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미토콘드리아, 노화 및 대사 - CER - 생물학

미토콘드리아, 노화 및 대사 - CER - 생물학



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아리스토텔레스는 우리가 어떤 "필수 물질"을 유한한 양으로 소유하고 있다고 믿었습니다. 그 물질이 소비되면 우리는 죽습니다. 즉, 유기체의 대사율이 수명을 결정합니다.

나이가 들어감에 따라 미토콘드리아는 점점 커지고 수가 줄어들며 때로는 구조에 이상이 발생합니다. 생쥐에서 수행된 실험에 따르면 미토콘드리아 돌연변이 수준의 증가는 골다공증, 탈모 및 체중 감소와 같은 다양한 연령 관련 변화와 관련이 있습니다. "미토콘드리아 노화 이론"은 미토콘드리아 DNA에 손상이 축적되면 인간과 동물의 노화로 이어진다고 가정합니다.

미토콘드리아는 동물 세포에서 세포 핵의 DNA와 분리된 mtDNA라고 하는 자체 DNA를 소유하는 유일한 세포 소기관이라는 점에서 독특합니다. 세포가 분열할 때 미토콘드리아는 독립적으로 분열하고 새로운 미토콘드리아는 새로운 세포로 전달됩니다. 유사분열을 통해 생성된 새로운 딸은 원래 세포와 동일하지만 새로운 돌연변이가 있는 미토콘드리아를 포함할 수 있습니다. 모든 새로운 세포 분열은 세포 핵과 mtDNA 내에서 돌연변이를 일으킬 가능성이 있습니다.

미토콘드리아와 대사율은 어떻게 관련되어 있습니까?

대사율은 유기체가 생명 과정을 유지하는 데 사용하는 에너지의 양을 나타냅니다. 세포 수준에서 미토콘드리아는 산소를 사용하여 음식(포도당)을 아데노신 삼인산 또는 단지 ATP라고 하는 에너지 저장 분자로 전환합니다. 이 과정을 세포 호흡이라고 합니다. 이 반응에서 생성된 ATP는 세포에서 항상성을 유지하고 세포와 신체가 정상적으로 기능하도록 하는 데 사용됩니다.

1. 저자가 주장하는 것은 무엇입니까? (이것이 읽기의 요점이며, 논문이라고도 하며 일반적으로 에세이의 첫 단락에서 볼 수 있습니다.)

2. 저자의 주장을 뒷받침하기 위해 어떤 증거가 제공됩니까? 다른 사람이 자신의 입장을 지지하는 방법을 요약하는 1-2개의 문장을 작성하십시오.

3. 증거를 주장하는 주장과 연결하거나 그것을 다른 과학적 원리와 연결함으로써 주장에 대한 추론을 제공합니다.


건강한 노화를 추구하는

하버드 챈 스쿨(Harvard Chan School) 부교수인 윌리엄 메이어(William Mair)는 “이전 연구에서 간헐적 단식이 노화를 늦추는 방법을 보여주었지만 우리는 근본적인 생물학을 이해하기 시작했을 뿐입니다. C. elegans(사진)의 근육 세포에 있는 미토콘드리아 네트워크는 이 연구의 핵심 요소였습니다.

하버드 찬 학교의 의례


미콘드리아와 근육량

65세 이상의 개인은 미국 인구에서 가장 빠르게 성장하는 부분입니다. 2016년에는 하루에 약 11,000명이 70세가 되었습니다. 나이가 들어감에 따라 근육량을 유지하고 조기에 기능적 능력을 잃지 않도록 하는 치료법이 있다면 어떨까요? UCLA의 임상의들은 나이가 질병에 기여하는 가장 중요한 위험 요소 중 하나라는 것을 알고 있습니다. 반면에 UCLA의 연구원들은 칼로리 제한 및 약물 요법과 같은 특정 항목이 있는 동물 모델에서 연령이 수정 가능한 위험 요소라는 것을 알고 있습니다.

이 분야에 기여하는 중요한 연구자는 조나단 와나갓(Jonathan Wanagat, MD, PhD.)이며, 그의 연구는 주로 개인이 나이가 들면서 근육량이나 근력을 잃는 이유에 중점을 두었습니다.

"저는 기초 과학 연구원이지만 노인과 의사이기도 합니다. 그래서 저는 여기 UCLA에서 환자들을 돌보고 있습니다. 단연코 고령자들의 주요 관심사는 세대를 넘어 다양한 배경을 가진 사람들을 가로질러 잃는 것에 대한 두려움입니다. 그들이 지금 할 수 있는 일을 할 수 있는 능력."
- 조나단 와나갓 박사

Wanagat은 UCLA Health의 노인과 의사이며 환자의 관심은 우리가 나이가 들면서 근육량이 감소하는 이유와 미토콘드리아와 신진대사가 어떻게 작용하는지 이해하려는 그의 열정을 이끄는 데 도움이 됩니다.

그와 그의 동료들이 확인한 한 가지 설명은 결실 돌연변이로 알려진 미토콘드리아 돌연변이입니다. 그의 이전 연구의 대부분은 이러한 결실 돌연변이가 근섬유 손실을 유발한다는 것을 입증하는 데 전념했습니다. 그 작업이 진행되면서 그들은 돌연변이가 발생하고 축적되어 궁극적으로 근섬유를 죽이는 것을 방지하는 방법을 찾기 위해 돌연변이 과정에 대한 더 나은 이해를 얻는 데 집중하고 있습니다.

Wanagat은 24년 동안 미토콘드리아에 집중해 왔으며 그에게는 노화 현상으로 이어지는 많은 길이 미토콘드리아를 통과합니다. 돌연변이, 자가포식, 신진대사, ROS 생산, 또는 지방 대사와 상관없이, 제가 항상 관심을 갖는 부분은 미토콘드리아 생물학과 관련된 부분입니다.


미토콘드리아 호르메시스, 미토핵 단백질 불균형, 수명의 대사/스트레스 조절

CR, IGF-I 억제 및 mTOR 억제에 의해 유도된 신호 이벤트 사이에는 여러 중복 및 연결 지점이 있습니다. 흥미롭게도 최근 발견에 의해 밝혀진 바와 같이, 이들 모두는 미토콘드리아 호흡을 증가시켜 ROS의 경미하거나 중등도의 상승을 생성하는 것으로 나타났습니다. 자유 라디칼 노화 이론에서 예상할 수 있는 것과는 반대로, ROS의 이러한 상승은 수명 연장의 기초가 될 수 있습니다(136, 190). 이것이 어떻게 현재의 지식과 조화될 수 있습니까?

위의 질문에 답하기 전에 반대 효과를 갖는 조작, 즉 미토콘드리아 호흡의 경미하거나 중간 정도의 감소가 반드시 ROS의 감소를 통해서는 아니지만 수명을 연장할 수 있다는 점에 주목할 가치가 있습니다(79). 이것은 ETC 돌연변이에 의해 입증되었습니다. C. 엘레간스 (45, 95, 103, 161, 187, 188), 초파리 (31) 및 마우스(110). 특히 시계 1의 수명 연장 효과(clk-1)/coq-7 돌연변이는 코엔자임 Q 합성에 필요한 미토콘드리아 수산화효소를 암호화하며, C. 엘레간스 쥐에게 (110). clk-1 돌연변이체는 복합체 I과 복합체 III 사이의 손상된 전자 전달로 인해 미토콘드리아 호흡에 결함이 있습니다. 이 결함은 ROS(127)의 생성을 높였습니다. 이렇게 생성된 ROS도 수명을 단축하지 않고 오히려 연장한 것으로 보입니다. 따라서 흥미롭게도 ROS 생성 및 수명 연장은 미토콘드리아 호흡을 증가 또는 감소시키는 식이, 약리학 또는 유전적 조작에서 발생할 수 있습니다. 일반적으로 볼 때, 이들은 세포 적응 반응을 유발할 수 있는 대사 및 에너지 스트레스의 형태입니다.

대사 스트레스가 실제로 수명 연장을 촉진하는 방법을 설명하기 위해 제시된 개념 이론을 미토콘드리아 호르메시스 또는 "미토호르메시스"(151)라고 합니다. 간단히 말해서, 대사적으로 유도된 낮은 수준의 미토콘드리아 스트레스는 세포의 스트레스 내성을 증가시키는 세포 반응을 이끌어냅니다. 이러한 변화는 집합적으로 급성 및 연장된 ROS 생성을 억제하고 세포 생존을 촉진합니다. 다세포 유기체의 경우 수명 연장은 아마도 세포 유사 분열의 이점이 유기체 수준에서의 생존으로 해석될 때 발생합니다. 핵 유전자 발현의 변화에 ​​영향을 미치기 위해 미토콘드리아 신호를 감지하고 전달하는 다수의 "역행 신호 전달" 경로가 현재 알려져 있습니다. 이러한 신호전달의 한 예는 미토콘드리아 호흡의 억제와 미토콘드리아 막 전위(ΔΨ미디엄) (57, 80, 111). 원래 효모에서 특징지어지는 ΔΨm의 감소는 일련의 역행(Rtg) 조절 인자를 통해 역행 신호를 개시하며, 이는 발현에 영향을 미치는 두 가지 기본 나선-루프-나선 전사 인자인 Rtg1 및 Rtg3의 이종이량체의 핵 전위에서 절정에 달합니다. 역행 반응 표적 유전자의 (80). mtDNA 돌연변이가 있는 포유동물 사이브리드 세포를 사용한 최근 연구에서는 효모에서 작용하는 것으로 알려지지 않은 경로를 포함하여 미토콘드리아 역행 신호에 잠재적으로 관여하는 72개의 전사 인자를 확인했습니다(22). 미토콘드리아 역행 신호의 활성화는 효모의 수명을 연장하고 C. 엘레간스 (32) 뿐만 아니라 배양된 인간 섬유아세포 (106). ROS 매개 미토콘드리아 역행 신호의 한 형태는 스트레스 반응을 높이고 많은 세포 유형에서 생존을 촉진하는 핵 인자-κB(NF-κB)의 활성화입니다(114). 미토콘드리아 ROS는 또한 포유류 세포에서 저산소증 신호 전달과 관련된 미토겐 활성화 단백질 키나아제 p38을 통해 작용하는 것으로 나타났습니다(41). C. 엘레간스 (161).

미토콘드리아의 스트레스와 손상은 미토콘드리아 보호 분자 샤페론과 미토콘드리아 항상성의 기타 조절인자의 발현을 유도하는 미토콘드리아-핵 신호 전달 경로인 미토콘드리아 특이적 펼쳐진 단백질 반응(UPR mt)(67, 138)을 촉발합니다. UPR mt는 ETC 섭동 기반 수명 향상의 강력한 변환기입니다(39). 최근 보고서는 UPR mt가 시작되는 방법에 대해 밝힙니다. 스트레스와 관련된 전사 인자 활성화(ATFS)-1은 미토콘드리아 스트레스의 센서이며 핵 국소화 신호와 미토콘드리아 표적화 서열을 모두 가지고 있습니다. 미토콘드리아 스트레스 동안 미토콘드리아 수입 효율이 감소하여 ATFS-1이 세포질에 축적되고 핵으로 이동하여 UPR mt 유전자의 전사를 향상시킵니다(128).

아주 최근에 Houtkooper와 동료들은 보존된 수명 연장 메커니즘으로서 핵 및 미토콘드리아 암호화 단백질의 발현 사이의 화학량론적 불균형인 "미토핵 단백질 불균형"의 개념을 자세히 설명했습니다(74). 이러한 불균형은 미토콘드리아 리보솜 단백질을 녹다운함으로써 실험적으로 유도될 수 있습니다. 미톤핵 단백질 불균형 및 결과적으로 UPR mt 는 또한 mTOR 및 CR 모방체의 약리학적 교란에 의해 생성됩니다(74). 미토핵 단백질 불균형의 유도는 또한 노화된 동물에서 보존된 NAD + 수준 및 시르투인 활성의 수명 촉진 효과의 기초가 되는 것으로 보입니다(123). 사용 초파리 모델인 Owusu-Ansah와 동료들은 복잡한 I 구성 요소에 대한 유전자 변형 RNAi로 인한 가벼운 근육 미토콘드리아 고통이 근육 기능을 보존하고 수명을 연장한다는 것을 보여주었습니다(131). 이러한 근육 제한 표현형은 분명히 UPR mt를 조절하는 유전자의 산화환원 의존적 유도 및 증가된 발현을 포함합니다. 초파리 유전자 ImpL2. 후자는 인슐린 신호를 억제하고 미토파지를 강화하는 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질을 암호화합니다. 이것은 에너지 소비의 주요 기관에서 일어나는 유사 분열이 수명을 연장할 수 있다는 중요한 실례입니다.

또한 UPR mt는 노화와 관련하여 결코 독립된 경로가 아니며 고전적인 소포체(ER) 스트레스 유발 UPR(ER UPR)과의 연결이 인식된 것은 놀라운 일이 아닙니다. 특히 만성 염증성 질환에서(149). ER과 미토콘드리아는 ER-미토콘드리아 접촉 부위(155)를 통해 물리적 및 기능적으로 연결되어 있으며, 이는 세포 사멸(49) 및 자가포식(61)의 주요 세포 과정을 조절합니다. 효모에서 ER은 미토콘드리아 기능 장애의 경우 ROS의 주요 공급원일 수 있다는 것이 최근 보고되었습니다(99). 만성 저등급 염증은 뇌(141)와 같은 노화 기관의 특징이며 인간의 많은 노화 관련 장애의 기초가 됩니다(21). 자가포식 과정은 세포 및 유기체의 노화와 깊은 관련이 있습니다(156). 에 C. 엘레간스, IGF-I 및 mTOR 경로로부터의 신호전달이 자가포식 조절에 수렴하는 것으로 나타났으며, 이는 수명 조절의 핵심 구성요소인 것으로 보입니다(176).

흥미롭게도, 최근 발견은 미토콘드리아로부터의 신호가 비세포 자율적 방식으로 노화를 조절할 수 있다는 분명한 증거를 제공했습니다. 핵으로 암호화된 시토크롬의 RNAi 매개 녹다운의 수명 연장 효과 조사에서 산화효소-1 소단위 Vb/COX4(cco-1) 에 C. 엘레간스, Durieux et al. (39) 두드리는 것을 발견했습니다. cco-1 장 및 뉴런과 같은 특정 조직에서 UPR mt의 상향 조절을 통해 수명이 크게 증가했지만 이는 그렇지 않습니다. cco-1 체벽 근육의 녹다운. 흥미롭게도, 뉴런의 미토콘드리아 교란은 장에서 UPR mt의 상향 조절을 초래했습니다. 따라서 한 조직의 미토콘드리아 호흡 스트레스는 동일한 조직 내의 주변 세포뿐만 아니라 원위 조직의 세포에서도 미토콘드리아 스트레스 반응 경로를 활성화할 수 있는 것으로 보입니다. 실제로, SKN-1/NRF2를 통한 미토콘드리아 ROS 신호전달은 C. 엘레간스 머리는 수명 연장에 충분한 것으로 나타났습니다(161). Durieux et al. (39) "미토카인"이라고 불리는 것은 아직 불분명합니다. 미토카인에 대한 한 가지 가능한 후보는 유전적 수단에 의한 미토콘드리아 호흡 장애 또는 CR 및 mTOR 억제의 결과로 생성된 ROS일 것입니다.

ROS가 수명 연장에 기여하는 미토콘드리아 역행 신호 전달의 한 형태라면 ROS 기반 신호 전달을 담당하는 종의 특성은 무엇입니까? 과산화물 음이온 O2 - 반응성이 매우 높고 반감기가 매우 짧습니다. 쉽게 H로 변이된다.2영형2 미토콘드리아 및 세포질 SOD 모두에 의해 생성되고 미토콘드리아 단백질 내의 Fe-S 클러스터와 반응합니다. 하이드록실 라디칼은 훨씬 더 수명이 짧고 반응성이 있습니다. 한편, H2영형2 생화학적으로 독성이 덜하고 반감기가 더 길며, 전하를 띠지 않으면 막을 가로질러 수동적으로 확산되거나 아쿠아포린 채널에 의해 매개되는 촉진 확산을 통해 확산될 수 있습니다(8, 120). SOD 기반 반응 이외의 H2영형2 또한 장수 유전자 산물 및 신호 어댑터 p66Shc(119)와 같은 분자를 포함하는 전자 전달 과정에 의해 생성될 수 있습니다. 산화 스트레스에 대한 반응으로 세포질 p66Shc의 일부는 미토콘드리아로 이동하여 시토크롬과 결합합니다. 시토크롬에서 전자를 전달하는 산화환원효소로 작용 분자 산소 (50). 흥미롭게도 H2영형2 또한 ER에서 산화 단백질 폴딩의 부산물로 형성되거나(178), ER NADPH oxidase-4(186)의 활성을 통해 형성됩니다. ROS가 신호로 작용하면 관련된 ROS의 정확한 작동 화학 종은 H2영형2. 시간2영형2 NAD+에 대한 시르투인의 활성에 의해 생성되는 니코틴아미드의 대사산물인 1-메틸니코틴아미드에서 생성되는 것이 최근에 제안된 수명 연장 효과의 기초가 되었습니다. 선생님-2.1 ~에 C. 엘레간스 (160). 그러나 현재로서는 H의 효과적인 농도가 불분명합니다.2영형2 세포 간 신호뿐만 아니라 기관 간 신호 전달에도 작용할 수 있는 신호로 유도되고 유지될 수 있습니다. 물론 미토카인이 단백질 또는 소분자일 가능성은 동일합니다. 가능한 후보로는 알려진 스트레스 반응 매개체인 휴머닌과 같은 미토콘드리아 유래 펩타이드(100, 189) 또는 FGF21과 같은 대사 조절 사이토카인(16, 109)이 있습니다.


실험실 프로젝트의 예:

노화는 디지털 또는 아날로그 정보의 손실입니까? 우리가 나이를 먹는 이유는 후성 유전적 소음입니까?

우리는 DNA 손상에 대한 반응으로 염색질 인자의 재국재화로 인한 후성 유전적 변화가 노화의 주요 원인일 수 있다고 제안하는 "염색질 변형자(RCM)의 재국소화 가설"을 개발했습니다. 이것은 효모 세포에 해당되며 모든 진핵생물에 해당되는 것으로 보입니다. DNA 파손에 대한 반응으로, 유전자 발현을 조절하는 단백질이 파손 부위로 이동하여 복구를 돕고, 결과적으로 유전자 발현 변화가 발생합니다. 젊은 세포에서 이 과정은 DNA 복구가 완료되면 재설정됩니다. 그러나 모든 단백질이 원래 있던 곳으로 돌아가는 것은 아니므로 유전자 발현 변화와 세포 정체성 상실을 초래합니다. 우리는 DNA 절단을 유도하고 노화를 가속화하는 후성 유전적 변화를 유도할 수 있는 "ICE" 마우스(후성유전체의 유도 가능한 변화용)를 개발했습니다. 현재 작업은 이 노화 과정을 역전시키는 데 중점을 두고 있습니다.

C57BL/6 형제자매: 16개월에 대조군 대 ICE

세포를 다시 젊게 재프로그래밍

우리의 연구는 후성 유전 정보의 손실이 노화의 근본 원인일 가능성이 있다는 결론에 이르게 했습니다. 비유하자면 DNA가 CD의 디지털 정보라면 노화는 스크래치 때문입니다. 우리는 광택을 찾고 있습니다. 우리의 연구를 통해 우리는 세포의 후성 유전적 상태를 재설정하고 나이를 되돌릴 수 있다고 믿는 재프로그래밍 요인을 식별할 수 있었습니다. 우리는 재프로그래밍 유전자를 특정 조직 또는 전신에 전달하여 세포가 더 젊게 행동하고 상처가 더 빨리 치유되도록 하는 인간 호환 바이러스 벡터를 개발했습니다. 우리의 현재 초점은 신경 재생과 노화의 다른 증상의 역전입니다. 반려동물과 인간의 건강과 수명을 극적으로 향상시키는 치료법이 가능하다고 봅니다.

신경 재생

노화를 늦추는 약을 개발할 수 있습니까?

SIRT1에 대한 우리의 연구는 SIRT1의 보조 인자인 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)의 수준이 나이가 들면서 감소한다는 흥미로운 발견으로 이어졌습니다. 우리는 NAD+ 수준이 DNA 복구에 영향을 미치는 메커니즘을 연구하고 이 과정을 개선하기 위한 치료 목표를 찾습니다. 특히, 우리는 NAD+ 고갈의 생물학을 기술하고 세포의 NAD+ 수준을 증가된 건강 기간 및 개선된 생리적 회복력을 향한 직접적인 도구로 효소를 생성하는 데 중점을 둡니다.

장수 유전자의 발견은 단 하나의 중심 경로를 조작함으로써 노화와 질병의 속도를 크게 늦출 수 있음을 보여주었습니다. 이것은 우리가 단일 약으로 관련이 없어 보이는 여러 질병을 치료할 수 있는 작은 분자를 찾을 수 있는 가능성을 높입니다. 우리 연구실은 2003년 시르투인 활성화 화합물(STACs)의 발견을 시작으로 이 분야에서 매우 활발하게 활동해 왔습니다. 그 이후로 강력한 활성제가 발견되었으며 이들 중 일부는 현재 임상 시험 중에 있으며 긍정적인 결과를 낳고 있습니다. 우리는 최첨단 효소 및 구조 방법론과 동물의 일생과 특정 기관에서 언제든지 유전자를 삭제할 수 있는 마우스 유전 모델을 사용하여 STAC가 분자 및 생리학적 수준에서 어떻게 작용하는지 이해하기 위한 활발한 연구를 진행하고 있습니다. 예를 들어, 우리는 미토콘드리아 기능을 증가시키는 레스베라트롤과 SRT1720이라는 STAC의 능력이 생체 내에서 SIRT1 유전자를 필요로 한다고 발표했습니다. 우리는 NAD 수준을 높이는 새로운 분자를 개발하기 위한 적극적인 프로그램을 가지고 있습니다. 우리는 노화 및 노화 관련 질병에 대한 효과를 테스트합니다. NAD-부스팅 분자에 대한 인간 임상 시험이 진행 중입니다.

NAD+ 부스팅을 통한 건강 개선

노화와 질병에서 미토콘드리아의 역할 이해

미토콘드리아 연구는 최근 몇 년 동안 르네상스를 경험했습니다. 많은 증거에 따르면 일반적인 노화 관련 질병에는 미토콘드리아 성분이 있습니다. 그러나 노화 동안 미토콘드리아 건강이 점진적으로 상실되는 원인에 대해 놀랍게도 알려진 바가 거의 없습니다. 우리는 미토콘드리아 항상성을 유지하고 궁극적으로 건강 수명을 연장하는 데 사용할 수 있는 세포 메커니즘을 조사합니다.

우리의 연구 방법 중 하나는 노화 동안 핵과 미토콘드리아 게놈 사이의 지속적인 비동기성을 발견하게 했습니다. 새로운 유전 및 약리학적 접근 방식을 활용하여 우리는 이 지식을 사용하여 늙은 쥐의 대사 기능을 젊은 수준으로 되돌리고 있습니다. 우리는 미토콘드리아 NAD+ 수준이 "미토콘드리아 오아시스 가설"이라고 부르는 세포 생존을 결정한다는 것을 확립했습니다. 이 작업에 이어, 우리는 미토콘드리아에서 NAD+의 누출이 노화와 기억 상실의 원인이라는 흥미로운 가설을 공식화했습니다.

우리는 또한 미토콘드리아 기능을 제어하는 ​​인간 게놈에서 새로운 유전자와 신호 전달 캐스케이드를 식별하는 데 관심이 있습니다. 우리는 미토콘드리아 조절기의 가장 완전한 네트워크를 매핑하기 위해 고급 시퀀싱 및 단백질체학 도구와 고처리량 스크리닝 방법을 사용하여 새로운 게놈 마이닝 알고리즘을 개발하고 있습니다. 이 연구는 미토콘드리아 생물학의 근본적인 측면과 미토콘드리아 결함을 예방하거나 수정할 수 있는 방법에 대한 새로운 통찰력을 제공할 것입니다. 우리는 또한 미토콘드리아 기능을 증가시키는 새로운 분비 인자를 찾는 데 관심이 있고 최근에 단순한 유기체에서 노화의 전신 조절에 연루된 신호 인자의 후보입니다.

핵을 둘러싼 미토콘드리아 네트워크(mitoTimer)

폐경 지연 및 여성 불임 역전

난소 줄기 세포는 배양에서 난모세포를 생성하고 생체 내에서 건강한 난모세포를 생성할 수 있는 것보다 최근에 발견된 세포 유형입니다. 이 연구는 여성이 정해진 수의 난자를 가지고 태어날 때 손상과 게놈 불안정으로 인해 시간이 지남에 따라 단순히 손실된다는 교리를 뒤집을 수 있습니다. 우리는 노화와 신진대사 연구에서 얻은 지식을 사용하여 여성 불임이 어떻게 지연되거나 역전될 수 있는지 이해합니다. 우리의 목표는 생체 내에서 난소 줄기 세포를 재활성화하여 조기 난소 부전, 화학요법적 난소 부전(암 환자의 경우)을 치료하고 여성의 건강하고 가임 기간을 연장할 수 있는 유전자와 소분자를 확인하는 것입니다.

두 개의 세포 배아

퇴행성 신경 질환을 늦추거나 심지어 역전시킬 수 있습니까?

신경퇴행성 질환은 주로 중년에서 노년기에 발병하므로 노령화 인구에서 발병률이 증가합니다. 우리는 유전자 및 유전자 기능에 대한 고전적 연구, 고급 오믹스 및 NICE 마우스(용 이것은 우리가 노화된 뇌에서 후성 유전적 변화의 효과를 연구할 수 있게 해주는 후성유전체의 뉴런 유도성 변화입니다. 우리의 연구를 통해 우리는 질병의 발병을 예방하거나 진행을 늦출 수 있으며 손상된 조직을 재생하여 질병을 역전시킬 수 있는 치료적 개입을 개발하는 것을 목표로 합니다.

A-베타 플라크가 있는 건강한 뇌 대 뇌 – 사진 제공: Jaime Ross

인간 시크릿톰의 발견

펩티드 호르몬은 내분비 또는 측분비 신호로 작용하여 배아 발달 및 대부분의 생리적 과정을 조절합니다. 그들은 또한 일반 질병과 희귀 질병 모두를 치료하기 위한 의약품 또는 표적으로서 큰 치료 잠재력을 보유하고 있습니다. 그러나 아래에서 펩타이드 코딩 유전자를 식별합니다.

300개의 염기쌍은 "게놈 노이즈" 내에 존재하기 때문에 본질적으로 어렵습니다. 우리의 목표는 인간의 분비체를 밝혀내고 새로 발견된 호르몬을 사용하여 인간의 상태를 개선하는 것입니다. 지난 몇 년 동안 우리는 수학, 컴퓨터 하드웨어 및 소프트웨어, 단백질체학, 질량분석기, 고처리량 스크리닝의 혁신을 결합한 고유한 기술 파이프라인을 개발했으며 각각은 최적화되고 통합되었습니다. NIH Director's Pioneer Award를 수상한 이 플랫폼을 사용하여 수천 개의 추정되는 펩타이드 코딩 유전자를 발견했습니다. 우리의 목표는 생물학 및 질병 설정에서 생물학적 역할과 잠재적인 치료 응용을 결정하기 위한 활동에 대해 이러한 펩티드를 스크리닝하는 것입니다.


연령 관련 대사 장애의 미토콘드리아 기능 장애

노화는 생물 에너지의 감소를 특징으로 하는 살아있는 유기체의 자연적인 생물학적 과정입니다. 미토콘드리아는 세포 생체 에너지에 중요하므로 노화 관련 에너지 저하에 중요한 역할을 합니다. 또한 미토콘드리아는 칼슘 신호 전달, 산화 환원 항상성 및 열 발생에서 중요한 역할을 하여 이 소기관을 세포의 운명을 결정하는 주요 세포 구성 요소로 만듭니다. 양과 질을 유지하기 위해 미토콘드리아는 분열, 융합, 미토파지와 같은 여러 과정을 거쳐 손상된 미토콘드리아를 제거하거나 대체합니다. 이 생체 에너지 기계는 적절하게 보호되지만, 연령 및 연령 관련 대사 질환과 관련된 기능 저하는 대부분 이러한 보호 메커니즘의 실패의 결과입니다. 또한, 활성 산소 종과 같은 대사 부산물도 이 파괴적인 경로를 돕습니다. 미토콘드리아 기능 장애는 항상 질병과 관련이 있는 것으로 여겨져 왔습니다. 더욱이 최근 몇 년 동안의 연구에서는 노화가 주요 미토콘드리아 조절 경로의 불균형을 촉진하여 미토콘드리아 건강의 붕괴에 기여한다고 지적했습니다. 따라서 연령 관련 질병에서 미토콘드리아 기능 장애의 연관성을 이해하는 것이 중요합니다. 이 리뷰는 기본 미토콘드리아 생물학의 다양한 측면과 노화 및 노화 관련 대사 질환에서의 상태에 중점을 둡니다.


결론

노화된 뇌의 생체 에너지 시스템은 복잡하고 적응적이며 역동적입니다. 시간적 노화와 내분비학적 노화는 모두 뇌의 생체 에너지 시스템의 중요한 측면을 주도합니다. 뇌와 말초 대사 사이의 결합은 역동적이며 뇌 대사 장애를 해결하기 위한 치료 및 영양 개입에 영향을 미칩니다. 노화된 여성 뇌와 전구성 알츠하이머병 사이의 병렬 대사 표현형을 감안할 때, 우리의 관찰은 뇌 대사 건강을 유지하고 알츠하이머병의 위험을 줄일 수 있는 예방 및 치료 기회에 대한 통찰력을 제공합니다.


MERC의 규제 역할NS 미토파지에서

자가포식은 손상된 소기관과 세포 내 단백질 응집체를 제거하여 세포 노화에 대한 보호 역할을 합니다(Rubinsztein et al., 2011 Ranieri et al., 2018). 흥미롭게도 MERC는 ER–MT 인터페이스의 지질 구성을 조절하는 역할을 기반으로 최근 자가포식 개시 및 기능을 위한 플랫폼으로 제안되었습니다(Hamasaki et al., 2013 Bockler and Westermann, 2014). 특히, PE의 인위적인 증가는 자가포식 플럭스를 긍정적으로 조절하여 효모, 포유동물 세포 및 파리의 수명을 상당히 연장시키는 것으로 밝혀졌습니다(Rockenfeller et al., 2015). 또한, MAM 지질 뗏목 마이크로도메인과 GD3 강글리오사이드는 최종적으로 자가포식소체의 형성으로 이어지는 초기 소기관 스크램블링 활성에 참여하는 것으로 보고되었습니다(Garofalo et al., 2016).

테더링 인자로서의 역할 외에도 Mfn2는 자가포식 활성화 동안 MT의 선택적 분해인 미토파지의 중요한 조절자로 부상했습니다(Chen and Dorn, 2013 Bockler and Westermann, 2014). 특히, 미토파지 동안 PINK1-인산화된 Mfn2는 파킨에 대한 수용체로 기능하고, 이는 차례로 MFN2 유비퀴틴화를 매개하여 손상된 MT 모집 및 미토파지 개시로 이어지는 유비퀴틴화를 표시하는 신호로 작용합니다. 따라서 Mfn2가 MERC에 국한된다는 점을 감안할 때 MERC가 핵분열 및 핵융합 과정보다는 주로 미토파지에 관여하고 참여한다고 추측할 수 있습니다.

효모에서 수행된 연구는 세포에서 노화된 MT를 제거하는 MERC의 역할에 대한 흥미로운 모델을 제공했습니다. 실제로, 효모 세포 유사 분열 동안 MERC의 테더링 활성은 모체 MT를 분리하고 독성 단백질 응집체를 축적하는 데 필수적이며, 응집체가 거의 없는 새싹에 의해 획득된 MT로부터 분리합니다(Mogk and Bukau, 2014 Zhou et al., 2014). 흥미롭게도, 세포 환경을 젊어지게 하는 전략을 설명하는 이 메커니즘은 MERC를 포함하고 복제 연령이 진행된 세포에 의해 점진적으로 손실되어 미토콘드리아 품질 관리에 MERC의 참여를 시사합니다(Zhou et al., 2014). 더 흥미롭게도, 인간 유방 상피 세포에서 유사한 현상이 세포 분열 후에 관찰되었습니다. 유선 세포에서 미세 조정된 분열 사건은 줄기 특성을 유지해야 하는 딸 세포가 새로 합성된 MT를 받는 반면 분화를 진행 중인 딸 세포는 노화된 MT를 받는 것을 허용합니다(Katajisto et al., 2015). 결과적으로, 이 메커니즘은 조직의 재생 능력을 보존하고 노화를 방지하기 위해 정착됩니다. 유사하게, 최근 연구는 MERC가 인간과 효모 모두에서 미토콘드리아 DNA 합성에 어떻게 공간적으로 연결되었는지를 보여주었습니다(Murley et al., 2013 Lewis et al., 2016). 즉, MERC는 딸 MT에 적절한 핵체를 분배하기 위해 미토콘드리아 핵분열과 함께 미토콘드리아 핵종의 복제를 조정하는 것으로 밝혀졌습니다. 종합하면, 이러한 증거는 세포 노화의 확립에 대처하기 위한 전략으로서 미토콘드리아 분열의 조절에 MERC가 관여한다는 것을 확인시켜줍니다.

ER–MT 테더링, 미토콘드리아 융합 및 미토파지에서 Mfn2의 중요한 역할을 제공하는 것은 Mfn2를 노화 및 노화 관련 질병과 연결하는 실험적 증거 및 연구가 증가하는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 특히, Mfn2에 기인하는 미토콘드리아 역학과 관련된 모든 과정은 미토콘드리아 기능을 최적화하고 노화 및 퇴화를 피하는 데 중요합니다. 실제로 MEF, 심근세포 및 뉴런의 Mfn2-넉아웃은 미토파지를 손상시켜 손상된 MT 축적, 세포 사멸 및 조직 변성을 유발합니다. 놀랍게도, Mfn2 기능 장애와 관련된 이러한 병리학적 기전은 알츠하이머, 파킨슨병, 당뇨병 및 심근병증과 같은 수많은 연령 관련 질병에서 발견됩니다(Filadi et al., 2018).

우연이 아니라 노화된 쥐의 골격근에서 근육감소증과 관련하여 손상된 미토파지와 기능 장애 MT의 축적을 유발하는 Mfn2의 점진적인 감소가 보고되었습니다(Sebastian et al., 2016). 교정 결핍 버전의 mtDNA 중합효소 감마(PolG 마우스)를 발현하여 얻은 조기 노화의 PolG 마우스 모델에서 마우스 세포는 근육감소증에 기여할 가능성이 있는 증가된 미토파지와 병행하여 더 높은 수준의 미토콘드리아 분열 단백질 Fis1을 표시했습니다. 조기 노화에서 관찰된 표현형(Joseph et al., 2013). 대조적으로, 야생형 늙은 쥐는 높은 수준의 Mfn2 및 Mfn1과 감소된 수준의 Fis1을 특징으로 하며, 아마도 노화된 근육에서 미토콘드리아 DNA 돌연변이의 생리학적 축적에 대한 반응으로 미토콘드리아 융합이 증가하고 미토파지가 감소되었음을 시사합니다. 유사하게, 증가된 미토콘드리아 융합은 더 낮은 계대에서 더 젊은 세포에 비해 증가된 미토콘드리아 질량 및 ROS와 함께 더 높은 수준의 Mfn1 및 OPA1을 나타내는 노화 중간엽 간질 줄기 세포에서도 발견되었습니다(Stab et al., 2016).

요약하면, 동물 모델에서 자가포식을 자극하면 여러 노화 관련 표현형을 확실히 개선할 수 있습니다. 종합적으로, 이러한 데이터는 수명 연장 요법에서 파생된 유익한 효과가 (적어도 부분적으로) 미토파지 유도에 의해 설명될 수 있음을 나타냅니다. Future studies should provide further insights into how these mechanisms intersect with the mitophagy pathway in order to maintain mitochondrial fitness 생체 내.


MAM in aging and senescence: a proteomic perspective

The MAM proteome was comprehensively analyzed for the first time by Zhang et al. 19 , who identified 991 proteins in the “heavy” MAM fraction (which can be isolated at lower centrifugal forces compared to standard MAM isolation procedures). Later on, Poston et al. 20 reported 1212 candidates, including weak soluble proteins, present at the MAM. Among them were commonly recognized MAM proteins: ACAT1, BiP/GRP78, calnexin, calreticulin, Erlin-1, Erlin-2, ERP44, HSPA9, MFN1, PDIA3, VDAC1, VDAC2, and VDAC3. The MS analysis enabled the characterization and classification of proteins identified in MAM into three groups: (1) those localized only in MAM (“MAM-resident proteins”) (2) those localized in MAM but present in other cellular compartments (“MAM-enriched proteins”) and (3) those temporarily present in MAM (“MAM-associated proteins”) 20 . Up to date, increasing number of reports has been published describing importance of the MAM proteome in regulation of cellular biology and senescence 17,18,19,20,21,22,23 .

Mitochondrial structure and MERCs

Mitochondrial malfunctioning and structural variations have been linked with aging and age-associated disorders 21,22 . Mitochondrial morphology is very dynamic and can vary from a fragmented to a filamentous network as an effect of competition between the processes of fusion and fission, which are the key determinants of the mitochondrial quality control 23 . In particular, the levels of mitochondrial fusion proteins Mfn1 and Mfn2 were shown to be increased in aging skeletal muscle, indicating for upregulated fusion, likely in response to the accumulated mutations in the mitochondrial DNA 24,25 . The increased fusion was accompanied by reduced levels of the fission protein Fis1. Interestingly, mitochondrial network rearrangements are regulated by MERCs, which have been shown to mark the sites of mitochondrial fission 26 . Furthermore, senescent human adipose-derived mesenchymal stromal/stem cells exhibited increased levels of mitochondrial mass, superoxide and mitochondrial fusion proteins as mitofusin 1 (Mfn1) and dynamin-related GTPase (OPA1) compared with young cells at low passages 27 . These observations indicate that changes in mitochondrial morphology observed in aging cells can be linked to the misregulated processes of fission and fusion.

Misfolded protein aggregates present in MERCs

The loss of proteostasis, which is manifested by the decreased protein degradation ability of a cell, is one of the hallmarks of aging. Consequently, aggregates of damaged or misfolded proteins accumulate, leading to cell degeneration, and many pathologies. It has been recently reported that mitochondria are involved in the asymmetric segregation of the toxic aggregates during cell division in yeast 28,29,30 , which provides a mechanism for rejuvenation of the bud. In this process, the cellular debris is retained in the older mother cell, while the younger bud is essentially free of toxic protein waste. The protein aggregates have been shown to associate with the ER surface and localize at MERCs, indicating the possible role of MERCs in the protein quality control system 28 . A similar process was observed in immortalized human mammary epithelial stem-like cells undergoing asymmetric division, where newly synthesized mitochondria segregated preferentially to the daughter cell maintaining stemness properties, while daughter cells which received older mitochondria gave rise to differentiated cells 31 . Further studies using the split-GFP system in human RPE1 cells and in yeast revealed that cytosolic proteins prone to aggregation are imported into mitochondria in order to undergo degradation by mitochondrial proteases, such as Pim1 29 . This indicates that mitochondria play a role in both segregation and degradation of protein aggregates.

Cooperation of mitochondria, the ER and MAM in ROS production

Reactive oxygen species (ROS) and aging

Increased intracellular levels of ROS and consequential oxidative damage to proteins, lipids, and DNA have been reported in many models of aging 32,33,34 . Although it is now clear that aging process is far too complex to be explained by one mechanism, the evidence that accumulation of oxidative damage is among the events contributing to aging phenomenon is quite extensive. Proteins responsible for intracellular ROS generation are located nearly in all subcellular compartments including mitochondria and the ER 34,35 . ROS present at moderate levels participate in intracellular signaling however, excessive amount of these highly reactive molecules is harmful. Since MAM are dynamic structures enhancing communication between mitochondria and ER, they may play role in regulation of ROS production by ER and mitochondria.

ROS sources in mitochondria and ER

Mitochondrial respiratory chain has long been recognized as the main source of deleterious free radicals such as superoxide radical anion (O2 .•− ), which are responsible for age-related oxidative stress 36,37 . In recent years this view has been challenged and other intracellular ROS sources are gaining increased attention 38 . Depending on the tissue type, physiological state or pathological conditions, various enzymes localized in different subcellular compartments may be the dominant ROS producers. However, the significance of mitochondrial ROS in the aging process is supported by the marked overrepresentation of the mitochondrial proteome among the proteins subjected to oxidative damage throughout a lifespan 39 . The main ROS produced in mitochondria is superoxide radical anion O2 •− , which is dismutated to H2영형2. In turn, H2영형2 gives rise to highly reactive OH in the reaction catalyzed by transition metals. There are several sites in mitochondria where ROS can be formed, including the respiratory chain complexes I and III. The rate of superoxide generation by these sites depends strictly on the redox state of the respiratory chain 33 . Other known mitochondrial ROS sources, releasing either O2 •− or H2영형2, include the following: mitochondrial cytochrome b5 reductase 40 and monoamine oxidases 41 (associated with outer mitochondrial membrane), dihydroorotate dehydrogenase 42 , and glycerol-3-phosphate dehydrogenase (located at the outer surface of the inner mitochondrial membrane) 43 , electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase (localized on the matrix face of the inner mitochondrial membrane), and two mitochondrial matrix enzyme complexes: α-ketoglutarate dehydrogenase 44,45 , and pyruvate dehydrogenase 35 . Interestingly, most of the abovementioned proteins and protein complexes have been found to be increasingly carbonylated during aging and senescence 39 .

When compared with mitochondria, ROS production in the ER is less studied, partly due to the limited choices of appropriate tools for measuring the ROS levels in this compartment. In the ER, proteins from the cytochrome P450 family 46 , NADPH oxidase 4 (Nox4) 47 , and endoplasmic reticulum oxireductin (Ero1) 48 are the well-known ROS producers. Ero1 exists in two isoforms: Ero1-α and Ero1-β 49,50,51 . Interestingly, Ero1-Lα binds to the ER membrane especially in regions involved in MAM formation, and approximately 75% of Ero1-Lα is localized in the MAM fraction 52 . There is still missing evidence regarding ROS levels in the ER at different stages of life however, aging appears to be accompanied by increased oxidative damage and the dysfunction of specific ER proteins, such as the ryanodine receptor (RyR) 53, the chaperones protein disulfide isomerase (PDI) and immunoglobulin heavy chain binding protein (BiP) 54,55 .

Mitochondria-ER contact sites as modulators of ROS synthesis and targets of oxidative damage

The MAM structure facilitates mitochondrial calcium uptake upon its release from the ER by coupling IP3R with a voltage-dependent anion channel (VDAC) 56 . The influx of Ca 2+ to the mitochondrial matrix affects multiple aspects of mitochondrial function, such as Krebs cycle enzyme activity, ATP synthesis, mitochondrial permeability transition pore (PTP) opening, the mitochondrial membrane potential and respiration, and in consequence, mitochondrial ROS production 57,58,59,60,61 . Mutual dependencies between ER function and mitochondrial ROS production have also been demonstrated upon the aging-dependent deterioration of RyR function 53,59 . In the skeletal muscle of aged mice, increased carbonylation and cysteine nitrosylation of RyR1 was accompanied by channel “leakiness,” reduced Ca 2+ transients upon electric stimulation of the muscle fibers, increased ROS levels and impaired muscle force production. The mitochondrially targeted overexpression of catalase diminished the oxidative modifications of RyR 59 . On the other hand, RyR1 destabilization by rapamycin treatment resulted in increased Ca 2+ levels in the mitochondrial matrix, a decreased mitochondrial membrane potential and enhanced mitochondrial superoxide production 59 . Furthermore, increased mitochondrial lipid peroxidation in the skeletal muscle of mice with the Y522S mutation in RyR1 was associated with increased Ca 2+ leakage through the channel 62 . Interestingly, mitochondrial damage, as well as accompanying muscle dysfunction, could be diminished by treatment with the antioxidant N-acetylcysteine, indicating involvement of ROS 62 .

The translocation and enrichment of the MAM fraction with the Ero1-Lα isoform is regulated by the oxidoreductive status of the ER environment. In fact, hypoxic conditions lead to the complete relocation of Ero1-Lα from MAM 52 . Ero1-Lα is a FAD-dependent oxidase that together with PDI plays an essential role in protein folding 63,64 . PDI directly interacts with newly synthesized and folded proteins and catalyzes disulfide bond formation by accepting electrons. In turn, Ero1 restores the oxidized state of PDI and transfers the accepted electrons from PDI to molecular oxygen, leading to H2영형2 synthesis 64,65,66 . In addition, Ero1-Lα is crucial in the regulation of calcium release via MAM and IP3R1. During ER stress, Ero1-Lα oxidizes IP3R1, which potentiates the release of Ca 2+ from the ER 49 . Next, ERp44 (ER luminal chaperone protein), which can also be found in MAM, binds to IP3R1, resulting in the inhibition of Ca 2+ transfer to mitochondria at MERCs 67 . Interestingly, IP3R1 oxidation by Ero1-Lα causes the dissociation of ERp44 from IP3R1, thus promoting the activation of calcium release via IP3R1 49,68 .

Proteins present in MAM and involved in ROS generation are presented in Fig. 2.

Schematic representation of ER, mitochondria, and MAMs with major mechanism of ROS production and Ca 2+ cross-talk. 2OGDH Oxoglutarate dehydrogenase, CYB5R3 NADH:cytochrome b5 reductase, cyt. c cytochrome c, DHODH dihydroorotate dehydrogenase, Ero1 endoplasmic reticulum oxireductin, ETF electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase, Ero1α endoplasmic reticulum oxidoreductin, GPDH glycerol-3-phosphate dehydrogenase, GRP75 75 kDa glucose-regulated protein, NADH:ubiquinone oxidoreductase (I), CoQH2-cytochrome c reductase (III), IMM inner mitochondrial membrane, IP3R inositol triphosphate receptor, KGDHC α-ketoglutarate dehydrogenase complex, MAO monoamine oxidases A/B, Nox4 NADPH oxidase 4, OMM outer mitochondrial membrane, p66Shc p66Shc protein, PDI protein disulfide isomerase, PDH pyruvate dehydrogenase, VDAC voltage-dependent anion channel

P66Shc and its involvement in ROS production and aging

Among the many proteins found in the MAM, the 66-kilodalton isoform of the growth factor adapter Shc (p66Shc) protein has been reported to stimulate ROS synthesis and be tightly connected with the oxidative challenge, age-derived diseases and the aging process 69,70,71 . P66Shc together with p52Shc and p46Shc belongs to the ShcA family, and plays the role of a dominant negative regulator in the signal transduction from the growth factor receptor via the Ras-mediated signaling 72,73 . Furthermore, it has been demonstrated that p66Shc knockout mice are less sensitive to oxidative and hypoxic stress and live approximately 30% longer than wild-type animals 69 .

While p66Shc is considered a cytosolic protein, it has also been found in the following locations: (a) the mitochondrial matrix 74 (b) the mitochondrial intermembrane space 70 (c) associated with the OMM from its cytosolic side 71 and finally (d) in the MAM fraction. Exogenous or endogenous oxidative stress can stimulate the critical phosphorylation of p66Shc at the Ser36 residue 69 and enhance its translocation to or association with mitochondria 75 . The p66Shc is phosphorylated at Ser36, and subsequently isomerized, dephosphorylated, and finally translocated to the mitochondrial intermembrane space (MIMS) and/or the MAM fraction, where it participates in ROS production 70,75,76,77,78,79,80 . The p66Shc catalyzes the reduction of O2 to H2영형2 in the mitochondrial intermembrane space at the cost of cytochrome c oxidation, which appears to be an important step in the induction of apoptosis through the mitochondrial pathway 70 . Unfortunately, whether p66Shc is translocated to the MIMS in mitochondria 70 or binds to the OMM (from the cytosolic side) involved in MAM formation 71 remains a matter of debate. Yet, regardless in which cellular compartment p66Shc contributes to ROS production 81 , its participation in the feedback loop of ROS-induced p66Shc ROS production indicates that p66Shc could be involved in mammalian lifespan regulation. Thus, by translating oxidative stress damage into cell death, p66Shc becomes an apoptotic inducer shortening the lifespan 75 . NS p66Shc mRNA and p66Shc protein were highly expressed in fibroblasts from centenarians compared with fibroblasts from young and elderly individuals 82 . In contrast, the primary cultures of skin fibroblasts derived from newborn and 18-month-old mice expressed similar levels of p66Shc 71 . However, the expression of p66Shc was significantly higher in the liver, heart, lungs, skin, and diaphragm of adult mice than in newborn littermates 69 . Higher levels of p66Shc in the MAM isolated from the livers of old mice and increased ROS production by crude mitochondria (containing MAM) argue in favor of the translocation of p66Shc to the MAM in the cellular response to age-related oxidative stress 71,83 . Moreover, p66Shc is also present in plasma membrane-associated membranes (PAM). Interestingly, the level of p66Shc changes reciprocally in PAM and MAM, depending on the age of the animal 71 .

It has been demonstrated that an extracellular agonist-stimulated Ca 2+ uptake by mitochondria in mouse embryonic fibroblasts (MEFs) is gradually decreased with culture time (see Fig. 3) 75 . Interestingly, such dependency was not reported in p66Shc-deficient MEFs 75 . After oxidative challenge, a reduction in the mitochondrial Ca 2+ response and fragmentation of the three-dimensional mitochondrial network was observed in wild-type MEFs, but only minor changes in the Ca 2+ response and morphology were detected in p66 Shc–/– cells 75 . Moreover, the inhibition of p66Shc phosphorylation at Ser36 with the use of hispidin, a specific blocker of the PKCβ isoform, preserved the mitochondrial morphology in wild-type MEFs. Similarly, no alterations in the passage-dependent decrease in mitochondrial calcium were observed in these cells after treatment with hispidin 75 .

Mitochondrial Ca 2+ responses ([Ca 2+ ]mit) in MEFs during ATP challenge as a function of a passage number. The pseudocolor scale (on the 오른쪽) indicates the approximate changes of mitochondrial calcium level, where light pink represents low Ca 2+ and red high (physiological) Ca 2+ levels. Blue dots—represent senescence marker, β-galactosidase activity

MAM, the link between mitochondria and the ER in mitochondrial Ca 2+ uptake in senescent cells

Studies of a neuronal aging model revealed increased Ca 2+ transfer from the ER to mitochondria in long-term cultured neurons, whereas no functional coupling was observed between the ER and mitochondria during short-term culturing 84 . The increased Ca 2+ uptake by mitochondria is considered to be responsible for the downregulation of store-operated calcium entry, which in turn causes the impaired stability of mushroom spines, leading to aging-associated cognitive decline 84 . The increased ER-mitochondria Ca 2+ transfer was accompanied by the upregulation of the mitochondrial calcium uniporter (MCU) 85 , which suggests the involvement of MERCs in the process, since they are hotspots for Ca 2+ signaling 86,87 . Increased Ca 2+ transfer to mitochondria could serve as a regulatory mechanism to counterbalance the loss of mitochondrial potential in aging cells. The proposed mechanism of the Ca 2+ flux through MERCs involves control over the calcium channel expression level as well as the number and structure of MERCs. Indeed, the number of contact sites is a well-known determinant of the extent of Ca 2+ transferred between mitochondria and ER 88,89 . The mechanism of such regulation relies on the laws of diffusion, according to which doubling the distance causes a fourfold increase in the travel time required, thus reducing the efficiency of diffusional transport at larger distances 18 . Recently, it was demonstrated that ultrastructure of the MERCs itself, in particular the thickness of MERCs, is a crucial factor regulating the efficiency of Ca 2+ transport 18 . Interestingly, knockdown of MCU and inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 2 (ITPR2), both involved in the accumulation of calcium in mitochondria, resulted in senescence escape, indicating the role of mitochondrial calcium accumulation in senescence induction 90 . Similarly, lower number of contacts between mitochondria and the ER in senescent human fibroblasts could be also responsible for the compromised mitochondrial calcium uptake in senescent cells. Notwithstanding this, additional studies are needed to identify which factors have the highest influence of the regulation of Ca 2+ fluxes through MERCs in aging cells.


추상적 인

Lifespan varies considerably among even closely related species, as exemplified by rodents and primates. Despite these disparities in lifespan, most studies have focused on intra-specific aging pathologies, primarily within a select few systems. While mice have provided much insight into aging biology, it is unclear if such a short-lived species lack defences against senescence that may have evolved in related longevous species. Many age-related diseases have been linked to mitochondrial dysfunction that are measured by decreased energy generation, structural damage to cellular components, and even cell death. Post translational modifications (PTMs) orchestrate many of the pathways associated with cellular metabolism, and are thought to be a key regulator in biological senescence. We propose hyperacylation as one such modification that may be implicated in numerous mitochondrial impairments affecting energy metabolism. Keywords: Comparative biology, Sirtuin 3, Acylation, Mitochondria, Aging


비디오 보기: პლაზმური მემბრანა, ფოსფოლიპიდი, ენდოციტოზი, ეგზოციტოზი (팔월 2022).