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연구 중인 고대 게놈에 상주하는 잠복 바이러스의 위험?

연구 중인 고대 게놈에 상주하는 잠복 바이러스의 위험?


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매머드 유전 물질을 재활성화하는 흥미로운 연구(https://www.nature.com/articles/s41598-019-40546-1)를 통해 통합되었을 수 있는 오래된 게놈을 되살리는 데 어떤 위험이 내재되어 있는지(또는 내재되지 않은) 궁금합니다. 잠복 바이러스 코드?

휴면 바이러스가 멸종된(멸종 숙주와 함께) 현재 재활성화될 가능성이 있는 이 연구 라인에 잠재적인 생물학적 위험이 있습니까? 종에 걸쳐 감염되는 인수공통전염병뿐만 아니라 더 밀접하게 관련되거나 상대적으로 공통 조상(예: 매머드에서 코끼리에 이르기까지)을 가진 현대 동물을 감염시키는 바이러스도 있습니다.

이런 종류의 연구를 통해 질병이 다시 돌아올 수 있습니까? 아니면 이러한 종류의 출발 물질로부터 잠복 바이러스를 깨우기 위한 조건이 실험실 환경에서 재현할 수 없는 것입니까?

편집하다: 이 질문과 관련하여 잠재적 생물학적 위험이 의미하는 바를 명확히 하기 위해: 실험 조건으로 인해 잠복 바이러스가 용해 단계에 들어갑니다. 바이러스는 전염성 병원체입니다. 그것은 실험실 환경 외부로 퍼집니다. 공중 보건, 생태학 또는 기타 중요한 위기를 초래할 정도로 살아있는 유기체에 질병이나 사망을 초래합니다. 배경 정보는 Cambridge, 무료 사전 및 Wikipedia도 참조하십시오.


첫째, 멸종되지 않은 종의 고대 바이러스보다 멸종된 종의 바이러스에 대해 더 걱정하는 이유를 이해하지 못합니다. 분명히 후자의 전염 가능성은 현재 종에서 더 큽니다. 나는 매머드 바이러스를 부활시키는 위험성에 대해 출판된 문헌에서 엿보는 것을 들어본 적이 없지만 확실히 1918년 인플루엔자를 재현(2005년)한 것은 상당한 상당한 안전성 논쟁을 불러일으켰습니다.

일반적으로 고대 DNA(aDNA)로 작업하려면 몇 가지 안전 예방 조치가 필요하지만 주로 aDNA(현대 DNA로)를 오염시킬 위험이 있기 때문입니다.

또한 멸종된 종 aDNA(귀하의 특정 시나리오)에서 고대 바이러스를 부활시킨 연구에 대해 알지 못합니다. 레트로바이러스(Phoenix라고 함)는 현재 인간 DNA에서 조립되었습니다(2006년). 저자는 감염 가능성에 대해 약간 걱정했기 때문에 두 번 이상 복제할 수 없도록 설계했습니다.

보다 일반적으로 덜 오래된 바이러스 균주의 게놈은 예를 들어 바이러스로부터 상당히 일상적으로 재조립되고 있습니다. 일반적인 바이러스성 질병의 진화를 연구하기 위해 미라, 해골, 심지어는 작은 쥐의 미라에서. 내가 말할 수 있는 한, 이 대부분은 안전 논란 없이 진행됩니다. 덜 일반적으로, 다양한 종의 고대 바이러스가 영구 동토층에서 상당히 손상되지 않은 상태로 발견되어 일부 안전성 논의(영구 동토층 처리 관련)를 일으키기도 합니다.

그렇다면 당신의 시나리오는 이론적으로 가능합니까? 예. 전문가들이 걱정하고 있습니까? 들은게 아니라...


휴면 바이러스가 멸종된(멸종 숙주와 함께) 현재 재활성화될 가능성이 있는 이 연구 라인에 잠재적인 생물학적 위험이 있습니까?

항상있다 잠재적인 생물학적 위험. 미지의 것을 파고들면 무엇을 찾을 수 있는지 미리 말할 수 없습니다. 우리가 이미 존재하는 모든 바이러스와 매일 진화하는 바이러스를 알지 못한다는 사실에주의를 기울이고 싶다고 말했습니다.

어쨌든 일상 생활에서 새로운 바이러스와 접촉합니다. 고대 바이러스로 인해 얼마나 더 많은 위험이 발생할까요? 많지는 않지만 구체적인 지원 실험을 지적할 수는 없으므로 제 의견일 뿐입니다.

이런 종류의 연구를 통해 질병이 다시 돌아올 수 있습니까?

거의 ~ 아니다. 바이러스가 퍼지고 질병을 유발하려면 많은 매개변수(여기에 개요)가 맞아야 합니다. 바이러스는 일반적으로 세포 대사 및 환경 요인에 매우 잘 적응합니다. 현재 매개변수는 원래의 매개변수와 매우 다를 수 있으므로 고대 바이러스가 "소생"될 수 있다 하더라도 감염 및 확산 능력은 확실히 방해를 받을 것입니다.

아니면 이러한 종류의 출발 물질로부터 잠복 바이러스를 깨우기 위한 조건이 실험실 환경에서 재현할 수 없는 것입니까?

없다 표준 조건 잠자는 바이러스를 깨우거나 일반적으로 바이러스를 생성합니다. 각 바이러스는 다르며 특정 조건이 필요합니다(여기서 Lentivirus 및 Adenovirus에 대한 몇 가지 예). 이론적으로 필요한 모든 바이러스 단백질이 호환 가능한 세포 숙주에서 발현될 수 있다면 생존 가능한 바이러스 입자가 생성될 수 있습니다(Negev 바이러스, Rhopalosiphum padi 바이러스, Black 여왕 세포 바이러스). 고대 바이러스 "부활"은 확실히 가능합니다 충분히 노력하지만 성공률은 바이러스마다 다릅니다.


히치하이킹 바이러스는 고대 인간 이주의 무용담을 확인합니다

일반적인 인간 바이러스의 전체 유전 코드에 대한 연구는 인류학자와 인간 게놈 연구에 의해 이전에 문서화된 인간 이동의 "아프리카 외" 패턴에 대한 극적인 확인을 제공합니다.

연구 중인 바이러스인 단순 헤르페스 바이러스 1형(HSV-1)은 일반적으로 입 주변의 구순포진보다 더 심각한 것은 아니라고 UW-Madison의 의료 미생물학 및 안과 교수인 Curtis Brandt는 말합니다. Brandt는 현재 저널에 온라인으로 게재된 연구의 수석 저자입니다. 플로스 원.

Brandt와 공동 저자인 Aaron Kolb와 Cécile Ané가 북미, 유럽, 아프리카 및 아시아에서 수집된 31개의 HSV-1 변종을 비교했을 때 "결과는 상당히 충격적이었습니다"라고 Brandt는 말합니다.

"바이러스 균주는 인간 게놈 시퀀싱을 기반으로 예측한 대로 정확하게 정렬됩니다. 우리는 모든 아프리카 분리주가 함께 클러스터링되고, 극동, 한국, 일본, 중국의 모든 바이러스가 함께 클러스터링됨을 발견했습니다. 유럽 및 유럽의 모든 바이러스 한 가지 예외를 제외하고 미국은 함께 모여 있습니다."라고 그는 말합니다.

Curtis Brandt는 "우리가 발견한 것은 인류학자들이 우리에게 말한 것과 인간 게놈을 분석한 분자 유전학자들이 우리에게 인간이 어디서 기원했으며 어떻게 지구 전체에 퍼졌는지에 대해 말한 것과 정확히 일치합니다"라고 말했습니다.

유전학자들은 염기 서열의 변화, 즉 유전자의 "문자"를 연구함으로써 유기체가 어떻게 관련되어 있는지 탐구합니다. 특정 게놈이 얼마나 빨리 변하는지에 대한 지식을 바탕으로 특정 변이가 마지막 공통 조상을 가졌을 때를 보여주는 "가계도"를 구성할 수 있습니다.

인간 게놈 연구에 따르면 우리 조상은 약 150,000~200,000년 전에 아프리카에서 출현하여 동쪽으로 아시아로, 서쪽으로 유럽으로 퍼졌습니다.

과학자들은 이전에 단일 유전자 또는 작은 유전자 클러스터를 살펴봄으로써 단순 포진 바이러스 유형 1을 연구했지만 Brandt는 이러한 접근 방식이 오해의 소지가 있다고 지적합니다. "과학자들은 단일 유전자 또는 작은 유전자 세트에서 얻은 관계가 그리 정확하지 않다는 것을 깨닫게 되었습니다."

PLOS ONE 연구는 고용량 유전자 시퀀싱과 첨단 생물정보학을 사용하여 31개의 게놈에서 방대한 양의 데이터를 분석했습니다.

"우리의 결과는 인간이 어떻게 아프리카에서 중동으로 왔고 그곳에서 퍼지기 시작했는지를 설명하는 인류학적 데이터 및 기타 유전 데이터를 분명히 뒷받침합니다."

관련 바이러스의 전체 게놈을 동시에 비교하는 기술은 바이러스의 특정 변종이 다른 변종보다 훨씬 더 치명적인 이유를 탐구하는 데에도 유용할 수 있습니다. 예를 들어 HSV-1은 극히 일부의 경우에 치명적인 뇌 감염을 일으킬 수 있다고 Brandt는 말합니다.

"우리는 헤르페스의 우세한 경과가 매우 약한데 이 소수의 바이러스가 왜 ​​그렇게 위험한지 이해하고 싶습니다. 우리는 유전자 서열의 차이가 결과를 결정한다고 믿으며 우리는 이것을 분류하는 데 관심이 있습니다." 말한다.

특히 인플루엔자 바이러스에 대한 연구에 대해 Brandt는 "사람들은 특정 바이러스 변종이 수행할 작업을 예측할 수 있는 독성 마커를 제시하려고 노력하고 있습니다."라고 말합니다.

연구원들은 HSV-1 게놈을 26개의 조각으로 나누고 각 조각에 대한 가계도를 만든 다음 각 나무를 전체 게놈의 하나의 네트워크 트리로 결합했다고 Brandt는 말합니다. "Cécile Ané는 이 나무를 보는 새로운 방법을 제시하고 가장 가능성 있는 그룹을 식별하는 데 큰 역할을 했습니다." 인간 이주에 대한 기존의 분석과 평행을 이룬 것은 바로 이 그룹화였습니다.

새로운 분석은 마이그레이션의 일부 복잡성을 감지할 수도 있습니다. 하나를 제외한 미국의 모든 HSV-1 샘플은 유럽 균주와 일치했지만 텍사스에서 분리된 하나의 균주는 아시아인으로 보였습니다. "텍사스에서 아시아 관련 바이러스를 어떻게 얻었습니까?" 콜브가 묻는다. 샘플은 극동에서 여행한 사람에게서 온 것일 수도 있고, 대략 15,000년 전에 조상이 베링 해협을 가로질러 "육상 다리"를 건넜던 아메리카 원주민에게서 온 것일 수도 있습니다.

"가장 최근의 아시아 조상으로부터 분기된 날짜가 약 15,000년 전이기 때문에 육교 가설에 대한 지지를 찾았습니다. Brandt는 "날짜가 일치하므로 이것이 아메리카 인디언 바이러스라고 가정합니다."

단순 포진 바이러스 유형 1은 수집하기 쉽고 일반적으로 치명적이지 않으며 평생 잠복 감염을 형성할 수 있기 때문에 연구에 이상적인 바이러스였습니다. HSV-1은 밀접한 접촉, 키스 또는 타액에 의해 전염되기 때문에 가족 내에서 발생하는 경향이 있습니다. "이것은 일종의 외부 게놈으로 생각할 수 있습니다."라고 Brandt는 말합니다.

또한 HSV-1은 인간 게놈보다 훨씬 간단하여 시퀀싱 비용을 절감하지만 게놈은 이러한 유형의 연구에 사용된 다른 바이러스보다 훨씬 큽니다. 유전학은 종종 숫자 게임으로 귀결됩니다. 숫자가 클수록 더 강력한 증거가 생성되므로 게놈이 클수록 더 자세한 정보가 생성됩니다.

그러나 연구에서 정말로 튀어나온 것은 "아프리카 밖 가설에 대한 명백한 지지였습니다. 우리의 결과는 인류가 어떻게 아프리카에서 중동으로, 그리고 어떻게 해서 왔는지를 설명하는 인류학적 데이터 및 기타 유전 데이터를 분명히 뒷받침합니다."라고 Brandt는 말합니다. 거기에서 퍼지기 시작했어."

인류학과의 대응은 이전과 마찬가지로 세부 사항까지 확장됩니다. 바이러스에서 인간 게놈과 마찬가지로 소수의 인구가 아프리카에서 중동으로 들어왔습니다. Brandt는 "아프리카와 세계 다른 지역 사이에는 인구 병목 현상이 있습니다. 아프리카에서 초기 이주에 관련된 사람은 거의 없었습니다."라고 Brandt는 말합니다. "바이러스의 계통수를 보면 인류학자들이 우리에게 말한 것과 똑같습니다."


배경

세균에 의해 발생하는 결핵 결핵균 복합(MTBC)은 전 세계적인 분포, 높은 이환율 및 항생제 내성 균주의 증가로 인해 21세기에 새로운 관련성과 긴급성을 갖게 되었습니다[1]. 질병 관리 및 치료의 어려움은 병원체가 잠복 감염을 통해 인간 인구에 유지하는 방대한 저장소와 결합되어 [2] 결핵을 긴급한 공중 보건 문제로 만듭니다. 그럼에도 불구하고 MTBC의 구성원과 인간 호스트 간의 관계의 역사에 대해서는 논란이 있습니다.

기존 문헌은 베이지안 분자 연대 측정을 게놈 전체에 적용하여 MTBC에 대한 가장 최근의 공통 조상(tMRCA)까지의 시간에 대한 두 가지 추정치를 제안합니다. 결핵균 데이터. 한 추정에 따르면 현존하는 MTBC는 약 70,000년 전에 아프리카에서 인간의 주요 이주와 동시에 병목 현상을 통해 나타났습니다[3]. 이 추정치는 독점적으로 현대적인 대규모 글로벌 데이터 세트를 사용하여 도달했습니다. 미디엄. 결핵 주요 인간 이동에 대한 외삽 날짜로 보정된 MTBC의 내부 노드가 있는 게놈 [3]. 이 추정은 MTBC의 토폴로지와 인간 미토콘드리아 계통 발생 간의 일치에 의존했지만 이 일치는 인간 Y 염색체 계통 구조로 확장되지 않습니다[4]. 대안적 접근으로, 고대 MTBC 게놈의 첫 번째 출판물은 돌연변이율을 추론하기 위해 방사성탄소 연대측정점으로 방사성탄소 연대측정법을 활용하고 6000년 미만의 복합체에 대한 MRCA 연대측정치를 산출했습니다[5]. 이 젊은 출현은 나중에 4가지를 사용하여 MTBC의 만연한 Lineage 4(L4) 내에서 추정된 돌연변이 비율에 의해 뒷받침되었습니다. 미디엄. 결핵 18세기 말과 19세기 초의 게놈 [6].

지금까지 고대 DNA 보정에 의존해 온 연구의 합의에도 불구하고 MTBC 출현의 연대는 여전히 논란의 여지가 있습니다. 이 연구에서 제안하는 어린 나이는 tMRCA 추정보다 앞선 고고학적 자료에서 MTBC DNA의 검출이라고 주장되는 것을 설명할 수 없습니다(예: Baker et al. [7] Hershkovitz et al. [8] Masson et al. [9] Rothschild et al. .[10]), 그 진위가 의심받고 있다[11]. 더욱이, MTBC의 돌연변이 비율의 불변성은 잠복기의 정량화되지 않은 효과와 결합된 현대 혈통에서 관찰된 비율 변동 때문에 의문을 제기했습니다[12]. Bos와 동료들이 제시한 고대 게놈은 인간의 유골에서 분리되었지만 가장 밀접하게 관련이 있었습니다. 마이코박테리움 핀니페디, 현재 물개 및 바다 사자의 감염과 관련된 MTBC의 계보 [5]. 해양 포유류 개체군에서 결핵의 인구 통계학적 이력에 대한 우리의 생소함을 감안할 때 [13], MTBC의 기립 혈통과 인간 적응 혈통 간의 동일한 대체 비율을 가정할 수 없습니다. 또한 고고학 표본에서 얻은 MTBC 균주의 유전적 다양성을 추정하는 것은 퇴적 상황에서 환경 마이코박테리아 DNA와 유사하기 때문에 어려울 수 있으며, 이는 위양성 유전 특성화의 위험을 증가시킵니다[14]. Kay와 동료들이 발표한 고대 게놈은 인간이 적응한 MTBC 계통에 속했고, 혼란스러운 환경 신호는 납골당의 장례 상황으로 인해 크게 감소했지만 분자 연대 측정에 사용된 4개 게놈 중 2개는 혼합 균주 감염에서 파생되었습니다. [6]. 필요에 따라 각 게놈에서 파생된 다양성은 계산적으로 구별되기 위해 무시되어야 합니다[6]. 고대 DNA는 MTBC가 언제 등장했는지에 대한 질문에 답하기 위한 귀중한 도구이지만 사용 가능한 고대 데이터는 여전히 희소하며 사례별로 문제가 있습니다.

여기에서 우리는 17세기 하이 커버리지 분석을 통해 다양한 복잡성의 다중 베이지안 모델을 사용하여 MTBC 및 L4의 출현에 대한 더 높은 해상도의 시간 추정치를 제공합니다. 미디엄. 결핵 석회화된 폐 결절에서 추출한 게놈. 자연적으로 미라화 된 유골에서 제거된 결절은 병원체에 대한 우수한 보존 환경을 제공했으며 외인성 박테리아의 침투를 최소화했습니다. 결절과 주변 폐 조직도 숙주 DNA의 탁월한 보존을 보여 고대 DNA 조사에서 이 조직 유형에 대한 가능성을 보여주었습니다.


고대 코로나바이러스 발병의 부활

Soulimi 박사와 동료들은 인간이 우리 게놈에 나타날 수 있는 코로나바이러스와 고대의 만남을 가졌을 수 있다고 가정했습니다.

그래서 그들은 1000 Genomes Project 데이터베이스에 저장된 전 세계 수천 명의 게놈을 조사했습니다.

게티 이미지: Kyodo 뉴스/기고자

그리고 그들은 베트남, 중국, 일본 사람들에게서 코로나바이러스 관련 유전 신호를 발견했지만 세계 다른 지역 사람들에게서는 발견하지 못했습니다.

"이러한 적응의 특징을 관찰한 후 우리는 다른 도구를 사용하여 그 적응이 얼마나 오래전에 일어났을 수 있는지 알려줍니다."라고 Soulimi 박사는 말했습니다.

"적응은 약 25,000년 전에 시작된 것 같습니다."

이것은 인간이 코로나바이러스에 노출되었다는 가장 초기의 증거일 뿐만 아니라 그들이 얼마나 오래 버틸 수 있는지도 보여줍니다.

연구자들은 바이러스가 5,000년 전에 게놈에 대한 진화적 압력을 가하는 것을 멈춘 것으로 보인다는 것을 발견했는데, 이는 전염병이 약 20,000년 동안 지속되었음을 의미합니다.

"이것이 독감처럼 매 겨울마다 주기적으로 발생했는지, 아니면 지난 20년 동안 사스, 메르스, 사스에서 일어났던 것처럼 5~10년마다 동물에서 인간으로 옮겨온 약간 다른 바이러스인지 우리는 정말로 말할 수 없습니다." -CoV-2,' 하고 수일미 박사가 말했다.

그는 SARS-CoV-2가 속한 바이러스 계열이 약 23,000년 전에 나타났음을 보여주는 다른 연구에서 뒷받침되는 동일한 분자 기계를 사용하는 단일 바이러스 또는 일련의 바이러스일 수 있다고 말했습니다.

그러나 어느 쪽이든, 연구에서 분명한 것은 인간이 우리 역사의 한 시점에서 대략 20,000년 동안 코로나바이러스에 노출되었다는 것입니다.

Souilmi 박사는 "동일한 시간에 같은 속도로 여러 유전자의 적응은 코로나바이러스에 대한 노출로만 설명할 수 있습니다."라고 말했습니다.

연구원들은 또한 고대 발병과 관련된 바이러스가 SARS-CoV-2와 유사한 방식으로 세포를 침범했다는 증거를 발견했습니다.


소속

Bigelow 해양 과학 연구소, East Boothbay, ME, USA

호아킨 마르티네스 마르티네스

스페인 알리칸테 알리칸테 대학교 생리, 유전, 미생물학과

프란시스코 마르티네즈-에르난데스 & 마누엘 마르티네즈-가르시아

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기여

모든 저자는 기사에 대한 데이터를 조사하고 내용 토론에 기여했으며 제출하기 전에 원고를 검토 및 편집했습니다. M.M.-G. 그리고 J.M.M. 기사를 썼다.

교신 저자


추상적 인

최근 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 감염되면 코로나19에 감염되는 주요 유전적 위험인자가 네안데르탈인에게서 유전된다는 사실이 밝혀졌다. 새롭고 더 큰 유전적 연관성 연구를 통해 이제 추가적인 유전적 위험 요인을 발견할 수 있습니다. GenOMICC(Genetics of Mortality in Critical Care) 컨소시엄의 데이터를 사용하여 우리는 바이러스에 감염되었을 때 집중 치료가 필요한 12번 염색체 부위의 일배체형이 네안데르탈인에게서 유전된다는 것을 보여줍니다. 이 영역은 RNA 바이러스 감염 시 중요한 효소를 활성화하는 단백질을 암호화합니다. 심각한 COVID-19의 위험을 증가시키는 이전에 설명된 네안데르탈인 일배체형과 대조적으로 이 네안데르탈인 일배체형은 심각한 질병으로부터 보호합니다. 그것은 또한 더 온건한 효과가 있고 아프리카를 제외한 세계의 모든 지역에서 상당한 빈도로 발생한다는 점에서 위험 일배체형과 다릅니다. 서부 유라시아의 고대 인간 게놈 중에서 보호성 네안데르탈인 일배체형의 빈도는 20,000년에서 10,000년 사이에 그리고 지난 1,000년 동안 다시 증가했을 수 있습니다.

네안데르탈인은 약 50만 년 전에 서부 유라시아에서 진화했으며 이후 아프리카에서 현대인의 조상과 크게 분리되어 살았습니다(1), 비록 아프리카에서 제한된 유전자 흐름이 발생했을 가능성이 있지만(2 ⇓ ⇓ –5). 네안데르탈인과 그들의 아시아 자매 그룹인 데니소바인은 약 40,000년 전에 멸종되었습니다(6). 그러나 그들은 존재의 마지막 수만 년 동안 발생한 현대 인간 인구에 대한 유전적 기여를 통해 오늘날 인간 생리학에 생물학적 영향을 계속 미치고 있습니다(예: refs. 7 ⇓ ⇓ –10).

이러한 기여 중 일부는 네안데르탈인이 수십만 년 이상 살았던 아프리카 밖의 환경에 대한 적응을 반영할 수 있습니다(11). 이 기간 동안 그들은 사하라 사막 이남의 아프리카와 유라시아 사이에서 적어도 부분적으로 다를 수 있는 강력한 선택 요인으로 알려진 전염병에 적응했을 가능성이 있습니다(12). 실제로, 고대 호미닌이 현대인에게 기여한 여러 유전적 변이가 면역과 관련된 유전자에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다(예: refs. 7, 8, 13, 14). 특히, 선천 면역에 관여하는 유전자를 포함하는 여러 유전자좌의 변이체는 네안데르탈인과 데니소바인에게서 유래했습니다(15). 헬리코박터 파일로리 감염 및 알레르기 위험(16). 더욱이, RNA 바이러스와 상호작용하는 단백질은 예상보다 더 자주 네안데르탈인으로부터 이입된 DNA 영역에 의해 암호화되는 것으로 나타났으며(17), RNA 바이러스는 인간에서 많은 적응 사건을 주도했을 수 있습니다(18).

최근에, 염색체 3의 영역에 있는 일배체형이 새로운 중증 급성 호흡기 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염 시 중병에 걸리는 것과 관련이 있는 것으로 나타났으며(19), 네안데르탈인(20 ). 이 일배체형의 각 사본은 SARS-CoV-2에 감염되었을 때 집중 치료가 필요한 보균자의 위험을 대략 두 배로 늘립니다. 남아시아에서는 최대 ~65%, 유럽에서는 ~16%의 반송파 빈도에 도달하지만 동아시아에서는 거의 없습니다. 따라서, 비록 이 일배체형이 현재 대유행 동안 운반자에게 해롭지만, 남아시아에서는 초기에 아마도 다른 병원체에 대한 보호를 부여함으로써 유익했을 수 있습니다(21). 반면에 동아시아에서는 음성 선택에 의해 제거되었을 수 있습니다. .

2,244명의 중환자 COVID-19 환자 및 대조군(22명)을 포함하는 GenOMICC(Genetic of Mortality in Critical Care) 컨소시엄의 새로운 연구가 최근에 나왔습니다. 염색체 3의 위험 유전자좌 외에도 염색체 6, 12, 19 및 21에 있는 게놈 전체에 상당한 영향을 미치는 7개의 유전자좌를 식별합니다. 여기에서 우리는 이러한 유전자좌 중 하나에서 위험 감소와 관련된 일배체형이 있음을 보여줍니다 SARS-CoV-2 감염 시 중병에 걸릴 확률은 네안데르탈인에게서 유래합니다.


용어 사전

바이러스 진화에 대한 역사적 관점은 RNA와 DNA 바이러스의 진화 과정이 뚜렷하고 겹치지 않는 규칙을 따른다는 것을 암시할 수 있습니다. 이 책의 다른 곳에서 다루었듯이 RNA 바이러스의 진화는 오류가 발생하기 쉬운 중합효소, 오류 수정을 수행할 수 없음(코로나바이러스와 같은 드문 경우 제외), 바이러스 유사종의 존재, 돌연변이와 적합성의 끊임없는 상호작용을 포함합니다. 기반 선택. 대조적으로, DNA 바이러스 진화는 종종 유전적 드리프트의 느린 축적과 재조합 기반 유전적 이동의 상대적으로 드문 고정을 통해 진화가 종분화로 이어진 방법에 초점을 맞춰 보다 포괄적인 역사적 용어로 논의됩니다. 그러나 RNA와 DNA 바이러스의 진화 메커니즘 사이에는 실제로 많은 공통점이 있습니다. 예를 들어, DNA 바이러스가 사용하는 중합효소는 오류가 발생하기 쉽고 오류 수정을 수행할 수 있지만, 많은 DNA 바이러스 게놈의 크기가 더 크면 바이러스 복제의 모든 라운드에서 유전적 변이가 축적될 여지가 남아 있습니다. 또한, 여러 DNA 바이러스의 증거는 드물기보다는 DNA 바이러스 게놈 간의 재조합이 만연하다는 것을 시사합니다. 이러한 유전적 교환의 자손은 동일하거나 매우 유사한 게놈 간에 재조합이 발생하거나 자손이 적합성 기반 선택에서 살아남지 못하는 경우 눈에 띄지 않게 됩니다. 숙주 관련 진화 또는 공동 발산은 또한 DNA 바이러스의 명백한 낮은 돌연변이 비율에 기여할 수 있습니다. 바이러스 게놈이 돌연변이를 생성하고 수정하는 속도를 결정하는 요인을 이해하면 진화 메커니즘에 대한 필수적인 통찰력을 얻을 수 있습니다. 우리는 DNA 바이러스가 어떻게 진화하는지에 대한 논의에 여러 추가 고려 사항을 도입한 후 아래에서 이러한 주제를 더 자세히 다룹니다(요약은 그림 1 참조).

DNA 바이러스 진화는 숙주 생물학(아래 배열)의 영향을 받는 분자 메커니즘(위쪽, 회색 음영)에 의존합니다. DNA 바이러스는 다양한 게놈 형식(중앙)과 크기로 존재하며, 각각은 이러한 메커니즘을 통해 진화하는 경향이 다릅니다. 바이러스 게놈 형식에는 단일 또는 이중 가닥의 원형 및 선형 DNA가 포함되며,

2 ~ �kbp. DNA 바이러스 진화의 기초가 되는 분자 메커니즘에는 단일 뉴클레오티드 변경, 재조합 및 수평 유전자 전달, 직렬 반복 길이의 변동, 삽입, 결실 및 분절 복제를 통한 서열 획득 또는 손실이 포함됩니다. DNA 바이러스 진화에 대한 숙주 영향(시계 방향으로 나열됨)에는 숙주 세포 구조(예: 유핵 숙주 세포 vs. 비핵 숙주 세포), 고려 중인 기간(예: 한 라운드의 감염 또는 여러 세대), 숙주 복잡성(단일- 세포 대 복잡한 유기체), 숙주 감염의 급성 대 장기 지속 지속 기간, 각 바이러스 개체군에 작용하는 선택적 압력 및 병목 현상, 수천 년 동안 숙주 종과의 공동 발산. BioRender.com 및 Adobe Illustrator를 사용하여 만든 이미지입니다.

DNA 바이러스 게놈 유형의 다양성

바이러스에 대한 진화 메커니즘의 단순한 구분은 일반적으로 고려되는 게놈이 RNA인지 DNA인지에 따라 나뉩니다. 단일 가닥 RNA 바이러스와 이중 가닥 DNA 바이러스가 각 그룹의 전형적인 전형으로 간주될 수 있지만 이것이 유일한 게놈 유형은 아니며 이러한 주제에 대한 수많은 변형이 있습니다. 원형 이중 가닥 DNA(dsDNA) 바이러스는 선형 및 원형 형태로 존재합니다. 이 dsDNA 바이러스는 크기 면에서 아주 작은(

5𠄸 킬로염기 쌍, kbp) 유두종바이러스 및 폴리오마바이러스, 대형 박테리오파지, 아데노바이러스 및 헤르페스바이러스 게놈(범위:

30� kbp), 폭스바이러스 및 피코드나바이러스(

130� kbp), 마지막으로 조류와 아메바에서 발견되는 거대 바이러스(위

1𠄲 메가베이스 쌍, Mbp). 또한 이러한 dsDNA 바이러스에는 특이한 게놈 형식이 있습니다. 예를 들어 선형 폭스바이러스 게놈의 말단이 공유적으로 닫혀 있거나 헤파드나바이러스(예: B형 간염 바이러스)의 부분적으로 틈이 있는 원형 dsDNA 게놈이 있습니다. 또한 단일 가닥 DNA(ssDNA) 바이러스의 풍부한 예가 있으며, 여기에는 선형(예: 파보바이러스 및 덴소바이러스) 및 더 많은 원형 형태(예: 원형 복제라고도 함)가 포함됩니다. 단일 가닥 또는 CRESS DNA 바이러스). 각각의 경우에 이러한 게놈 형식은 여기서 논의된 진화 메커니즘에 대한 특정 제약과 기회로 이어집니다. 우리는 가장 일반적인 dsDNA 바이러스 예에 비추어 아래에서 진화 메커니즘을 설명하고 가능한 경우 다른 DNA 바이러스 게놈 형식이 다를 수 있는 영역에 주목합니다.

숙주 세포 생물학 및 숙주 효소의 가용성은 바이러스 진화를 제한합니다

권장되지는 않지만 숙주 세포 생물학을 고려하지 않고 DNA 바이러스 진화의 메커니즘을 논의하는 것은 가능합니다. 이러한 단순화는 이러한 바이러스에 대해 알려진 모든 숙주가 DNA 기반 생명체이며 복제를 위한 DNA 중합효소, 전사를 위한 RNA 중합효소 및 번역을 위한 리보솜의 필수 기계가 동시에 존재한다는 사실에 의해 가능합니다. DNA 바이러스의 잠재적 숙주 사이의 가장 명백한 차이점은 생명 나무의 알려진 분기점(박테리아, 고세균 및 진핵생물의 주요 그룹(예: 식물, 동물, 균류 및 원생생물))에 있습니다. 박테리아 및 고세균 숙주에서 핵의 부재는 DNA 바이러스 복제가 일어나는 위치의 구별을 제거합니다. 그러나 진핵생물에서는 숙주 DNA와 RNA 중합효소, RNA 스플라이싱 기구를 비롯한 많은 숙주 효소가 핵에 구속되어 있는 반면 번역은 세포질로 제한됩니다. 숙주 DNA 중합효소를 이용하여 게놈을 복제하는 바이러스(예: 폴리오마바이러스과 그리고 유두종바이러스과, 따라서 핵에서 복제해야 합니다. 마찬가지로, 동안 헤르페스바이러스과 그리고 아데노바이러스과 자신의 DNA 중합효소를 암호화하고 숙주 RNA 중합효소와 스플라이싱 기능을 사용하여 복제를 핵으로 제한합니다. 이에 반해 회원들은 폭스바이러스과 그리고 미미비리과 세포질에서 복제하는 이들은 자신의 DNA와 RNA 중합효소를 암호화하며, 따라서 그 충실도는 숙주의 것과 별개의 궤적으로 진화할 수 있습니다. 마지막으로, ssDNA 바이러스는 숙주 DNA 중합효소를 사용하지만 관찰된 돌연변이 비율은 숙주 세포 게놈이나 dsDNA 바이러스에서 감지된 것보다 훨씬 더 높으며, 이는 산화 손상 및/또는 DNA 복구 부족과 같은 다른 돌연변이 원인이 작용할 수 있음을 시사합니다. . 이러한 이유로, 숙주 세포 생물학에 대한 지식과 주어진 바이러스 종에 의한 숙주 효소의 사용은 바이러스 진화에 대한 제약을 이해하는 데 필요합니다.

시간 프레임: 숙주 내 바이러스 적응 대 여러 세대에 걸친 진화

바이러스 진화의 메커니즘에 대한 모든 논의는 고려 중인 시간 규모를 정의하는 것으로 시작해야 합니다. 이 스펙트럼의 가장 짧은 끝에 바이러스 감염의 단일 라운드의 시간 프레임이 있습니다. 아래에 언급된 바와 같이, 첫 번째 감염된 세포는 단세포 유기체에서 복잡한 인간 숙주로의 첫 번째 세포 진입점에 이르는 모든 것일 수 있습니다. 임상적 관점에서 볼 때 바이러스 감염과 질병은 종종 한 개인의 감염(종종 인간 또는 동물 대상)의 시간 프레임으로 간주됩니다. 아래에 설명된 바와 같이, 주어진 숙주 내의 바이러스 개체군은 숙주 감염의 비교적 짧은 시간 내에 적응을 겪을 수 있습니다. 주어진 바이러스의 다양화 또는 종분화를 가능하게 하는 메커니즘은 일반적으로 여러 숙주 세대를 포함하는 수천 개의 바이러스 복제 주기를 필요로 합니다. 가장 큰 규모로 볼 때 바이러스의 기원과 특정 계통은 지구 생명체의 역사에 걸쳐 있습니다. 우리가 알고 있는 바이러스의 기원은 이 책의 다른 곳에서 다루므로 여기에서는 모든 바이러스 적응과 진화의 기초를 형성하는 메커니즘에만 초점을 맞춥니다. 따라서 우리는 개별 세포 및/또는 숙주 감염의 시간 규모에 주로 초점을 맞추며, 여기에는 더 긴 진화 시간 동안 보존되는 것보다 더 다양하고 적합하지 않은 바이러스 개체군의 기여도가 포함될 수 있습니다.

DNA 바이러스 숙주는 단일 세포에서 복잡한 다세포 유기체에 이르기까지 다양합니다.

DNA 바이러스 적응과 진화를 이해하려면 숙주를 단일 세포와 복잡한 다세포 유기체로 생각해야 합니다. 바이러스 복제의 기본 이론 모델에는 단일 세포에서 생산적인 바이러스 복제가 포함되며 잠재적으로 여러 세대에 걸쳐 감염되지 않은 인근 세포로 확산됩니다. 이 모델은 박테리아 및 고세균 세포, 그리고 해양 조류 또는 아메바와 같은 단세포 진핵생물 종에 잘 적용될 수 있습니다. 그러나 대부분의 경우 식물에서 동물 및 인간에 이르기까지 더 복잡한 진핵 유기체는 성공적인 바이러스 전파 및 확산을 위해 복잡한 일련의 단계를 필요로 합니다. 이러한 단계에는 유기체의 접근 가능한 포털을 통한 진입, 민감한 세포에 도달하기 위한 유기체 내 전파, 숙주 방어 반응(선천성 및 적응 면역 포함)의 회피, 새로운 숙주로의 잠재적 확산을 허용하기 위한 탈출이 포함됩니다. 진화가 단일 숙주 내에서 작용한다는 충분한 증거가 있지만 명확성을 위해 이러한 숙주 내 사건을 진화가 아니라 �ptation”라고 부를 것입니다. 이러한 용어를 사용하면 숙주 내의 국부적 적응이 새로운 숙주로의 전파에 영향을 미치거나 여러 세대의 숙주에 걸쳐 작용하는 것과는 다른 선택적 압력 때문이라는 구별을 강조할 수 있습니다. 또한 복잡한 유기체 내의 바이러스 개체군은 숙주 내에서 별개의 환경적 틈새로 분할될 수 있습니다. 예를 들어, 환자 샘플에서 인간 거대세포바이러스(HCMV)의 게놈 다양성은 종종 혈액 샘플에서 분석되지만, 이 바이러스 집단은 숙주(예: 타액) 간의 자연 바이러스 전파의 공통 소스를 직접적으로 나타내지 않습니다. 바이러스 진화에 대한 연구는 바이러스 다양성 조사에 사용된 소스 재료와 이 선택이 진화적 적합성에 대한 관찰 결과에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 신중하게 고려해야 합니다.

DNA 바이러스 지속성 및 만성 감염의 기여

우리는 위에서 단일 세포에서 생산적인 복제를 포함하고 여러 바이러스 세대에 걸쳐 감염되지 않은 근처의 세포로 확산되는 DNA 바이러스 복제의 이론적인 모델을 언급했습니다. 이러한 모델의 기본 가정은 여러 라운드의 생산적인 감염이 순차적으로 발생한다는 것입니다. 그러나 대부분은 아니지만 많은 DNA 바이러스의 수명 주기는 지속성 및 만성 감염을 통해 존재의 다른 단계를 나타냅니다. 많은 박테리오파지 및 고세균 바이러스의 경우 일반적인 전략은 잘 알려진 용해 대 리소젠 주기입니다. 이러한 바이러스의 경우, 바이러스 게놈이 숙주 게놈에 통합되고 세포 분열 동안 숙주 게놈의 일부로 전파될 때 용해성 복제의 생산적이고 종종 세포 파괴적인 전략이 리소제니 단계와 인터리브됩니다. 대부분의 동물 종과 인간을 감염시키는 헤르페스바이러스의 대가족에 대해서도 유사한 전략이 존재하며, 장기간의 비용해 단계는 리소젠 대신 잠복기로 명명됩니다. 중요한 차이점은 몇 가지 주목할만한 예외를 제외하고 숙주 게놈으로의 통합이 헤르페스 바이러스 잠복기의 정상적인 부분이 아니라는 것입니다. 대신, 이러한 헤르페스 바이러스는 평생 잠복기 동안 숙주 핵에서 에피솜으로 남아 있습니다. 분자 수준에서 잠복기는 중요한 바이러스 복제의 부재와 제한된 바이러스 유전자 발현으로 정의될 수 있습니다. 헤르페스바이러스 에피솜은 산발적으로 재활성화되어 새로운 바이러스 자손을 생성할 수 있으며, 이는 잠복기와 재활성화의 추가 주기가 뒤따릅니다. 헤르페스 바이러스와 유사하게, 특정 구성원은 아데노바이러스과 상피 세포의 용해성 감염에서 편도선 및 기타 아데노이드 조직의 T-림프구의 잠복 감염으로 진행될 수 있습니다. 따라서 장기간 감염을 확립하는 능력은 많은 RNA 바이러스(예: 인플루엔자 바이러스 또는 로타바이러스)의 급성 감염 기간과 대조되는 많은 DNA 바이러스의 바이러스 수명 주기의 중요한 부분입니다. 지속성 및 만성 감염은 숙주 내 변이 및 DNA 바이러스의 진화 메커니즘에 대한 적응의 기여를 탐구할 필요성을 유발합니다.

잠복기 및 용원성 외에도 바이러스 지속성 또는 만성 감염은 바이러스 복제가 숙주에서 쉽게 감지되지만 상당한 시간 동안 감염이 제거되지 않는 전체 부류의 DNA 바이러스 감염을 포함합니다. 유두종바이러스, 폴리오마바이러스 및 특정 구성원과 같은 많은 작은 DNA 바이러스 써코바이러스과 이 ȁ천천히” 접근 방식을 사용하십시오. 이 바이러스는 활발하게 분열하는 세포에서 복제하지만 숙주 면역계의 탐지를 피하기 위해 진화했습니다. 흥미롭게도 이러한 바이러스 중 상당수는 바이러스가 비정상적으로 오랫동안 지속되는 경우에만 병원성을 나타내는 것으로 보입니다. 예를 들어, 대부분의 경우 숙주 면역 체계는 결국 인유두종 바이러스 감염을 제거합니다. 이 프로세스는 일반적으로 몇 년은 아니더라도 몇 개월에 걸쳐 진행됩니다. 그러나 장기 감염(> 2년)은 바이러스 유발 암의 위험을 극적으로 증가시킵니다. 유사하게, 인간의 폴리오마바이러스 감염은 일반적으로 무증상이지만 JC 폴리오마바이러스의 장기간 지속은 면역저하된 숙주에서 합병증을 유발합니다. 이 숙주에서 양성이 아닌 감염은 신경계로 퍼질 수 있으며, 여기서 바이러스 감염은 심각한 손상을 유발할 수 있습니다(아래에서 자세히 설명). 단세포 숙주와 달리 동물 수명의 지속 기간은 동물 세포의 장기간 지속성 바이러스가 박테리오파지 또는 고세균 바이러스에서 관찰되는 것보다 평생 잠복기 동안 숙주의 면역 체계와 훨씬 더 많은 상호 작용을 갖도록 진화했음을 의미합니다. 리소젠. 고처리량 시퀀싱 기술의 최근 발전으로 인해 연구자들은 이제 바이러스 게놈의 돌연변이가 이러한 만성 감염 환경에서 질병 진행과 특별히 관련이 있는지 여부를 조사할 수 있습니다.

DNA 다양화의 동인으로서 숙주와의 공동 다이버전스

일반적인 인식은 RNA 바이러스는 빠르게 돌연변이하는 반면 DNA 바이러스는 느리고 안정적이라는 것입니다. 이것은 많은 DNA 바이러스의 다양성이 숙주 종과의 공동 발산으로 설명될 수 있고 따라서 수백만 년의 시간 척도에 바이러스 진화를 배치한다는 관점에서 비롯된 것일 수 있습니다. 장기간의 공동 발산과 결과적으로 낮은 뉴클레오티드 치환 비율이 일부 DNA 바이러스에서 지원되었지만 이것은 방정식의 일부일 가능성이 높습니다. 새로운 시퀀싱 기술의 개발과 분자 시계 모델에 시간 정보를 포함하는 기능을 통해 공동 발산의 (강한) 가정과 무관하게 바이러스 진화의 속도와 시간 규모를 추정할 수 있습니다. 실제로, 많은 DNA 바이러스는 RNA 바이러스에 가까운 진화 속도를 나타내며, 그 자체는 다양한 돌연변이 속도에 걸쳐 있습니다. 몇 년 또는 수십 년에 걸친 시간 구조화된 시퀀스 데이터에는 종종 수명이 짧은 다형성이 포함된다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 따라서 연구자들은 그러한 뚜렷한 진화적 규모에서 돌연변이 비율을 비교할 때 주의를 기울여야 합니다.

그럼에도 불구하고 많은 바이러스의 경우 단기 및 장기 시간 척도가 모두 귀중한 정보를 제공할 수 있음을 인정하는 것이 중요합니다. 공동 발산을 뒷받침하는 강력한 증거가 있지만 폴리오마바이러스과 그들의 숙주와 함께, 최근 연구는 이 바이러스 패밀리 내에서 더 빠른 진화를 설명할 필요가 있음을 보여주었습니다. 면역 저하 환자에서 JC 폴리오마바이러스 캡시드 단백질의 돌연변이는 중화 항체를 벗어나 중추 신경계를 침범하여 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)이라는 기회주의적 뇌 질환을 유발합니다.면역 체계를 회피하는 능력 – 오랜 시간 동안 매우 안정적인 상태를 유지하는 능력 – 폴리오마바이러스과 두 가지 다른 속도로 진화합니다. ssDNA 파보바이러스의 경우, 숙주 범위 변이의 결정인자를 이해하고자 하는 연구자들은 계통 발생학적으로 구별되는 숙주에서 유래한 세포에서 밀접하게 관련된 여러 바이러스(㺘% 뉴클레오티드 동일성)를 배양한 결과를 테스트했습니다. 저자들은 개 파보바이러스(CPV-2)가 비천연 숙주 세포에서 계대되는 동안 광범위한 돌연변이를 겪었지만, 천연 숙주 세포에서는 돌연변이가 발생하지 않았다는 것을 발견했습니다. 이 데이터는 바이러스가 현재 숙주 종에 잘 적응했지만 다양한 숙주 종을 효율적으로 감염시키기 위해서는 표면 단백질의 다중 돌연변이가 필요했음을 나타냅니다. 이러한 데이터는 장기간의 숙주 의존성이 많은 DNA 바이러스의 진화 속도를 얼마나 제한할 수 있는지를 보여줍니다.

진화적 변화의 척도로서의 단일 뉴클레오티드 차이

단일 염기 다형성(SNP), 삽입 및 결실(함께 in/del이라고 함)과 같은 특정 돌연변이는 다양한 선택 역학을 경험할 가능성이 있으며, 이는 이러한 변이가 모집단에서 고정될 가능성에 영향을 미칩니다. 그러나, 뉴클레오티드 치환(즉, SNP)과 달리 삽입 및 결실(in/dels)의 진화 속도를 측정하는 방법은 잘 개발되지 않았습니다. 이러한 제한 때문에 바이러스 진화에 대한 우리의 이해는 주로 시간 경과에 따른 SNP의 축적 측정을 기반으로 하며, 이는 in/del, 직렬 반복 변동 및 재조합(아래에서 더 논의됨)과 같은 다른 변형 소스의 잠재적으로 중요한 영향을 무시합니다. ). 최근 연구에서는 바이러스 진화율 추정치가 측정 시간이 증가함에 따라 감소한다는 증거도 제공했습니다. 이것은 고바이러스학 분야에서 분명합니다. 예를 들어, 조류 게놈에 통합된 𠇏ossilized” 헤파드나바이러스 DNA는 이 바이러스가 최소 1900만 년 전임을 시사합니다. 결과적으로 이것은 현존하는 바이러스에만 기초하여 예측된 것보다 상당히 느린 진화 속도를 의미합니다.

단일 유전자 또는 단일 유전자좌 분석을 이용한 DNA 바이러스의 돌연변이율에 대한 초기 연구에서는 1 × 10 – 7 to 1 × 10 𠄸 치환/부위/년 정도의 돌연변이율을 추정했습니다. 이러한 값은 소수의 대형 DNA 바이러스에 대한 전체 게놈 비교에 의해 더욱 뒷받침되었습니다. 예를 들어, 최근 연구에서는 인간 아데노바이러스 5의 클론 계통에서 자발적인 돌연변이를 탐지하기 위해 이중 염기서열분석이라고 하는 고충실도 고처리량 염기서열분석(HTSeq) 기술을 사용했으며, 저자는 이러한 돌연변이가 1.3 × 10의 비율로 발생한다는 것을 발견했습니다. 𠄷 베이스당, 감염 주기당. 이 비율은 게놈 전체의 추정치와 잘 일치합니다. 시험관 내 그리고 생체 내 HTSeq(

하루에 bp당 1 × 10 𠄷 돌연변이). 이러한 낮은 돌연변이율은 DNA 바이러스 안정성과 RNA 바이러스 다양성을 대조하고자 하는 사람들에 의해 자주 인용됩니다. 그러나 모델링 및 최신 HTSeq 기반 비교 유전체학 연구의 데이터에 따르면 큰 DNA 바이러스는 1 × 10 𠄵 또는 1 × 10 𠄶 에 가까운 돌연변이 비율을 가질 수 있습니다. 단순 포진 바이러스 1(HSV-1)의 부모 개체군에서 생성된 하위 클론을 비교한 결과, 전체 게놈에서 하위 클론 간에 3%𠄴% 변이가 관찰되었습니다. HSV에 대한 다른 연구에서는 항바이러스 약물 내성 돌연변이가 단 한 번의 바이러스 통과로 na�효과 바이러스 개체군에서 선택될 수 있음을 보여주었습니다. 시험관 내. 이러한 데이터는 적어도 특정 상황에서 DNA 바이러스 개체군에서 변이가 유지된다는 것을 시사합니다. 대안 또는 추가 이론은 드 노보 돌연변이는 특정 게놈 영역에서 다른 영역보다 더 자주 발생할 수 있습니다(예: 핫스팟). 바이러스 변이에 대한 게놈 차원의 측정을 광범위하게 적용하면 이러한 가능성을 설명하는 데 도움이 될 것입니다.

생체 내 숙주 내 다양성 관찰 및 DNA 바이러스 적응

고처리량 시퀀싱의 최근 발전으로 이제 단일 바이러스 분리주 또는 환자 내에서 사소한 변이체의 검출이 가능해졌습니다. 이러한 작은 대립 유전자는 인구 병목 현상 또는 항바이러스 요법과 같은 선택적 압력 후에 새로운 우성 대립 유전자 또는 유전자형으로 나타날 수 있습니다. 별개의 HCMV 균주에 의한 순차적 인수의 증거는 면역 저하 성인 환자에서 관찰되었으며, 이는 동시 감염의 존재와 재조합 및/또는 후속 선택의 기회를 모두 보여줍니다. 수두 대상포진 바이러스(VZV)에 대한 백신 관련 발진 및 HCMV에 의한 선천 감염에 대한 연구는 감염된 숙주의 특정 신체 부위 내에서 바이러스 변이체의 틈새 특이적 적응 또는 분리의 가능성을 보여주었습니다. 인유두종바이러스 16(HPV16)의 경우, 수천 명의 여성을 대상으로 한 최근 연구에서 PCR과 Illumina 기반 HTSeq의 조합을 사용하여 예기치 않게 높은 수준의 바이러스 유전적 다양성을 드러냈습니다. 참고로, 단일 환자 내보다 환자 간의 HPV16 유전적 다양성이 더 높았으며, 이는 확인된 서열 차이의 많은 부분이 각 환자에 특이적임을 시사합니다. 흥미롭게도 전암성 병변이 있는 여성은 생산적인(초기 단계) HPV16 감염 여성보다 변이가 훨씬 적으며, 이는 HPV에 의한 세포 변형이 유전적 병목 현상을 나타냄을 확인시켜줍니다. 이 높은 수준의 환자간 변동성은 적어도 일부 설정 내에서 HPV에 대한 돌연변이율이 바이러스 코딩 게놈에 대해 이전에 추정된 2× 10𠄸 뉴클레오티드 치환/부위/년보다 상당히 높아야 함을 보여줍니다. 중요하게도, 예상보다 높은 숙주 간 진화 속도는 (발암성) 인간 유두종 바이러스의 하위 집합이 고대 호미닌이 아프리카에서 이주하는 동안 획득했다는 개념에 반대합니다. 이러한 데이터는 많은 DNA 바이러스 집단이 감염 후 변이를 포함 및/또는 생성할 수 있음을 나타냅니다. 또한 이 변이가 새 호스트로 자주 전송되지 않는 것으로 보입니다. 이러한 작은 변이체의 성공적인 전파가 없다는 것은 바이러스 집단의 지속적인 변이가 집단 병목 현상 또는 선택 후에만 표현형으로 명백해진다는 것을 시사합니다. 중요하게, 이러한 연구는 입증된 DNA 바이러스 진화의 분자 메커니즘이 시험관 내 , 또한 운영 생체 내.

진화의 메커니즘으로서 직렬 반복 카피 수의 변동

탠덤 반복(TR)의 길이 또는 복제 수의 변화는 바이러스 진화의 또 다른 메커니즘을 제공합니다. 짧은 TR은 일반적으로 세 그룹으로 분류됩니다. 단일 염기(예: 연속으로 5개 이상의 C׳s)가 연속적으로 반복되는 호모폴리머, 㰐 염기쌍(bp) 및 미니 - 또는 10�p의 반복 단위를 포함하는 거대 위성. 반복 확장 또는 수축 메커니즘은 반복 크기에 따라 다릅니다. 단일중합체 기반 길이 변이체는 주로 중합효소 슬리피지를 통해 발생하는 것으로 추정되는 반면, 더 큰 TR은 중합효소 진행 중 템플릿 루핑에 의해 또는 아래 논의된 바와 같이 재조합을 통해 발생할 수 있습니다. TR의 반복 단위는 완전한 사본이거나 반복 서열에서 사소한 불완전성을 포함할 수 있으며, 이러한 반복은 코딩 및 비코딩 영역 모두에서 발생할 수 있습니다. 코딩 서열에서 반복된 요소는 단백질 폴딩의 구조적 단위(예: 알파 나선의 회전)에 기여하거나 다중 도메인 단백질 내에서 다양한 길이의 구조화되지 않은 영역을 제공할 수 있습니다. 비암호화 반복은 프로모터 요소, 염색질 또는 절연체 결합 모티프뿐만 아니라 사중체 및 기타 모티프와 같은 2차 구조 요소를 포함하는 것으로 나타났습니다.

많은 직렬 반복에 대해 사용할 수 있는 유일한 바이러스 데이터는 주어진 종의 게놈에서 위치의 보존이며 아마도 주어진 TR이 종의 다른 바이러스 분리물에 걸쳐 길이가 변하는 정도에 대한 데이터입니다. 소수의 DNA 바이러스에서 선별된 TR에 대한 기능적 역할이 입증되었습니다. 숙주 게놈에 통합되는 것으로 나타난 소수의 헤르페스바이러스 종에는 숙주에 통합되는 기능을 하는 바이러스 텔로머 반복체가 있습니다. 다른 비통합 헤르페스바이러스에서, 티미딘 키나제(TK) 및 중합효소 유전자의 단일중합체성 관에서 길이 변이는 항바이러스제인 아시클로버로부터 바이러스가 탈출하는 일반적인 경로입니다. 이러한 약물 내성 게놈에서 결함 있는 전사체의 리보솜 프레임시프팅은 낮은 수준의 기능적 TK 또는 중합효소의 번역을 허용하여, 그렇지 않으면 무력화되는 돌연변이에 직면하더라도 바이러스 생존을 가능하게 합니다. TR 길이의 변동은 또한 환자의 JC 폴리오마바이러스 집단에 대해 설명되었습니다. 이 경우 대부분의 감염된 개인의 소변에서 우세한 폴리오마바이러스 유전자형 또는 원형이 배출되는 반면, PML 질환 환자의 뇌에서는 결실 및 TR 변이가 있는 재배열된 형태가 발견됩니다. 폭스바이러스 및 기타 대형 DNA 바이러스의 경우 시간 경과에 따른 우세한 바이러스 유전자형 및 TR의 변화를 추적하기 위해 제한 단편 길이 다형성(RFLP)이 자주 사용되었습니다. 점액종 바이러스에 대한 최근 연구에서( 폭스바이러스과 구성원), 지배적인 RFLP 유형은 매년 변경되는 것으로 관찰되었습니다. 역 말단 반복 경계의 확장은 점액종 바이러스에 진화의 기회를 제공하는 것으로 보입니다. 유사하게, 백시니아 폭스바이러스의 게놈은 말단 반복부의 유사한 이질성을 나타낸다. 반복된 플라크 기반 정제는 말단 반복부의 이질성이 단일 백시니아 비리온의 DNA로부터 빠르게 진화할 수 있음을 보여주었다. TR 길이의 변동을 추적하는 기술이 향상됨에 따라 이러한 변화를 조사하고 바이러스 적응 및 진화에 대한 기여도를 더 잘 이해하는 것이 더 쉬워질 것입니다.

대형 DNA 바이러스는 빈번한 재조합을 겪는다

재조합은 분열된 RNA 바이러스의 재편성으로 인한 유전적 변화와 유사한 DNA 바이러스의 진화적 변화의 원동력으로 작용할 수 있습니다. 재조합은 유사 서열 사이의 상동 재조합 – 또는 불법 또는 비상동 재조합으로 분류될 수 있다. 대부분의 대형 DNA 바이러스의 경우, 바이러스 게놈의 재조합 가능성은 자연적으로 순환하는 바이러스 게놈 간의 계통발생적 관계를 분석하여 연구되었습니다. 7종(인간 아데노바이러스 A-G)과 여러 혈청형을 포함하는 아데노바이러스 중에서 HTSeq 기반 비교 유전체학을 적용한 최근 연구는 종종 병원성 감염과 관련하여 종 내 및 종간 재조합을 모두 입증했습니다. 예를 들어, 인간 아데노바이러스 아형 C의 자연적으로 순환하는 유형내 재조합은 중국에서 어린이의 중증 급성 호흡기 감염의 병인으로 밝혀졌습니다. 또한 유인원과 인간 아데노바이러스 사이의 인수공통전염 및 재조합에서 발생한 것으로 보이는 병원성 아데노바이러스의 역사적 및 최근 분리의 예가 있습니다. 베타-헤르페스바이러스 HCMV의 경우 여러 연구에서 서로 다른 분리주의 게놈 간에 만연한 재조합의 이력이 입증되었습니다. HCMV 게놈의 특정 섹션 또는 섬은 함께 분리된 것으로 보이지만 균주 간의 광범위한 재조합은 게놈의 다른 곳에서 대립 유전자의 혼합물을 생성했습니다. 이 섬의 유전자는 상호 의존적이어서 이 지역 내에서 발생하는 모든 재조합 이벤트에 적합성 비용을 부과하는 것으로 생각됩니다. 유사한 수준의 종 내 재조합이 이러한 비교를 수행하기에 충분한 게놈 서열 가용성을 가진 대부분의 헤르페스바이러스에 대해 표시되었습니다. 최근에는 HSV-2 게놈의 여러 유전자좌에서 HSV-1 유사 DNA가 검출되면서 이들 바이러스 간의 잠재적인 종간 재조합을 뒷받침하는 데이터도 관찰되었습니다. 마찬가지로, 호주 가금류에서 발병을 일으킨 치명적인 조류 헤르페스 바이러스는 해당 지역에서 사용 중인 두 개의 약독화 생백신에서 파생된 자발적인 재조합체임이 밝혀졌습니다. 헤르페스바이러스 및 폭스바이러스와 같은 대형 DNA 바이러스의 경우, HTSeq에 의한 재조합 자손의 실험실 동시 감염 연구 및 분석은 재조합에 대한 전체 게놈 잠재력을 추가로 정의하고 핫스팟 또는 재조합 경향이 더 높은 영역을 정의하기 시작했습니다. 이러한 데이터는 함께 핵 및 세포질 복제 대형 DNA 바이러스 게놈의 진화에서 재조합의 광범위한 역할을 보여줍니다.

작은 DNA 바이러스 게놈에 대한 다양한 주파수에서의 재조합

큰 DNA 바이러스는 작은 dsDNA 바이러스보다 더 쉽게 재조합되는 것으로 보입니다. 유두종바이러스과 그리고 폴리오마바이러스과. 통제된 실험 조건하에서도 이 두 바이러스 계열 내에서 재조합에 대한 결정적인 증거는 설명되지 않았습니다. 이러한 관찰 가능한 재조합의 부족에 대한 한 가지 이론은 더 작은 바이러스가 게놈 영역의 사용을 완전히 최적화하여 재조합 이벤트가 상호 의존적 유전자 또는 조절 서열을 방해할 가능성이 매우 높기 때문에 너무 높은 생존을 위한 피트니스 비용. 그러나 계통발생학적 분석은 여러 가지 재조합 사건에 대한 증거를 확인했습니다. 유두종바이러스과. HCMV에서와 같이 고대 재조합은 바이러스 게놈의 기능적 영역을 분리하여 비구조적 단백질을 코딩하는 유전자를 구조적 유전자로부터 분리한 것으로 보입니다. 재조합은 유두종 바이러스의 단기 적응에 중요한 역할을 하지 않는 것으로 보이며, 이는 재조합된 딸 바이러스가 부모 게놈만큼 적합하지 않음을 의미합니다. 이 가설을 뒷받침하는, HPV16 재조합의 증거가 단일 환자 내에서 검출된 경우에도 이러한 재조합 게놈은 숙주 내에서 지속적인 복제가 불가능했습니다. 유사하게, 계통발생학적 분석은 뿌리 근처에서 고대 재조합에 대한 증거를 탐지할 수 있지만 폴리오마바이러스과 계통 발생 나무에서 재조합은 진행 중인 폴리오마바이러스 진화의 중요한 구성 요소로 보이지 않습니다. 그러나 드문 재조합 사건은 바이러스 진화에 기여할 수 있고 기여할 수 있습니다. 예를 들어, 고대 유두종바이러스와 폴리오마바이러스 사이의 재조합인 반디쿠트 유두종증 암종증 바이러스 유형 1(BPCV1)의 발생으로 인해 서부 금붕어의 멸종을 방지하기 위한 보존 노력이 방해를 받았습니다. 이 바이러스는 구조 유전자를 재조합한 것으로 보이는 잡종입니다. 유두종바이러스과 비구조적 유전자로 폴리오마바이러스과. 이러한 예는 드물고 특이한 재조합 사건이 바이러스 진화 서열 공간의 극적인 확장을 가능하게 할 수 있는 방법을 보여줍니다.

거의 같은 사이즈임에도 불구하고 폴리오마바이러스과, 단일 가닥 DNA 바이러스는 비교적 효율적으로 재조합됩니다. 단일 가닥 파보바이러스는 새로운 숙주로 빠르게 이동할 수 있는 능력을 보여주었고, 상대적으로 높은 돌연변이율과 함께 재조합이 이러한 능력의 기초가 되는 것으로 가정되었습니다. 파보바이러스는 또한 세포 배양에서 쉽게 재결합하는 것으로 입증되었습니다. 파보바이러스 재조합의 메커니즘은 알려져 있지 않지만 바이러스 이차 구조의 역할이 제안되었습니다. 실제로, 복제의 파보바이러스 기원은 이 2차 구조에서 DNA 중합효소의 지연으로 인해 잠재적으로 재조합 핫스팟인 헤어핀 구조를 형성합니다. 복제를 다시 초기화하기 전에 템플릿을 교환하면 키메라 게놈이 형성될 수 있습니다. 또는 파보바이러스 복제가 중간 연쇄체를 생성할 수 있습니다. 이러한 연쇄체를 해결하면 DNA 복구 효소가 활성화되어 상동 재조합 복구 시스템을 통해 모자이크 바이러스가 생성될 수 있습니다. 재조합은 ssDNA 바이러스의 진화에 필수적인 역할을 하는 것으로 보이지만, 이러한 바이러스는 양립할 수 없는 조절 요소의 조합을 최소화하도록 적응된 것으로 보입니다. 예를 들어, 복제 단백질(Rep)을 암호화하는 유전자와 복제 단백질과 상호작용하는 시스 작용 요소는 일반적으로 서로의 100개 뉴클레오티드 내에 있습니다. 이렇게 하면 복제 기계가 재조합 이벤트 후에도 함께 유지되고 호환될 가능성이 매우 높습니다. ssDNA 바이러스 내 재조합 패턴에 대한 자세한 비교에서도 중단점이 알려진 유전자 범위를 벗어나는 경향이 있음을 발견했습니다. 이러한 관찰은 재조합 단백질을 발현하는 바이러스가 일반적으로 용인되지 않음을 의미합니다.

유전자 및 게놈 세그먼트의 복제 및 삭제

동일하거나 매우 유사한 게놈 내에서 재조합의 결과는 이 사건이 유전자 복제 또는 손실로 이어지는 경우를 제외하고는 거의 관찰되지 않습니다. 유전자 복제 및 후속 분기의 증거는 아데노바이러스 게놈에서 널리 퍼져 있습니다. 유전자 포획의 고대 사건은 아마도 많은 아데노바이러스 속에서 발견되는 숙주 유전자 또는 다른 바이러스의 유전자와 유사한 아데노바이러스 유전자 산물을 생산했을 것입니다. 다른 진화적으로 최근의 복제는 아데노바이러스 종의 더 작은 하위 집합에서 발견됩니다. 유전자 손실 현상은 헤르페스 바이러스에서 잘 문서화되었으며, 헤르페스 바이러스의 다양한 알파, 베타 및 감마 하위 패밀리에 걸쳐 있습니다. 헤르페스바이러스과, 바이러스 전파 동안 유전자 손실의 많은 예가 발견되었습니다. 시험관 내. 유전적 드리프트와 유전자 손실 현상은 실험실에서 계대된 베타-헤르페스바이러스 HCMV 균주에서 처음 발견되었습니다. 시험관 내 나중에 세포 친화성 및 면역 회피와 관련된 기능이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 생체 내. 매우 큰 미미바이러스 dsDNA 게놈은 또한 아메발 숙주에서 반복적으로 통과하는 동안 양쪽 말단에서 유전자 손실을 겪는 것으로 나타났습니다. 미미바이러스에서 이 유전자 손실은 비리온의 표현형 변화와 관련이 있으며, 이는 비리온 표면의 원섬유 손실로 볼 수 있습니다.

유전자 손실과 대조적으로 유전자 세그먼트의 복제(유전자 아코디언)는 성장한 폭스바이러스에 대한 일련의 우아한 연구에 의해 가장 잘 입증되었습니다. 시험관내. 이들 연구는 유전자 카피 수의 확장이 덜 효율적인 유전자 버전의 더 높은 발현을 유도함으로써 핵심 바이러스 유전자의 결실 후 기능적 적합도 회복을 제공할 수 있음을 보여주었다. 이 확장은 또한 이 유전자의 중복 복사본에서 발생한 돌연변이를 통해 개선된 기능의 적응 및 궁극적인 진화를 가능하게 했습니다. 핵에서 복제하는 DNA 바이러스에 대해 이러한 유형의 유전자 아코디언이 발생하는지 여부는 아직 결정되지 않았습니다.핵 복제 및 전사의 분리된 특성은 세포질에서 번역이 뒤따른다는 것은 핵 복제 바이러스가 공동 복제 게놈의 결함을 보완할 것임을 의미합니다 트랜스에서 , 세포질에서 만들어진 단백질은 모든 자손 게놈에 의해 이용될 수 있기 때문입니다.

작은 DNA 바이러스 중에서 인간 유두종 바이러스의 하위 집합은 재발성 호흡기 유두종증(RRP)과 관련이 있습니다. 흥미롭게도 이러한 RRP 관련 바이러스는 일반적으로 발암성 바이러스로 간주되지 않습니다. 그러나 RRP는 후두의 양성 신생물로 간주되지만 폐 침범은 거의 예외 없이 치명적입니다. 전체 게놈 시퀀싱 노력은 폐 침습을 향한 RRP 진행에서 바이러스 프로모터 및 바이러스 유전자의 하위 집합의 복제를 연루했습니다. 유두종바이러스 게놈에서 이러한 유전자좌의 확장은 정상적인 바이러스 수명 주기 동안 중요하지 않을 가능성이 높지만 이러한 데이터는 복제가 느리게 진화하는 바이러스에 대한 강력한 적응 메커니즘을 제공할 수 있는 방법을 보여줍니다.

수평적 유전자 전달 및 이식 가능한 요소를 통한 호스트-바이러스 교환

수평 유전자 전달(HGT)은 바이러스와 숙주 모두의 진화적 적응을 위한 또 다른 길을 제공합니다. HGT는 종종 큰 DNA 박테리오파지 또는 고세균 바이러스에 의해 매개되는 박테리아와 고세균 숙주 종 사이에 잘 ​​문서화되어 있습니다. 최근 데이터에 따르면 HGT는 진핵 숙주와 그 바이러스 사이에서도 발생할 수 있습니다. 예를 들어, 나방 게놈에서 발견되는 전이 요소(TE)는 이러한 나방을 감염시키는 배큘로바이러스의 게놈에서도 검출되었습니다. 이 배큘로바이러스는 여러 종의 동시 발생 나방을 감염시키기 때문에 이러한 다른 숙주 종 사이에서 TE를 이동시킨 역사적 벡터일 수 있습니다. 다른 숙주 유래 염기서열도 자손 배큘로바이러스 게놈의 약 5%에서 검출되었지만, 공동으로 선택된 숙주 DNA는 바이러스 복제의 몇 주기를 넘어 전달되지는 않았습니다. 통합된 숙주 서열의 대부분은 TE였지만, 다른 것들은 숙주와 바이러스 게놈 사이의 미세 상동성 부위에서 재조합의 결과로 보였다. 대부분의 대형 DNA 바이러스는 전체 복제 전략의 일부로 숙주 게놈에 통합되는 것으로 알려져 있지 않습니다. 알파 및 감마 서브패밀리의 선별된 헤르페스바이러스는 숙주 게놈에 통합되지만, 이러한 바이러스의 경우 나중에 절제 및 비통합 복제로 이어질 수 있는 가역적 과정인 것으로 보입니다. 가금류의 알파 헤르페스 바이러스인 마렉병 바이러스와 인간의 두 가지 감마 헤르페스 바이러스인 인간 헤르페스 바이러스(HHV) 6A 및 6B는 수명 주기의 중심 부분으로 숙주 텔로미어에 통합됩니다. 인간 헤르페스바이러스(ciHHV)의 생식선 또는 염색체 통합(보통 HHV6A)은 ciHHV의 임상 결과가 아직 알려지지 않았지만 인간 인구의 약 1%에서 검출됩니다. 이러한 예는 작용하는 수평 유전자 전달을 검출하기 위한 수단으로 바이러스 집단의 게놈 전체 HTSeq의 사용을 권장합니다.

작은 DNA 폴리오마 및 유두종 바이러스의 경우, 바이러스 게놈의 전체 또는 단편을 숙주 세포 DNA에 통합하는 것은 진화의 막다른 골목이며, 그럼에도 불구하고 조절 장애 세포의 극적인 결과를 유도할 가능성이 있는 것으로 잘 알려진 결과입니다. 분열과 종양 형성. HPV 양성 두경부암의 HTSeq 데이터에 대한 최근 연구에서 적어도 일부 경우에는 HPV 게놈이 독립적인 바이러스 인간 하이브리드 미니 염색체로 복제할 수 있다는 증거가 발견되었습니다. 이러한 데이터는 통합 이벤트 후에 바이러스 게놈이 인간 염색체에서 절제되어 바이러스 인간 하이브리드 원형 에피솜을 생성할 수 있음을 암시합니다. 특정 상황에서 이러한 하이브리드 게놈은 이론적으로 감염성 비리온으로 포장될 수 있습니다. 그러나 유두종바이러스 복제의 엄격한 규제를 고려할 때 이러한 하이브리드 게놈이 다음 숙주에서 감염을 확립할 수 있을 것 같지 않습니다.


연구 중인 고대 게놈에 상주하는 잠복 바이러스의 위험? - 생물학

비리온과 바이러스, 현대 세포와 고대 세포를 구분하는 것은 바이러스의 기원과 진화를 이해하는 데 중요합니다.

바이러스는 바이러스 또는 숙주의 물리적 또는 생물학적 특성보다는 게놈 전파 및 보급의 일반적인 특징으로 더 잘 정의될 수 있습니다.

바이러스 게놈은 검출 가능한 세포 상동체가 부족한 바이러스 특이적 유전자의 풍부함을 특징으로 합니다. 풍부함에도 불구하고, 바이러스 특이적 유전자는 바이러스 기원 및 진화 모델에서 거의 논의되지 않습니다.

정렬 기반 방법은 생명 연구의 기원, 특히 빠르게 진화하는 유기체 또는 바이러스를 생명 나무에 배치하는 것이 목적인 경우에는 적합하지 않습니다.

단백질 구조는 생명 나무의 매우 깊은 가지를 해결하는 더 나은 대안을 제공할 수 있습니다.

진행중인 COVID-19 전염병은 바이러스의 특성, 진화 및 출현에 대한 대중의 관심을 불러일으켰습니다. 여기에서 우리는 이러한 기본적인 질문들이 과학적 분석의 범위 내에 점점 더 가까워지고 있음에도 불구하고 어떻게 놀라울 정도로 논쟁의 여지가 남아 있는지 논의합니다. 우리는 바이러스의 기원과 진화에 빛을 비추는 최근의 데이터 기반 노력을 검토하고 새로운 관점과 통찰력의 광범위한 수용을 저지하는 요인을 설명합니다. 우리는 유전적 또는 물리적 특징의 유무에 국한되지 않는 바이러스의 새로운 정의를 제안하고, 바이러스가 고대 세포에서 유래했을 가능성에 대한 시나리오를 자세히 설명하고, 바이러스 진화에 대한 우리의 이해를 제한하는 기술적 및 개념적 편견을 설명합니다. 우리는 바이러스 진화의 철학적 측면이 미래의 발병에 대비하는 방식에도 영향을 미친다는 점에 주목합니다.


바이러스가 집합적으로 세균 세포의 운명을 결정한다

새로운 연구에 따르면 파지라고 하는 박테리아 감염 바이러스는 감염 직후 숙주 세포를 죽일 것인지 아니면 숙주 세포 내에 남아 있는 잠복 상태로 들어갈 것인지에 대한 집단적인 결정을 내릴 수 있습니다.

생물물리학 저널(Biophysical Journal) 9월 15일자에 발표된 연구에 따르면 여러 바이러스가 세포를 감염시키면 바이러스 게놈의 수가 증가하고 따라서 바이러스 유전자 발현의 전체 수준이 증가합니다. 바이러스 유전자 발현의 변화는 바이러스가 숙주 세포에서 튀어나오거나 잠복 상태로 들어가는지를 제어하는 ​​유전자 네트워크에 극적인 비선형 효과를 가질 수 있습니다.

생물학부의 조교수인 조슈아 와이츠(Joshua Weitz)는 "오랫동안 바이러스학 커뮤니티를 혼란스럽게 만든 것은 단일 바이러스에 감염된 박테리아의 세포 운명이 두 가지 바이러스에 감염된 박테리아의 세포 운명과 극적으로 다를 수 있다는 관찰입니다"라고 말했습니다. 조지아 공과대학에서. "우리 연구는 바이러스가 숙주를 죽일지 여부를 집단적으로 결정할 수 있고, 개별 바이러스가 바이러스 게놈과 감염된 숙주가 생산하도록 지시하는 바이러스 단백질 간의 상호작용의 결과로 서로 '대화'할 수 있음을 시사합니다."

바이러스 감염을 연구하기 위해 Weitz는 박사후 연구원인 Yuriy Mileyko, 대학원생인 Richard Joh 및 Wallace H. Coulter 의생명공학과 교수인 Eberhard Voit, Georgia Research Alliance 생물학 시스템의 저명한 학자인 David D. Flanagan 의장과 협력했습니다. 조지아 공대의 새로운 통합 바이오시스템 연구소 소장.

거의 모든 이전의 이론적 연구에서는 "용해" 경로와 "잠복기" 경로 간의 전환이 환경 조건의 일부 변화 또는 임의적 우연에 달려 있다고 주장했습니다. 그러나 이 새로운 연구는 동시 감염에 대한 반응이 바이러스 생활사의 진화 가능한 특징이 될 수 있음을 시사합니다.

이 연구를 위해 연구원들은 바이러스가 처음에 숙주 세포를 죽이는 경로를 용해 경로(lytic pathway)라고 하는 경로 또는 숙주 세포 내부에서 휴면 상태로 유지되는 경로를 리소제닉 경로(lysogenic pathway)라고 부르는 경로를 선택하는지 여부를 결정하는 결정 회로를 분석했습니다.

용해 경로가 선택되면 바이러스는 박테리아 자원을 사용하여 복제한 다음 숙주 세포를 파괴하여 다른 세포를 감염시킬 수 있는 새로운 바이러스를 방출합니다. 대조적으로, 용원성 경로에서 바이러스 게놈은 자신을 박테리아 게놈에 삽입하고 함께 복제하면서 용해로 이어지는 바이러스 유전자를 억제합니다. 바이러스는 숙주 조건이 변할 때까지 휴면 상태로 유지되어 용해 경로로 전환될 수 있습니다.

바이러스가 처음에 용해 또는 용균을 선택하는지 여부를 제어하는 ​​유전 회로의 결정은 무작위가 아닙니다. 국방고등연구계획국(Defense Advanced Research Projects Agency), 국립과학재단(National Science Foundation), 버로스 웰컴 펀드(Burroughs Wellcome Fund)가 자금을 지원한 새로운 연구에 따르면 세포 운명은 조정된 방식으로 감염되는 바이러스의 수에 의해 통제된다.

"아마도 가장 광범위하게 연구된 박테리오파지인 람다 파지의 경우 실험적 증거에 따르면 단일 감염 파지가 숙주 세포 사멸 및 바이러스 방출로 이어지는 반면, 둘 이상의 파지가 숙주를 감염시키는 경우 결과는 일반적으로 잠복기"라고 Weitz는 설명했습니다. , Georgia Tech의 새로운 Integrative BioSystems Institute의 핵심 구성원입니다. "우리는 감염 바이러스가 동일한 유전적 결정 회로를 가지고 있다는 점을 감안할 때 두 개의 바이러스가 단일 바이러스와 다르게 행동하는 이유를 알고 싶었습니다."

이를 알아내기 위해 연구원들은 람다 파지에 대한 용해-용원성 스위치의 복잡한 유전자 조절 역학을 모델링했습니다. 그들은 세 가지 핵심 유전자 &ndash cro, cI 및 cII &ndash와 이들의 단백질 생산의 역학을 추적했습니다. 결정 회로에는 세포 내 바이러스 게놈의 총 수 변화에 다르게 반응하는 음성 및 양성 피드백 루프가 모두 포함되었습니다. 양성 피드백 루프는 용원성 경로에 연결되었고 음성 피드백 루프는 용해 경로에 연결되었습니다.

단일 바이러스에서는 cro가 우세하고 용해 경로가 우세했습니다. 동시 감염 바이러스의 수가 특정 임계값을 초과하면 cI와 관련된 양성 피드백 루프가 우세하여 스위치를 용원성 경로로 전환합니다. 박테리아 세포 운명의 차이는 극명했으며 하나 또는 두 개의 바이러스가 주어진 세포 내부에 있는지 여부에 달려 있습니다.

연구자들은 cII 유전자가 시스템의 관문 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 바이러스의 수를 증가시키면 cII 단백질의 동적 수준이 임계점을 넘어 cI 단백질의 생산을 촉진하여 용원성 경로를 유도합니다.

Weitz는 "결정 회로는 두 경로 사이의 경쟁이며 단일 바이러스의 경우 결과는 용해 쪽으로 편향됩니다."라고 설명했습니다. "우리 모델에서 여러 바이러스가 특정 세포를 감염시키면 조절 단백질의 전체 생산이 증가합니다. 이 일시적인 증가는 잠복 경로의 양성 피드백 루프에 의해 강화되어 용원성 단백질의 더 높은 생산을 허용하고 궁극적으로 잠복 결과를 허용합니다. "

Weitz와 공동 연구자들이 제안한 모델의 핵심 아이디어는 여러 바이러스 게놈에서 생성된 바이러스 단백질의 전체 양이 증가하면 세포 운명을 제어하는 ​​비선형 유전자 네트워크에 극적인 영향을 미칠 수 있다는 것입니다.

Weitz는 "이후의 바이러스가 이전에 감염되었지만 아직 감염되지 않은 바이러스의 결과를 어느 정도 변경할 수 있는지, 숙주 내부의 미세 환경이 세포 운명에 어느 정도 영향을 미칠 수 있는지를 포함하여 많은 질문이 여전히 남아 있습니다."라고 덧붙였습니다. 그럼에도 불구하고 이 연구는 여러 바이러스가 숙주 세포를 감염시킬 때 그 바이러스가 개별적으로 행동하는 것이 아니라 집단적인 결정을 내릴 수 있음을 보여줌으로써 오랜 역설에 대한 기계론적 설명을 제안합니다."

스토리 출처:

자료 제공 조지아 공과대학. 참고: 콘텐츠는 스타일과 길이에 따라 편집될 수 있습니다.


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코멘트:

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