, 항체 생성을 억제하거나, 다른 세포를 죽이는 면역계 백혈구.

    백신 접종 항원을 체내에 인위적으로 도입하여 신체가 기억세포를 만들도록 유도합니다.

    특정 미생물은 표면의 특정 항원에 결합합니다. 항체 분자가 항원에 결합된 상태에서 미생물은 대식세포 및 NK 세포와 같은 파괴적인 면역 세포의 표적이 됩니다. 항체 태그가 붙은 미생물도 보체 시스템에 의해 파괴될 수 있습니다.


    기타 알려지지 않은 사항 및 잠정적 결론

    이것이 집단 면역 및 SARS-CoV-2에 대한 기존 백신에 대한 기존 데이터에 대한 불확실성의 가장 중요한 원인이지만, 다른 요인이 집단 면역에 영향을 미칠 수 있습니다.

    • 바이러스가 더 많이 전염될 수 있도록 진화할 가능성이 있습니다(선택 압력으로 인해 덜 진화할 가능성이 낮음). NS0 따라서 NS*.
    • 바이러스가 백신의 면역을 부분적으로 또는 완전히 벗어나도록 진화하여 x를 줄이고 따라서 증가할 수 있습니다. NS*.
    • 행동의 지속적인 변화가 접촉 정도를 감소시켜 다음과 같은 전염 조건을 영구적으로 변화시킬 수 있습니다. NS(NS) < NS0 백신이 없어도 NS*.
    • 대부분의 보건 당국이 제안한 것처럼 우리의 예방 접종 패턴은 무작위가 아닐 수 있습니다. 특히 전염에 중요하지 않은 사람들에게 예방 접종을 하면 예방 접종을 받아야 하는 사람들의 비율이 증가할 수 있지만 주요 전달자들에게 예방 접종을 하면 이 비율을 줄일 수 있습니다. 대부분의 우선 순위 지정 계획에는 두 그룹의 개인이 포함됩니다(예: 지역 사회에 거주하는 매우 고령자, 아마도 전염에 덜 중심적일 수 있고, 다양한 종류의 필수 근로자, 아마도 더 중심적일 수 있음).
    • 자연 감염에 대한 면역은 감염 및 전염에 대해 보호하는 정도까지[21], 비록 백신 접종을 잘 받은 인구에서 감소하는 정도이지만[21] 백신 접종으로 인한 면역을 보완할 것입니다[22]. 이것은 적어도 일시적으로 예방 접종 요구 사항을 줄입니다.

    결론: SARS-CoV-2에 대한 대부분의 백신이 전염을 줄여 집단(또는 "군집") 면역에 기여할 것이 거의 확실합니다. 그 기여도는 알려지지 않았지만 현재까지 동물 및 인간 연구의 증거와 다른 감염의 증거에 따르면 이 관찰자는 백신이 전염을 50-70% 감소시킬 수 있다고 생각합니다. 이것은 확신할 수 있는 예측이 아니며 어느 방향으로든 틀릴 수 있습니다. 이 범위에 있다면 NS0 세계의 많은 지역에서 3 이상이었고(또한 불확실함), 도달 가능한 범위 수준은 비록 가깝더라도 지속적인 전파를 방지하기에 충분하지 않을 수 있습니다.

    중요한 것은 지속적인 집단 면역이 백신의 유일한 가치나 백신이 보다 정상적인 삶으로 돌아가는 데 도움이 될 수 있는 유일한 방법이 아니라는 것입니다. 심각한 결과의 위험이 가장 높은 사람들에게 높은 적용 범위를 달성할 수 있다면, 바이러스가 계속 순환하는 상태를 달성할 수 있지만(부분적 집단 면역에 의해 감소된 수준에서), 백신에 의한 직접적인 보호 덕분에 매우 취약한 사람들이 감염되고 훨씬 더 적은 수의 사람들이 증상을 경험합니다. 제 개인적인 의견으로는 이것이 많은 국가에서 보다 정상적인 삶으로 가는 가장 가능성 있는 길입니다.