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5E: 신약 개발의 새로운 방법 - 생물학

5E: 신약 개발의 새로운 방법 - 생물학


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학습 목표

  • 약물을 설계하는 데 사용되는 다음 방법의 기초를 설명합니다.
    1. 복합제 개발
    2. 컴퓨터 지원 설계
    3. 현장 클릭 화학
  • 특정 표적을 표적으로 하는 약물을 기술하십시오
    1. 단백질
    2. DNA
    3. RNA
  • 약물의 이점을 설명
    1. 돌연변이이다
    2. 평형을 교란

어려움은 새로운 아이디어에 있는 것이 아니라 우리 대부분이 그랬듯이 우리 마음의 구석구석으로 자라난 아이디어를 파급시키는 오래된 아이디어에서 벗어나는 데 있습니다. - 존 메이너드 케인즈


신약 발견을 위한 생물정보학 접근: 검토

박테리아 감염에 대한 장기간의 항생제 치료는 높은 수준의 항생제 내성을 초래했습니다. 처음에는 박테리아가 항생제에 민감하지만 점차 내성이 생길 수 있습니다. 이러한 약물 내성 박테리아를 치료하는 것은 여전히 ​​어렵거나 불가능합니다. 따라서, 세균성 병원체에 대한 효과적인 약물의 개발이 필요하다. 약물 발견 프로세스는 시간이 많이 걸리고 비용이 많이 들고 힘들습니다. 전통적으로 이용 가능한 약물 발견 프로세스는 가장 유망한 약물 분자뿐만 아니라 표적의 식별로 시작되며, 그 다음에는 화합물이 약물 분자로 개발됩니다. 약물 발견, 약물 개발 및 상용화는 복잡한 과정입니다. 이러한 문제 중 일부를 극복하기 위해 비용 효율적이고 시간이 덜 소요될 수 있는 신약 발견에 사용할 수 있는 많은 계산 도구가 있습니다. In-silico 접근 방식은 약물 발견을 위해 연구할 수 있는 잠재적 화합물의 수를 수십만에서 수만으로 줄일 수 있으며 결과적으로 시간, 비용 및 인적 자원을 절약할 수 있습니다. 우리의 검토는 신약 개발 프로세스에 사용되는 다양한 계산 방법에 대한 것입니다.

키워드: 약물 발견 분자 도킹 분자 모델링 항생제 내성 박테리아 감염.


암 치료제 설계 및 발견

소분자를 강조하는 새로운 항암제 설계에 대한 정보의 궁극적인 소스인 이 최신 연구는 인간 게놈 및 암 게놈 프로젝트로 인한 최근의 주목할만한 성공을 다룹니다. 이러한 발전은 일반적인 고형 종양 중 적어도 일부에 대한 효과적인 의약품으로 이어지는 특정 암과 관련된 표적에 대한 정보를 제공했습니다. 고유 섹션에서는 항암제 개발의 기본 기본 원칙을 설명하고 현대적인 약물 설계 방법에 대한 실용적인 소개를 제공합니다. 광범위한 청중에게 호소력이 있는 이 책은 암 생물학 및 의학에 관심이 있는 번역 연구자들과 약학, 약리학 또는 의약 및 생물 화학 학생들과 종양학 옵션을 선택하는 임상의에게 훌륭한 참고 자료입니다.

소분자를 강조하는 새로운 항암제의 설계에 대한 정보의 궁극적인 소스인 이 최신 연구는 인간 게놈 및 암 게놈 프로젝트에서 얻은 최근 주목할만한 성공을 다룹니다. 이러한 발전은 일반적인 고형 종양 중 적어도 일부에 대한 효과적인 의약품으로 이어지는 특정 암과 관련된 표적에 대한 정보를 제공했습니다. 고유 섹션에서는 암 약물 개발의 기본 기본 원칙을 설명하고 현대적인 약물 설계 방법에 대한 실용적인 소개를 제공합니다. 광범위한 청중에게 호소력이 있는 이 책은 암 생물학 및 의학에 관심이 있는 번역 연구자들과 약학, 약리학 또는 의약 및 생물 화학 학생들과 종양학 옵션을 선택하는 임상의에게 훌륭한 참고 자료입니다.

주요 특징들

* 현재 사용 가능한 약물과 개발 중인 약물 모두에 적용됩니다.
* 새로운 항암제 시험에 대한 임상적 관점 제공
* 사례 이력을 활용한 신약 발굴 사례 제시

* 현재 사용 가능한 약물과 개발 중인 약물 모두에 적용
* 새로운 항암제 시험에 대한 임상적 관점 제공
* 사례 이력을 활용한 신약 발굴 사례 제시


추상적 인

지난 수십 년 동안 큰 성공을 거두었으며 몇 가지 새로운 기술과 전략이 약물 발견에 널리 사용되었습니다. 이 로드맵에서는 이 분야의 최근 발전을 보여주기 위해 몇 가지 대표적인 기술과 전략을 강조합니다. (A) DOX 프로토콜은 정확한 단백질-리간드 결합 구조 예측을 위해 개발되었으며, 여기서 첫 번째 원칙 방법은 결합 포즈의 순위를 지정하는 데 사용되었습니다. 결정 구조에 대한 검증은 DOX 예측이 99%의 인상적인 성공률을 달성했음을 발견했으며 이는 분자 도킹 방법에 비해 상당한 개선을 나타냅니다. (B) 가상 표적 프로파일링은 히트/리드 식별, 약물 재배치 및 작용 메커니즘 연구에 사용된 단일 화면에서 다양한 표적에 대해 화합물을 심문하는 병렬 구현을 가능하게 하는 화합물 중심 전략입니다. 가상 타겟 프로파일링을 위한 현재 및 새로운 방법이 여기에 간략하게 요약되어 있습니다. (C) 질병을 치료하기 위한 표적 자가포식에 대한 연구는 고무적인 진전을 받았습니다. 그러나 자가포식과 질병의 복잡성으로 인해 실험 및 인 실리코 방법은 전체 프로세스에 대해 상승적으로 수행되어야 합니다. 이 부분은 중점적으로 인 실리코 autophagy 연구에서 의약 연구에서의 사용을 촉진하는 방법. (D) 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)는 라이신 잔기의 탈아세틸화를 통해 다양한 생물학적 기능에서 중요한 역할을 합니다. 최근 연구에 따르면 낮은 탈아세틸화효소 활성을 갖는 HDAC가 보다 효율적인 지방-아실라제 활성을 나타냅니다. 여기에서 우리는 HDAC의 지방-아실라제 활성을 검토하고 동형 선택적 HDAC 억제제의 설계에 대한 예를 설명합니다. (E) 3가지 키나제 알로스테릭 억제제와 일부 다른 억제제가 임상 연구에 진입하는 것에 대한 FDA의 승인은 이 표적 약물 발견 영역에서 상당한 관심을 불러일으켰습니다. (F) 약물 내성을 퇴치하기 위한 새로운 항바이러스제의 구조 기반 설계에서 최근의 발전이 검토됩니다. (G) 산화질소(NO)는 그 농도에 따라 항암 활성을 나타내므로 암세포에서 최적의 NO 수준이 바람직하다. 이 미니리뷰에서 우리 그룹의 NO 기반 항암제 연구의 최근 발전을 간략하게 설명하고 이러한 제제의 향후 개발에 대한 몇 가지 의견을 제시합니다. (H) 광활성화 전략 분야는 빛으로 화학적 및 생물학적 과정을 제어하기 위해 광범위하게 개발되었습니다. 이 리뷰는 광활성화 가능한 케이지 프로드럭 및 광전환 가능한 분자를 포함한 광활성화 가능한 분자에 대한 이해에 대한 최근 연구 발전을 요약하고 통찰력을 제공할 것입니다.


학생 역량 강화: 5E 모델 설명

5E 모델과 같은 교육 모델을 교실에 통합할 수 있는 교사는 학생들이 적극적인 참여를 통해 강력한 지식 기반을 구축하도록 돕습니다.

교수 모델을 선택할 때 교사는 학생들이 새로운 개념을 완전히 이해하는 데 도움이 되는 전략을 찾습니다. 학생들의 참여를 유도하고 학습 동기를 부여하며 기술 개발로 안내하는 것을 목표로 합니다. 이를 수행하는 방법 중 하나는 능동적 학습에 기반을 둔 5E 모델과 같은 탐구 기반 접근 방식을 통합하는 것입니다.

연구에 따르면 학습 주기라고 하는 학습을 촉진하는 일련의 이벤트가 있습니다. 교육자 J. Myron Atkin과 Robert Karplus는 1962년에 효과적인 학습 주기에는 탐색, 용어 소개 및 개념 적용이라는 세 가지 핵심 요소가 포함된다고 주장했습니다. “그들의 계획에서 탐색은 학습자가 당면한 주제에 관심을 갖게 하고, 질문을 제기하고, 현재 이해하고 있는 불만족 지점을 식별하도록 허용했습니다. 주로 강사가 새로운 아이디어와 용어를 소개하지만 강사와 학생 모두가 협상을 했습니다. 마지막으로 개념 적용은 학습자에게 교실 내에서 새로운 아이디어를 적용하고, 새로운 이해를 새로운 맥락에서 시도하고, 이해의 완전성을 평가할 수 있는 기회를 제공했습니다.”라고 Kimberly D. Tanner는 "순서 문제: 교육을 사람들이 배우는 방식에 맞추는 5E 모델.”


접시에서 배아 발달

ESC 또는 iPSC에서 특정 분화된 세포를 생산하는 것을 목표로 하는 최근 연구는 Wichterle 및 동료[12]에 의해 확립된 원칙을 따르고 세포 배양에서 배아 발달을 요약하려고 시도했습니다. 이 접근 방식의 핵심은 배아 발달이 일련의 단계로 발생하며, 다능 능력을 가진 세포가 점점 분화된다는 인식입니다(그림 1). 그러나 이러한 인식으로 무장했음에도 성공은 다소 엇갈렸습니다.

세포 분화를 조절하는 가장 일반적인 접근 방식은 순차적인 분화 단계를 통해 세포를 동조하는 것입니다.. 상단 회로도는 일반적이며 모든 셀 유형에 적용할 수 있습니다. 하위 패러다임은 췌장 β-세포를 생산하는 데 사용할 수 있는 것으로 Chen의 연구에서 가져온 것입니다. et al. [43]. DE, 최종 내배엽 EP, 내분비 전구체 PP, 췌장 전구체.

한 가지 유익한 예는 ESC와 iPSC에서 심장 근육 세포를 생산하기 위한 프로토콜을 설명하는 매우 철저한 논문을 발표한 Kattman과 동료들의 경우입니다. 여기서 그들은 심장 근육의 출현에 중요한 형태 형성 인자를 순차적으로 추가했습니다. 그들은 다음과 같은 몇 가지 일반적인 결론을 강조했습니다. (a) 모든 분화 절차의 첫 번째 단계인 정확한 배엽층의 유도는 효율적으로 이루어져야 합니다. (b) 다양한 발달 단계의 정량적 마커가 도움이 됩니다. (c) 활성화 또는 억제의 시기 특히 매우 동일한 경로가 다른 시간에 자극 또는 억제 영향을 미칠 수 있고 (d) 유도 인자의 농도가 주의 깊게 제어되어야 한다는 점을 감안할 때 다양한 형태 생성 경로가 중요합니다. 본질적으로 이 작업은 배아의 복잡한 환경이 적어도 어느 정도 재현될 수 있음을 확인합니다. 그러나 저자는 또한 프로토콜이 각각에 맞게 조정되어야 할 수 있도록 서로 다른 세포주 사이에 상당한 차이가 있음을 지적했습니다. 아마도 개별 세포주가 자체 유도 인자의 가변량을 만들 수 있기 때문일 수 있습니다. 이것은 약물 독성 테스트를 위해 수십 또는 수백 개의 환자 라인에서 심장 근육 세포를 생성해야 하는 경우 상당한 장애물이 될 것입니다. 따라서 이 변동성을 무시하는 방법을 찾는 것은 가치 있는 발전이 될 것입니다.

다시 유사한 전략을 채택함으로써 Studer와 동료[28]는 특정 유형의 뉴런을 효율적으로 생산하는 방법을 추구했습니다. 중요하게, 그들은 표준 피더 층 없이 성장한 인간 ESC를 TGF-β 및 BMP(Bone morphogenetic protein) 신호 전달 억제제로 처리하여 초기 신경 유도를 조절하는 편리한 방법을 도입했습니다[28]. 이 그룹은 계속해서 도파민성 뉴런과 운동 뉴런의 생성에서 이 기술의 유용성을 보여주었습니다. 후속 연구에서 신경 능선[29] 및 바닥판[30]과 같은 다양한 세포 유형의 유도에 대한 유용성이 확인되었습니다.


약물 개발

마약은 우연히 발견, 예를 들어 다른 분야를 조사할 때. 알렉산드르 플레밍이 포도상구균의 성질을 조사하던 중 어수선한 실험실을 유지하다 우연히 페니실린을 발견했다는 것은 잘 알려진 사실입니다.

많은 사람들(WHO에 따르면 세계 인구의 80%)이 전통 약과 약. 이것은 현대 약물을 사용할 지식이나 자금이 부족한 경제적으로 덜 개발된 국가에서 특히 그렇습니다.

일부 현대 약물은 전통적으로 사용된 것. 예를 들어, 히포크라테스는 버드나무 껍질에서 추출한 추출물을 통증 완화에 사용했으며 영국에서는 중세부터 비슷한 추출물을 사용했습니다. 활성 성분은 나중에 분리되어 현재 아스피린에 사용됩니다.

약물을 발견하고 개발할 수 있습니다. 야생 동물 관찰. 많은 동물 질병으로부터 보호하기 위해 약물을 사용합니다. 예를 들어, 일부 새는 새끼를 보호하기 위해 약용 잎으로 둥지를 만들고 일부 모피 동물은 감귤류 오일을 살충제 및 방부제로 사용합니다.

많은 현대 약물이 다음과 같이 개발되었습니다. 식물, 특히 열대 식물 그들의 때문에 큰 다양성. 화학적 지문 기술이 사용되고 있습니다 보다 효과적으로 화학 물질을 스크리닝 그들의 자연적인 의약 속성을 위해.

최근 연구의 대부분은 다음을 보는 데 집중되었습니다. 유전학. 예를 들어, 생물학자들은 지난 50년 동안 신약의 주요 공급원인 스트렙토마이세스가 생산하는 약물을 코딩하는 방법을 연구해 왔습니다.

생물학자들은 또한 병원성이 얼마나 미생물은 인간 세포와 상호 작용. 특정 병원체에 의해 사용되는 세포 수용체 부위를 조사함으로써, 예를 들어 그것을 생성하는 아미노산의 서열을 조사함으로써, 그 수용체 부위를 차단하는 약물을 개발할 수 있습니다.

유전학은 더 많은 도움이 될 수 있습니다. 비교 NS 인간 게놈 예를 들어 식물의 그것으로. 그렇게 함으로써 인간에게 도움이 되는 신약이 개발될 수 있습니다.


약물 발견 및 개발을 위한 분석 화학

최근 몇 년 동안 "약제학적 분석"은 분리 과학의 다양한 기술 개선, 액체 크로마토그래피와 결합된 현대적인 소프트 충격 질량 분석법, 항체 및 핵산 프로브와 같은 분자 인식을 위한 생체 분석 도구의 사용으로 인해 큰 이점을 얻었습니다. 약물 분석을 위한 분자 생물학 기반 분석 방법은 새로운 약물 후보 분자의 자동화된 고처리량 스크리닝을 용이하게 했습니다.

전반적인 약물 개발 프로세스에는 전임상 연구에서 약물 제형, 순도 평가 및 임상 연구에 이르기까지 프로세스의 모든 단계를 지원할 수 있는 강력하고 정확한 분석 방법이 필요합니다.

강력한 품질 관리 규칙은 이러한 요구 사항을 충족할 수 있는 생체 분석 및 기기의 새로운 개념 개발을 촉진했습니다.

제약 분석은 세포 기반 분석에서 정교한 분광 기술에 이르기까지 다학제적 분석 접근 방식을 포함하며, 이들 모두는 단순한 유기 분자에서 후보 약물로 사용되는 기능성 단백질에 이르기까지 약물 발견의 요구를 충족해야 합니다.

이번 호에서는 약물 발견 및 분석과 품질 관리를 위한 현대적인 분석 접근 방식을 제공합니다. 이번 특집호는 약품분석, 품질보증, 약품 발굴의 세 부분으로 나뉜다.

이 문제의 첫 번째 섹션은 주요 분석 기술의 제약 분석 응용 프로그램에 중점을 둡니다. 고성능 액체 크로마토그래피, 질량 분석법, 모세관 전기영동, 진동 분광법(적외선 및 라만), X선 회절법, 초분광 이미징 기술을 포함한 일부 유망한 기술의 주요 장점과 중요한 문제가 강조 표시됩니다.

또한, 약물이 혈장 단백질에 결합하는 능력을 평가하는 것도 초기 약물 발견 단계와 임상 실습에서 중요한 문제입니다. 이러한 바인딩 메커니즘과 새로운 접근 방식에 대한 완전한 관점을 얻기 위한 선택 방법에 대해 설명합니다.

의약품 위조 문제에도 주의를 기울이고 있습니다. 전세계 의약품의 10%가 위조일 가능성이 있는 것으로 추산되며 위조 의약품 감지는 공중 보건 안전에 대한 도전과제입니다. 또한 인터넷 의약품의 품질을 관리하고 보증하는 것은 당국의 중요하고 어려운 과제가 되었습니다. 이 측면은 인터넷을 통해 구입한 의약품의 물리화학적 특성을 결정하기 위해 사용 가능한 분석 도구와 함께 고려됩니다. 또한, 수혈 의학에서 품질 관리 과정을 위한 proteomics의 실행 가능성도 논의됩니다.

현재 의약품 우수 제조 관행 및 공정 분석 기술 개념의 발전에 대한 간략한 개요와 제약 산업에서의 적용 검토가 제공됩니다.

문제의 마지막 섹션에서는 순환 이색성 및 생물 분석 도구의 사용에 특히 중점을 둔 약물 발견 프로세스의 주요 분석 과제에 대해 설명합니다. 특히 G-단백질 결합 수용체에 대한 형광 및 생물발광 공명 에너지 전달의 적용은 칼슘 이미징 기반 방법과 함께 비판적으로 검토됩니다.

이 특별호의 주요 부분은 약물 스크리닝 루틴에서 점점 더 많은 역할을 하는 세포 기반 접근 방식에 전념합니다. 사실, 세포 기반 분석은 예측 가능성, 자동화 가능성, 다중화 및 소형화의 독특한 장점 덕분에 약물 발견 프로세스의 초기 단계의 높은 요구 사항에 대한 매력적인 도구인 것 같습니다.

또한, 단일 세포 분석은 세포 간 변동성을 이해하는 기본적인 도구가 되고 있습니다. 차세대 약리학적 스크리닝, 예측 독성학 및 임상 종양학을 위한 단일 세포 분석을 위한 혁신적인 미세유체 기술도 논의하고 병리학적 과정과 관련된 생체거대분자의 검출 및 특성화에 대한 미세유체의 영향에 대한 분석적 관점을 제공합니다.

알도 로다 볼로냐 대학교 Alma Mater Studiorum의 분석 화학 교수입니다. 그의 연구 활동은 생체 분석 화학 및 생체 화학 발광, 바이오 센서, 약물 분석 및 단백질체학을 위한 생체 분석 질량 분석과 관련된 주제를 포함합니다.

그는 분석 화학, 생화학, 생리학, 의약 화학 및 임상 화학 분야의 국제 저널에 400편 이상의 논문과 책 챕터를 발표했으며 새로운 담즙산 및 항산화제, 새로운 분석 장치 및 바이오센서에 대한 25개 이상의 국제 특허를 보유하고 있습니다. , 및 새로운 루시페라제.

그는 편집자 분석 및 생물 분석 화학 그리고 발광: 생물학적 및 화학적 발광 저널. 그는 국제 생물발광 및 화학발광 학회(ISBC) 자문위원, 볼로냐 학술원 회원, 생물발광연구소(INBB) 평의원입니다. 생명공학.



코멘트:

  1. Birkett

    표준

  2. Jancsi

    당신이 가진 선택은 쉽지 않습니다

  3. Johnathan

    나는 당신이 틀렸다고 믿습니다. 나는 그것을 논의 할 것을 제안한다. 오후에 저에게 편지를 보내십시오.



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