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적색 뉴런 - 급성 신경 손상

적색 뉴런 - 급성 신경 손상



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"적색 뉴런"은 비가역적 저산소/허혈 손상 후 약 12시간에서 24시간까지 분명합니다. 형태학적 특징은 세포체의 수축, 핵의 pyknosis, nucleolus의 소멸 및 Nissl 물질의 손실, 세포질의 강렬한 호산구 증가증. - 로빈스 병리학 교과서


질병의 로빈스 병리학적 기초, 9e, pg.no1265, 무화과: 28-13B에서 가져옴

왜 뉴런의 경우 다른 세포에서처럼 팽창 대신 수축이 있습니까?


저산소증/허혈에 대한 반응으로 "뉴런이 수축하고 다른 세포가 팽창한다"는 단순한 이분법은 없습니다.

신경 세포의 죽음은 괴사 또는 세포 사멸 또는 둘 다일 수 있으며 다른 단계에서 다른 형태가 관찰됩니다. 일반적으로 더 일찍 팽창하고 나중에 수축하지만 둘 다 일찍 함께 관찰되기도 합니다. 호산구 증가증/"적색 뉴런"은 이 구절에서 언급한 대로 나중에 발생하는 경향이 있습니다(6시간 후, 12-24시간과 일치). 그래서 아마도 저자가 수축을 주로 언급하는 이유일 것입니다. 세포는 전반적으로 수축함에도 불구하고 미토콘드리아와 같은 일부 소기관이 부풀어 오를 수 있습니다.

당신이 제공한 구절의 추가 맥락 없이는 훨씬 더 말하기 어렵습니다.


Garcia, J. H., Yoshida, Y., Chen, H., Li, Y., Zhang, Z.G., Lian, J. I. N. Y. I. N. G.,… & Chopp, M. (1993). 쥐의 중간 대뇌 동맥 폐색 후 허혈성 손상에서 경색으로의 진행. 미국 병리학 저널, 142(2), 623.

Jenkins, L. W., Povlishock, J. T., Lewelt, W., Miller, J. D., & Becker, D. P. (1981). 완전한 대뇌 허혈 후 허혈성 신경 손상의 발병에서 허혈성 재순환의 역할. Acta neuropathologica, 55(3), 205-220.

Portera-Cailliau, C., Price, D.L., & Martin, L.J.(1997). 미성숙한 뇌에서 흥분독성 신경세포의 죽음은 세포자멸사-괴사 형태학적 연속체이다. 비교 신경학 저널, 378(1), 10-87.


Exicitotoxic 프로그램된 세포 죽음을 검색 합니다. 급성 신경 손상은 이 경로에 의해 발생합니다. 이것은 Necroptosis와 같습니다. 글루타메이트로 인해 세포 수축이 보입니다. 내 검색의 일부 스크린샷을 추가했습니다. 나머지는 스스로 검색할 수 있습니다. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4398818/에서 자세한 내용을 읽어보십시오.


흥분독성

흥분독성, 신경 세포는 글루타메이트, α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(AMPA) 또는 N-메틸-D-아스파르트산과 같은 필요하고 안전한 신경 전달 물질의 수치가 높을 때 손상되거나 사망합니다. NMDA)가 병리학적으로 높아지면 수용체가 과도하게 자극됩니다. 예를 들어, NMDA 수용체 또는 AMPA 수용체와 같은 글루타메이트 수용체가 과도한 수준의 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트를 만나면 상당한 신경 손상이 뒤따를 수 있습니다. 과도한 글루타메이트는 높은 수준의 칼슘 이온(Ca 2+ )이 세포에 들어갈 수 있도록 합니다. 세포로의 Ca 2+ 유입은 포스포리파제, 엔도뉴클레아제 및 칼페인과 같은 프로테아제를 비롯한 많은 효소를 활성화합니다. 이 효소는 세포골격, 막 및 DNA의 구성요소와 같은 세포 구조를 손상시킵니다. [1] [2] 생물학적 생명과 같은 진화된 복잡한 적응 시스템에서 메커니즘이 단순하게 직접적인 경우는 거의 없다는 점을 이해해야 합니다. 예를 들어, 아독성 양의 NMDA는 그렇지 않으면 독성 수준의 글루타메이트에 대한 뉴런 생존을 유도합니다. [3] [4]

흥분독성은 암, 척수 손상, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 청력 상실(소음 과다 노출 또는 이독성을 통해) 및 다발성 경화증, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 중추신경계의 신경퇴행성 질환과 관련될 수 있습니다. , 파킨슨병, 알코올 중독, 알코올 금단증상 또는 고암모니아혈증, 특히 과도하게 빠른 벤조디아제핀 금단증상, 또한 헌팅턴병. [5] [6] 뉴런 주변에 과도한 글루타메이트 농도를 유발하는 다른 일반적인 상태는 저혈당입니다. 혈당은 NMDA 및 AMPA 수용체 부위의 시냅스 사이 공간에서 글루타메이트를 제거하는 주요 방법입니다. 흥분독성 쇼크에 있는 사람은 절대 저혈당에 빠지지 않아야 합니다. NMDA 및 AMPA 뉴런 주위에 글루타메이트가 위험한 축적을 방지하기 위해 흥분독성 쇼크 동안 환자에게 5% 포도당(덱스트로스) IV 점적을 투여해야 합니다. [ 인용 필요 ] 5% 포도당(덱스트로스) IV 점적을 사용할 수 없는 경우 높은 수준의 과당을 경구 투여합니다. 급성 흥분성 쇼크 단계에서 글루타메이트 길항제와 함께 치료합니다. 탈수는 또한 시냅스 간 틈의 글루타메이트 농도에 기여하고 [7] "간질 상태는 시냅스 간 뉴런 주위에 글루타메이트 축적에 의해 촉발될 수 있기 때문에 피해야 합니다." [8]


신경 정신과 전신성 홍반 루푸스

Rogelio Garcia-Cavazos, Robin Brey, 전신성 홍반성 루푸스(제4판), 2004년

자가항체 및 NPSLE

자가항체 생산은 혈관병증 및 자가항체 매개 신경 손상 메커니즘과 관련이 있습니다. 항-리보솜 P 항체(항-P)는 NPSLE에서 확산 CNS 관련과 관련이 있습니다[ 18, 19 ].

항인지질 항체(aPL)는 음전하를 띤 인지질에 결합된 혈장 단백질에 대한 항체 계열로, 단백질 C/단백질 S 시스템, 혈소판, 내피 세포 및 보체 활성화에 대한 효과를 통해 과응고성을 유도합니다. [ 59, 60 ] . 루푸스 항응고제(LA), 항카디오리핀(aCL) 및 항-β로 정의되는 APL2 당단백질 1(항-β2GP1)은 TIA(일과성 허혈 발작), 뇌졸중, 발작 및 대뇌 정맥 혈전증을 비롯한 국소 NPSLE와 강하게 연관됩니다[ 61 ].

여러 연구에서도 SLE에서 PL과 인지 기능 장애의 연관성이 나타났습니다[ 62-65 ]. 덴부르크 et al. [63] 횡단면 연구에서 LA 양성 환자는 주로 언어 기억, 인지 유연성 및 정신 운동 속도 작업에서 인지 장애가 있을 가능성이 LA 음성 환자보다 2~3배 더 높다는 것을 발견했습니다. 5년 전향적 연구에서 Hanly는 et al. IgG aCL 양성이 지속되는 환자는 정신운동 속도가 감소하고 IgA 양성이 지속되는 환자는 개념적 추론과 실행 능력이 감소한다는 것을 발견했습니다[62]. 두 번 평가된 45명의 SLE 환자에 대한 연구에서 지속적으로 상승된 aCL 수준은 인지 기능, 특히 주의력 및 집중력 저하와 관련이 있었습니다[ 64 ]. CSF IgG aCL의 높은 역가는 루푸스 두통, 급성 정신병, 인지 기능 장애, 더 높은 피질 기능 장애 및 의식 변화가 있는 SLE 환자(대조군)에서 검출되었습니다[ 65 ]. SPECT 연구에서 루푸스 항응고제는 IgG aCL이 아닌 감소된 국소 뇌 혈류와 관련이 있었습니다[ 66 ]. 그러나 양전자방출단층촬영(PET), HMPAO-SPECT 및 자기공명영상촬영(MRI) 스캔에 대한 한 비교 연구에서는 aCL과 어떤 상관관계도 발견하지 못했습니다[ 67 ]. 항인지질(aPL) 자가항체는 또한 미세혈관 혈전/색전증 및 내피 손상 모두에 연루되어 있습니다.


신경가소성 및 수리

부상이나 질병으로 손실된 많은 수의 세포를 대체할 수 있는 다른 기관(예: 피부 및 간)과 달리 뇌 조직의 재생 능력은 극히 제한적입니다. 그러나 신경 조직은 변화하는 환경에 반응하여 구조를 재생하기보다는 기능을 적응시키는 놀라운 능력을 가지고 있으며 이 능력은 학습의 기초가 됩니다. 신경생물학적 용어로 경험에 적응하고 경험으로부터 배우는 이러한 능력을 신경 가소성(neural plasticity)이라고 합니다. 구조적 수준에서 신경 가소성은 수상돌기와 축색 돌기의 수와 복잡성, 시냅스 밀도(뉴런 간 연결, 이를 통해 한 뉴런에서 다른 뉴런으로 정보 전달), 일부 뇌 영역에서는 숫자로도 정의할 수 있습니다. 뉴런의. 뇌 손상은 예비 영역에서 신경 가소성을 증가시킵니다. 이것은 이들 영역의 뉴런이 손상된 영역에서 수행되었던 감각 또는 운동 기능을 대신할 수 있도록 합니다. 이 기능의 재매핑(실제로 새 지도를 그리는 것과 유사)은 기능 복구에 중요합니다.

성상교세포는 신경세포와 성상교세포 사이의 공간에 존재하는 신경전달물질 분자의 수를 조절하는 중요한 조절자입니다. 이 공간의 크기가 크게 변하면 뇌 부종이 발생합니다. 최근 연구 결과에 따르면 억제성 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)을 흡수하는 성상교세포의 능력이 뇌졸중으로 사망한 뇌 세포 주변 영역에서 감소한다는 사실이 밝혀졌습니다. 13 과도한 양의 GABA에 의한 뉴런의 억제는 신경 가소성을 방해하고 기능 회복을 손상시킵니다. 중요한 것은 GABA가 일부 수용체에 결합하는 것을 차단하는 약물이 이러한 GABA 매개 억제를 감소시킬 수 있다는 것입니다. 뇌졸중 후 적절한 시기에 이러한 치료가 제공되면 마우스 모델에서 기능이 더 빨리 회복됩니다. 13 그러나 너무 일찍 투여하면 약물이 뇌졸중으로 인해 손상된 뇌 조직의 양을 증가시킬 수 있습니다. 이러한 발견은 다른 많은 보고서와 함께 손상에 대한 뇌 조직의 반응이 복잡하고 많은 세포 및 생화학적 사건이 조직화된 계단식으로 발생하며 치유 과정의 각 단계에 특정 목적이 있음을 보여줍니다. 따라서 치료적 개입의 시기는 결과에 매우 중요합니다.

신경 가소성은 부상 후 1-3개월 이내에 최고조에 달하여 독특한 기회를 제공합니다. 이 기간 동안에는 신경 재활(예: 물리 치료)이 가장 효과적입니다. 그러나 특히 재활이 작업별 훈련과 신경 가소성을 활성화하는 요법을 결합할 때 후기 단계에서도 상당한 개선이 발생할 수 있습니다. 14


Parvalbumin Interneurons는 둔기 TBI에서 신경 취약성을 형성합니다

과도한 흥분은 외상성 뇌 손상(TBI) 후에 발생하는 급성 손상의 상당 부분을 포함하는 것으로 가정되었습니다. 그러나, 감소된 신경 흥분성, 신경 발화 손실 및 방해된 흥분/억제 균형이 감지되었습니다. Parvalbumin(PV) interneurons는 perisomatic 억제, 주요 뉴런 발화 및 전반적인 피질 흥분성의 주요 조절자입니다. 그러나 급성 TBI 병원성 캐스케이드에서의 역할은 불분명합니다. 우리는 TBI의 무딘 모델에서 PV-Cre+ 뉴런의 화학유전학적 약리학적 선택적 활성화 모듈 및 약리학적 선택적 이펙터 모듈 제어 및 디자이너 약물에 의해 독점적으로 활성화된 디자이너 수용체(DREADD) 제어를 활용하여 신경 세포 형성에서 억제의 역할을 탐구했습니다. TBI에 대한 취약성. 우리는 인스턴스 또는 외상 직후 PV 개재 뉴런의 비활성화가 주요 뉴런의 생존을 향상시키고 7 dpi에서 신경교세포를 감소시키는 반면 PV 개재 뉴런의 활성화는 뉴런 생존을 감소시킨다는 것을 입증했습니다. PV 비활성화의 보호 효과는 주요 뉴런에서 핵 칼슘 완충액 PV-핵 국소화 서열을 발현함으로써 억제되었으며, 이는 활성 의존성 신경 보호 신호를 암시한다. 실제로 DREADD를 직접 사용하여 주요 뉴런의 흥분성을 증가시켜 보호 효과를 얻었습니다. 따라서, 우리는 TBI의 초기 단계에서 신경 흥분을 유지하는 것이 활동 의존적 생존을 증가시켜 신경 취약성을 감소시킬 수 있는 반면, perisomatic 억제의 과도한 활성화는 신경 무결성에 해롭다는 것을 보여줍니다.

키워드: 화학 유전학 핵 칼슘 parvalbumin interneurons 외상성 뇌 손상.


뇌, 뉴런 - 괴사


이 뇌 괴사 이미지 패널은 병리학자가 급성 괴사의 형태에서 때때로 광물화가 두드러지는 괴사의 후기 단계에 이르기까지 신경 세포 사멸의 형태학적 변화에 익숙해지도록 하기 위한 것입니다. 그림 1은 초기 신경 괴사의 가장 일반적으로 알려진 증거를 보여줍니다. 특징은 핵의 수축 및 호염기구(검은색 화살표)를 동반하는 신경 세포질 수축 및 강렬한 호산구 증가를 포함합니다. 신경 괴사는 일반적으로 허혈 또는 신경 에너지 대사를 손상시키는 영향의 결과입니다. 이 경우 변화는 급성 호산구성 괴사, "급성 대사 정지", "급성 허혈성 변화" 또는 보다 구어체로 "적색 죽은" 뉴런으로 지칭되었습니다. 신경 괴사는 다양한 단계의 괴사 및/또는 염증 세포 또는 진정 괴사 신경 부근의 기타 병변의 존재를 선별하여 어두운 신경 세포 인공물(뇌 - 소개 참조)과 주의 깊게 구별해야 합니다. 이 경우 이러한 괴사성 뉴런의 모양은 인접한 푸르키네 세포의 보다 정상적인 형태와 대조될 수 있습니다(빨간색 화살표). 또한, 뇌 조직 손상의 중요한 입증 증거는 해당 영역 내 신경교 세포(화살촉)의 괴사성 응축(pyknotic) 핵의 존재 및 하부 신경필의 부종성 액포 변화로 표시됩니다.

그림 2는 괴사성 해마 피라미드 세포(파란색 화살표)의 Fluoro-Jade B에 의한 양성 녹색 형광, 경험적 염색을 보여주는 자외선 현미경 이미지를 묘사합니다. 경험적 신경퇴행성 염색의 Fluoro-Jade 계열을 사용하면 낮은 배율에서도 소수의 퇴행성 뉴런을 빠르게 식별하는 데 매우 유용합니다. 많은 조사가 주어졌음에도 불구하고, 염색이 괴사성 뉴런에 대해 이러한 친화력을 갖는 실제 메커니즘은 여전히 ​​잘 이해되지 않습니다. 영향을 받은 세포의 형광은 손상된 뉴런을 강조하지만 헤마톡실린과 에오신의 사용은 형광 발견을 뒷받침하고 병변의 연대기를 정의하는 관련 신경 변화를 식별하는 데에도 중요합니다. Fluoro-Jade C는 가장 최근의 Fluoro-Jade 염색이며 특정 손상이나 세포 사멸 메커니즘에 관계없이 모든 퇴행성 뉴런을 염색하는 것으로 밝혀졌습니다. Fluoro-Jade C는 가장 큰 신호 대 배경 비율과 가장 높은 해상도를 나타내므로 퇴화하는 뉴런에 대해 최대의 대비와 친화도를 제공합니다. 얼룩은 또한 변성된 말단 수상돌기, 축삭 및 말단을 식별합니다. 염료는 퇴색에 강하고 대부분의 조직학적 방법과 호환됩니다. 활성화된 성상세포, 퇴행성 뉴런 및 세포 핵은 각각 glial fibrillary acidic protein immunofluorescence, Fluoro-Jade C 및 4',6-diamidino-2-phenylindole(DAPI)을 사용하여 함께 표시할 수 있습니다. Fluoro-Jade는 인공 호염기성 뉴런을 가볍게 얼룩지게 하기 때문에 해석에 약간의 주의가 필요합니다(PB Little, 개인 관찰). 정상 적혈구(그림 2, 흰색 화살표)도 혈관에서 양성으로 염색됩니다.

도 3에서 괴사성 뉴런(화살표)은 이상형 피질에서 보다 정상적인 뉴런에 인접하여 명백하다. 일부는 특히 퇴색되어 거의 보이지 않습니다. 이 이미지는 급성 호산구성 신경 괴사에서 볼 수 있는 것에서 진화하는 후기 단계의 신경 괴사를 나타냅니다(그림 1 참조). 연대순으로 진행되는 퇴행성 변화로 인해 세포질의 호산구 증가와 핵의 호염기구가 눈에 띄게 퇴색됩니다. 퇴색 후에 "유령 형태"라고 하는 이전 뉴런의 모호한 윤곽이 뒤따르고 관찰 가능한 퇴행성 구조의 손실이 뒤따릅니다. 인접한 영역에 더 많은 정상적인 뉴런이 존재하면 이러한 형태의 퇴행성 세포를 인식하는 데 도움이 되어 자가분해의 변화와 구별됩니다. 신경 독성 효과 후 관찰 시간에 따라 퇴행성 신경 세포 형태 변화의 연대기 연속체가 분명할 수 있습니다. 급성 호산구성 괴사와 같은 일부는 쉽게 알 수 있지만 병리학자는 그림 3에 표시된 뉴런의 희미한 "유령" 프로필로 구성된 보다 미묘하고 종종 간과되는 변화를 알고 있어야 합니다.

도 4에서, 호염기성 괴사 뉴런은 도 3에 도시된 보다 신속한 용해 과정을 탈출하였다. 신경막(화살표)의 미묘한 점 모양의 ferrugination(이영양성 광물화)에 주목하십시오. 퇴화한 뉴런은 제자리에 남아 있고 표면에 미네랄(철분화)이 조기에 축적됩니다. 이 이미지는 여러 개의 작은 점 모양의 광물 응집체를 묘사하며, 그 중 일부는 수지상 말단 부통의 광물화를 나타낼 수 있습니다.

그림 5는 CA2 영역에서 해마 피라미드 세포의 신경 괴사를 묘사합니다. 도 4에 도시된 것보다 뉴런(화살표)의 더 두드러진 고급 ferrugination(dystrophic mineralization)이 있음을 유의하십시오. 신경 세포 형태의 일부 측면은 여전히 ​​명백하지만 근막은 영양 장애 광물 화 과정이 진행됨에 따라 광물이 더 완전히 주입됩니다.

후각구 및 치아이랑의 과립 세포 및 소뇌의 내부 과립 세포층과 같은 작은 뉴런의 괴사는 헤마톡실린 및 에오신 염색을 동반한 호염기성 핵 pyknosis를 특징으로 합니다. 도 6에서, 소뇌 내부 과립 세포층의 과립 세포는 이러한 유형의 뉴런에 대한 급성 괴사의 전형적인 pyknotic 호염기성 외관을 갖는다(화살표). 많은 Purkinje 세포는 국소 과립 세포 괴사에도 불구하고 정상적인 모양을 유지합니다. 비교를 위해 도 7은 소뇌과립괴사의 고배율이다. pyknotic 핵(화살표)과 인접한 정상 핵(화살촉)에 주목하십시오. 도 6 및 도 7에 나타난 과립세포 괴사를 자가분해에서 보이는 형태학적 변화와 구별하는 것이 중요하다. 자가 분해에서는 과립 세포 핵이 수축하는 동안 조직에 광범위한 조직 퇴색 및 신경필 공포와 같은 자가 분해의 다른 지표가 있습니다. 인접한 정상 세포와 괴사 세포 사이의 뚜렷한 대조는 신경 조직의 진정한 병변과 자가 분해를 구별하는 데 도움이 됩니다.

뇌 세포를 포함한 괴사 조직의 광물화는 시간이 지남에 따라 발생합니다. 광물 침전물이 인지 가능한 세포 또는 그것의 수지상 말단 부통을 덮고 있는 경우, 병리학자는 뇌에서 퇴화된 세포의 이러한 연대기적 특징을 인식하고 이를 혼동될 수 있는 효모 또는 진균 균사와 구별하는 것이 중요합니다.


결론

작은 환자 표본 크기에도 불구하고, 우리의 발견은 측두엽 간질 환자, 심지어 질병 기간이 긴 대상에서 지속적인 신경 손상을 시사하는 추가 증거를 제공합니다. 이 파일럿 연구는 NSE를 관련 바이오마커로 확립하기 위한 목적으로 환자 코호트 크기뿐만 아니라 샘플 수집 빈도를 확장하는 향후 작업을 위한 토대를 마련합니다[46]. 우리의 연구는 난치성 간질 환자를 명시적으로 포함했기 때문에 혈청에서 발작과 관련된 NSE 스파이크의 측정은 이러한 개인의 뉴런 손실이 원인 그들의 난치병 상태. 다시 말해서, 이러한 환자에서 해마 뉴런의 지속적이고 누적된 낮은 수준의 손상이 현재의 약물 전략에 시스템을 불응성으로 만드는 신경 회로 장애를 전파합니까? 그렇다면 신경 보호 요법의 시작은 병원성 피드백 루프를 효과적으로 단락시키고 장기간의 난치성 질환을 앓고 있는 환자도 표준 치료를 받을 수 있는 상태로 전환할 수 있습니다. 인지 저하 예방에 대한 명백한 이점과 함께 난치성을 역전시킬 수 있는 가능성은 측두엽 간질 환자에서 신경 보호 전략을 보다 적극적으로 추구해야 함을 시사합니다.


소속

University of California San Diego, La Jolla, CA, USA 신경과학부

Gunnar H. D. Poplawski, Erna Van Niekerk, Paul Lu, Neil Mehta, Philip Canete, Richard Lie, Jessica M. Meves, Binhai Zheng 및 Mark H. Tuszynski

캘리포니아 대학교 로스앤젤레스 대학교 정신의학과, 로스앤젤레스, 캘리포니아, 미국

가와구치 리키 & 지오바니 코폴라

미국 캘리포니아주 로스앤젤레스 캘리포니아대학교 로스엔젤레스 신경과

가와구치 리키 & 지오바니 코폴라

재향 군인 관리 의료 센터, 샌디에고, 캘리포니아, 미국

Paul Lu, Binhai Zheng 및 Mark H. Tuszynski

미국 테네시주 멤피스 테네시대학교 생리학과

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기여

G.H.D.P. 그리고 M.H.T. 연구 개념화 G.H.D.P., R.K., G.C. 그리고 M.H.T. 전사체 데이터 분석 수행 G.H.D.P., P.C. R.L.은 데이터 검증 G.H.D.P., R.L., N.M. 및 P.C.를 수행했습니다. 공식 분석 수행 G.H.D.P., R.L., N.M., P.C., E.V.N. 그리고 J.M.M. 조사 수행 G.H.D.P., N.M., P.C. 및 R.L.은 Fig.1 G.H.D.P., R.K.에 대한 실험 및 분석을 수행했습니다. 그리고 G.C. 2, Extended Data Figs에 대한 실험과 데이터 분석 및 검증을 수행했습니다. 2, 6, 7 E.V.N. 그리고 J.M.M. 그림 3 P.L.에 대한 실험 및 분석을 수행했습니다. Extended Data Fig. 1 G.H.D.P. 확장 데이터에 대한 분석 수행 Fig. 3 G.H.D.P. Extended Data Fig. 5 G.H.D.P. Extended Data Fig. 7 I.D., B.Z., G.C.에 대한 실험 및 분석 수행 그리고 M.H.T. 실험에 사용된 재료 제공 G.H.D.P., R.K. 그리고 G.C. 데이터 큐레이션 G.H.D.P. 그리고 M.H.T. G.H.D.P., M.H.T., R.K.는 원본 초안을 작성했습니다. 그리고 G.C. 원고를 검토하고 수정했습니다.

교신저자


부상 후 뇌 조직이 회복되는 방법

그림: 연구 결과 다이어그램(기사의 목차 이미지에서 가져옴) bFGF는 대뇌 피질의 손상 영역에서 생성됩니다. Ror2 발현은 bFGF 신호를 받는 성상교세포의 일부 집단에서 유도되어 세포 주기의 진행을 가속화하여 증식을 다시 시작합니다. 크레딧: 고베 대학

엔도 미츠하루 부교수와 미나미 야스히로 교수(고베대학 의과대학원 생리·세포생물학부)가 이끄는 연구팀은 부상 후 뇌 조직의 성상세포 매개 회복의 기본 메커니즘을 정확히 지적했습니다. 이것은 감소된 혈액 공급이나 외상으로 인해 발생하는 뉴런의 손상을 제한하여 재생을 촉진하는 새로운 치료법으로 이어질 수 있습니다. 연구 결과는 10월 11일 온라인 판에 게재되었다. 글리아 2017년 1월 인쇄물 출시를 앞두고 있습니다.

뇌가 외상이나 허혈(혈액 공급 제한)로 손상되면 대식세포와 림프구와 같은 면역 세포가 손상된 신경 세포를 염증 반응으로 처리합니다. 그러나 과도한 염증 반응은 건강한 뉴런에도 해를 끼칠 수 있습니다.

성상교세포는 신경교세포의 일종으로 인간의 대뇌피질에서 가장 많은 세포이다. 뉴런에 영양소를 제공하는 지원 역할 외에도 연구에 따르면 뉴런 활동의 직접적 또는 능동적 조절을 포함하여 다양한 다른 기능이 있음이 밝혀졌습니다.

최근에 성상교세포가 손상된 뇌 조직의 회복에 중요한 기능을 한다는 것이 분명해졌습니다. 정상적인 뇌에서는 성상교세포가 정상적으로 증식하지 않는 반면, 손상된 부위 주변으로 증식을 시작하여 그 수를 늘리고, 손상된 뉴런, 다른 성상세포, 손상된 영역에 진입한 염증 세포를 둘러싸 염증을 최소화한다. 지금까지 부상에 대한 반응으로 성상교세포가 증식하도록 하는 메커니즘은 불분명했습니다.

연구팀은 손상된 부위 주변에서 증식하는 성상세포가 신경줄기세포와 유사한 특성을 갖는다는 점에 주목했다. 세포 표면 단백질인 수용체 티로신 키나제 Ror2는 발달 중인 뇌의 신경 줄기 세포에서 고도로 발현됩니다. 일반적으로 Ror2 유전자는 성인 뇌 내에서 "스위치 오프"되어 있지만, 이러한 발견은 뇌가 손상되었을 때 Ror2가 손상 부위 주변의 특정 성상세포 집단에서 발현된다는 것을 보여주었다.

Ror2는 신경줄기세포의 증식을 조절하는 중요한 세포 표면 단백질이기 때문에 연구자들은 Ror2가 손상된 부위 주변의 성상세포 증식을 조절한다고 제안했다. 그들은 Ror2 유전자가 성상교세포에서 발현되지 않는 모델 마우스를 사용하여 이것을 테스트했습니다. 이들 생쥐에서 손상 후 증식하는 성상세포의 수가 현저하게 감소하였고, 손상 부위 주변의 성상세포 밀도가 감소하였다. 배양된 성상세포를 사용하여 팀은 Ror2 유전자를 활성화하는 메커니즘을 분석하고 기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF)가 일부 성상세포에서 Ror2를 "전환"할 수 있음을 확인했습니다.

이 연구는 손상된 뇌에서 bFGF 신호에 의해 유도된 Ror2의 (높은) 발현을 나타내는 성상세포가 주로 증식을 시작하는 데 책임이 있음을 보여주었습니다. bFGF는 손상을 피한 손상 영역의 뉴런과 성상세포를 비롯한 다양한 세포 유형에 의해 생성됩니다. 손상 영역 주변에서 이러한 bFGF 신호를 받은 성상교세포 중 일부는 Ror2를 발현하고 일부는 그렇지 않습니다. 뇌 손상 후 증식하는 성상세포가 노화 과정에서 감소한다는 사실은 노화 과정에서 Ror2를 발현할 수 있는 성상세포의 개체수가 감소하여 노인성 치매를 증가시킬 가능성을 높인다. 연구자들은 성상교세포의 이러한 다양한 세포 집단을 생성하는 메커니즘을 명확히 하는 것을 목표로 하고 있습니다.

성상교세포의 증식을 인위적으로 제어함으로써 미래에는 잠재적으로 뇌 손상으로 인한 뉴런 손상을 최소화하고 손상된 뇌 영역의 재생을 촉진하는 새로운 치료법을 확립할 수 있습니다.


이 원고는 bioRxiv에서 사전 인쇄로 출시되었습니다(Puls et al., 2019).

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Keywords: spinal cord, NeuroD1, astrocyte, neuronal conversion, 생체 내 reprogramming

Citation: Puls B, Ding Y, Zhang F, Pan M, Lei Z, Pei Z, Jiang M, Bai Y, Forsyth C, Metzger M, Rana T, Zhang L, Ding X, Keefe M, Cai A, Redilla A, Lai M, He K, Li H and Chen G (2020) Regeneration of Functional Neurons After Spinal Cord Injury via 현장에서 NeuroD1-Mediated Astrocyte-to-Neuron Conversion. 앞. 셀 개발 바이올. 8:591883. doi: 10.3389/fcell.2020.591883

Received: 05 August 2020 Accepted: 25 November 2020
Published: 16 December 2020.

Friederike Klempin, Max Delbr࿌k Center for Molecular Medicine, Germany

Philip John Horner, Houston Methodist Research Institute, United States
Paul Lu, University of California, San Diego, United States

Copyright © 2020 Puls, Ding, Zhang, Pan, Lei, Pei, Jiang, Bai, Forsyth, Metzger, Rana, Zhang, Ding, Keefe, Cai, Redilla, Lai, He, Li and Chen. 이것은 Creative Commons Attribution License(CC BY) 조건에 따라 배포되는 오픈 액세스 기사입니다. 다른 포럼에서의 사용, 배포 또는 복제는 원저자(들)와 저작권 소유자(들)가 명시되어 있고 이 저널의 원본 출판물이 인정된 학술 관행에 따라 인용된 경우 허용됩니다. 본 약관을 준수하지 않는 사용, 배포 또는 복제는 허용되지 않습니다.

† These authors share first authorship

‡ These authors share senior authorship

§ Present address: Hedong Li, Department of Neuroscience & Regenerative Medicine, Medical College of Georgia at Augusta University, Augusta, GA, United States


소속

Department of Biochemistry and Molecular Biology, Monash University, Building 13D, Clayton Campus, Clayton, VIC, 3800, Australia

Gavin C. Higgins, Rodney J. Devenish & Phillip Nagley

Australian Research Council Centre of Excellence in Structural and Functional Microbial Genomics, Monash University, Clayton Campus, Clayton, VIC, 3800, Australia

Rodney J. Devenish & Phillip Nagley

Florey Neuroscience Institutes, University of Melbourne, Parkville, VIC, 3010, Australia

Department of Pharmacology, University of Melbourne, Parkville, VIC, 3010, Australia