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정확히 어떤 생화학적 요인이 알레르기 반응의 강도를 조절합니까?

정확히 어떤 생화학적 요인이 알레르기 반응의 강도를 조절합니까?


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알레르기 반응(유형 I 과민증)이 어떻게 발생하는지에 대한 기능적 이해가 있다고 생각합니다. 기본적으로 알레르기 항원은 비만 세포와 호염기구에 부착하는 항체 생성을 유발합니다. 나중에 동일한 알레르겐이 해당 항체에 결합하면 세포가 히스타민 및 기타 불쾌한 화학 물질을 방출합니다.

그러나 알레르기 반응의 정도는 사람마다 많이 다릅니다. 예를 들어, 제 아내가 풀 꽃가루 엿보기 시즌에 하루 종일 밖에 나가면 부비동 반응으로 끝날 것입니다. 내가 몇 분 동안 밖에 나가면 나는 그것을 발전시킬 것이고, 더 오래 머물면 두드러기, 눈물 흘린 눈 등이 생길 것입니다.

분명히 나는 ​​아내보다 잔디에 더 민감하지만 정확히 왜 이런 일이 발생합니까? 나는 많은 가능한 요인을 상상할 수 있습니다!

  • 어쩌면 나는 더 많은 항체를 가지고 있을지도 모릅니다(하지만 왜?)
  • 아마도 나는 단위 시간당 더 많은 알레르겐을 흡수합니다(하지만 왜?)
  • 어쩌면 내 비만 세포가 반응하기 위해 더 적은 알레르기 항원을 필요로 할 수도 있습니다(하지만 왜?)
  • 내 비만 세포는 세포당 더 많은 히스타민을 함유하고 있을지도 모릅니다(하지만 왜?)

그래서 제 질문은 다음과 같습니다. 알레르기 과민 반응의 변화를 이끄는 것은 무엇입니까?


개인 간의 면역 반응의 가변성에 기여하는 가능한 요인의 네트워크는 아직 잘 조사되지 않았습니다.

I형 과민증은 IgE 항체에 의해 매개되는데, 이는 항원과의 초기 접촉 후 림프구 B가 올리고클론 선택을 겪는다는 것을 의미합니다. 항원에 대한 친화도가 가장 높은 이들만이 생존할 것입니다. 이 과정(참조: 생식 중심 반응) 동안 항원 결합을 담당하는 게놈 영역은 비결정적 방식으로 서열을 변경합니다. 따라서 각 개인은 동일한 항원을 표적으로 하는 항체 세트가 약간 다릅니다.

더욱이, 동일한 항원(알레르겐) 내에서 다른 영역(에피토프)이 다른 개인의 면역 반응을 유발할 수 있습니다.

다른 보다 일반적인 요인도 과민 반응과 관련된 증상에 기여합니다. 예: 호르몬, 감염, 약물, 미생물군 상태, 유전학(예: 주요 조직적합성 복합체) 또는 심리적 상태.

참조: 1조 2조 3조


알레르기 및 비알레르기성 비염의 병태생리학

알레르기 및 비알레르기 비염은 미국 인구의 약 30%에 영향을 미칩니다. 알레르기성 비염은 명확한 정의가 있고 병태생리학이 철저히 조사되었지만 비알레르기성 비염에 대한 정의와 이해는 아직 제대로 이루어지지 않고 있습니다. 그러나 비알레르기성 비염이 다양한 이질적인 상태로 구성된다는 데에는 합의가 있습니다. 알레르기성 비염에서 알레르기 항원 감작 과정은 항원 제시 세포, T 림프구 및 B 림프구의 참여를 포함하며 환경 알레르겐 노출에 따라 다릅니다. 감작은 말초 혈액에서 순환하고 비점막에 있는 것을 포함하여 모든 비만 세포 및 호염기구의 표면에 부착하는 알레르겐 특이적 IgE의 생성을 초래합니다. 알레르기 항원에 대한 비강 노출은 이러한 세포를 활성화시키고 알레르기 반응의 전형적인 매개체의 방출을 통해 급성 비강 증상을 유발합니다. 짧은 기간 동안 이러한 증상은 나태해지는 반면 호산구, 호염기구, 호중구, T 림프구 및 단핵구를 포함한 염증 및 면역 세포 침윤은 알레르기 반응의 후기 단계를 특징으로 합니다. 이와 병행하여 아마도 점막 염증의 발달로 인해 코가 알레르겐에 대한 프라이밍을 받고 후속 알레르겐 노출에 대해 더욱 격렬하게 반응하지만 자극제 및 대기 조건의 변화에도 과민하게 반응합니다. 비알레르기성 비염에서 추가 연구 및 표현형에 대한 관심이 있는 몇 가지 상태가 확인되었을 수 있습니다. 여기에는 코 점막에 염증 변화가 없는 C-섬유 감각 신경의 명백한 과민 반응이 있는 환자 그룹과 코 점막에서만 나타나는 일반적인 공기 알레르기 항원에 알레르기 과민성을 가질 수 있는 점막 호산구 증가증이 있는 그룹이 포함됩니다.

비염은 콧물(콧물), 가려움, 재채기, 코막힘으로 인한 코막힘 등 하나 이상의 코 증상이 급성 또는 만성 간헐적 또는 지속적으로 나타나는 것을 나타내는 용어입니다. 이러한 증상은 또한 일상적인 외인성 또는 내인성 자극에 대한 코의 자연스러운 반응을 반영할 수 있으며 때때로 모든 사람이 경험할 수 있습니다. 임상 환경에서 비염의 존재는 성가신 증상이 있는 개인이 진료를 받는다는 사실에 의해 명백해집니다. 그러나 역학조사에서는 비염 환자를 정상인과 구별하는 데 다소 어려움이 있어 건강과 질병의 경계가 모호하다는 점을 인지하고 있다.

"비염"이라는 용어는 비점막의 염증을 의미하지만 일부 비염 장애는 염증과 관련이 없습니다. 여기에는 일부 형태의 비알레르기성 자극성 비염과 병인을 알 수 없는 일부 형태의 비염이 포함됩니다. 이러한 상태의 경우 "비염"이라는 용어가 더 적절할 수 있습니다.

비염의 분류는 병인 및/또는 증상의 일시적인 패턴을 기반으로 할 수 있습니다. 불행히도, 비염에 대한 널리 인정되고 과학적으로 유효한 분류는 없으며, 대부분 알레르기 및 감염 범주에 속하지 않는 비염의 표현형이 좋지 않기 때문입니다. 일반적인 분류는 표 1에 나와 있습니다.

표 1. 비염의 분류

폴립이 있거나 없는 만성 비부비동염, 이 분류에 포함되지 않은 두 가지 가능한 별개의 상태는 부비동에 영향을 미치는 비대 염증 상태와 알레르기 또는 비알레르기 개체에 영향을 미칠 수 있는 비점막입니다(1).

전통적으로 알레르기 비염은 증상의 일시적인 패턴에 따라 계절성 또는 다년성으로 분류되었습니다. 국제 실무 그룹인 ARIA(Allerrgic Rhinitis and its Impact on Asthma)에서 제작한 가이드라인은 증상의 중증도와 기간에 따라 알레르기성 비염을 재분류했습니다. 이는 일시적인 패턴이 명확하지 않거나 전 세계적으로 불분명할 때 비염의 분류에 도움이 됩니다. 적용 가능하며 천식 분류와 조화를 이룹니다. ARIA에 근거하여 비염 환자는 4가지 범주 중 하나로 분류됩니다.1) 경미한 간헐적, (2) 약한 지속성, (3) 중등도/심각한 간헐적 및 (4) 중등도/심각한 지속성(2).

비강 증상은 비점막의 과장된 방어 및 항상성 기능을 나타냅니다. 코 점막은 많은 양의 점액을 생성할 수 있는 장액, 점액, 장액선이 산재된 가중층 편평 섬모 상피로 둘러싸여 있으며 흡입 공기(감염원 포함)에 큰 입자를 가두어 흡입 공기 가습에 기여합니다(3, 4). 점액이 과도하게 생성되면 콧물(콧물)이 발생하거나 비인두 쪽으로 배수가 발생하면 후비루가 발생합니다. 상피하 모세혈관층, 정전용량 혈관(정맥동정맥동) 및 동정맥 문합의 두드러진 시스템은 많은 양의 혈액이 코 점막하층에 고이게 하여 빠르게 부풀게 합니다(5, 6). 이것은 열과 물 교환을 위한 넓은 표면을 제공하고 코의 항상성 기능(흡기 공기 조절)을 지원합니다(7). 그러나 과도한 혈액 풀링은 비강 기도 저항을 크게 증가시키고 비강 "막힘", "막힘" 또는 "코막힘"으로 인식됩니다.

비장액선과 혈관은 비디안(안면 신경의 분지) 및 기타 신경에서 유래하는 부교감 신경 및 아드레날린성 신경 분포에 의해 고도로 조절됩니다(8). 아세틸콜린을 통한 부교감신경 자극과 아마도 혈관활성 장 펩티드를 통한 부교감신경 자극은 점액 생성을 초래합니다. 노르아드레날린과 가능하게는 뉴로펩티드 Y를 통한 아드레날린성 신경 자극은 혈관을 수축시키고, 혈류를 감소시키며, 정맥 정동을 비움으로써 주로 비충혈 완화 효과가 있습니다(9, 10). 따라서 혈관 울혈은 주로 교감신경의 긴장도 감소의 결과입니다. 비강 기관 및 혈관계의 부교감 및 교감 신경 제어는 외인성 및 가능하게는 내인성 자극의 영향을 받아 감각 신경의 활성화 및 중추 신경 반사의 생성을 초래합니다. 비강 감각 신경 섬유는 주로 후각 및 삼차 신경에 의해 공급됩니다. 이 섬유는 대부분 수초화되지 않은 C-섬유와 수초화된 Aδ-섬유이며 유해한 화학적 및 물리적 자극을 감지할 수 있습니다(11). 자율 중추 반사의 생성 외에도 비 감각 신경은 전형적인 알레르기 비염 증상인 코 가려움증과 재채기의 감각이 시작되는 부위입니다. C-섬유의 활성화는 또한 축삭 반사(측부 섬유의 역방향 활성화)를 유도하는 것으로 믿어지며, 이는 조직 반응에 기여하면서 비점막에서 과다한 감각 신경 펩티드(예: 타키키닌 물질 P 및 뉴로키닌)의 방출을 초래합니다 , 플라즈마 누출 포함(12).

비강 반응성은 내인성 또는 외인성 물리적 또는 화학적 자극에 대한 비점막의 정상적인 기능적(면역학적이 아닌) 반응을 의미합니다. 비강 반응성의 예는 코가 차가운 공기를 처리하는 방법입니다. 찬 공기는 특히 과호흡 조건에서 상당한 수분 손실을 유발합니다. 항상성을 유지하고 점막 건조 및 손상을 피하기 위해 비강 상피의 세포주위 ​​공간을 통한 수동 이동에 의해 물이 지속적으로 보충됩니다. 이 과정은 최소한의 콧물이 생성되기 때문에 비정상적인 것으로 인식되지 않습니다(13).

비강 과민성이라는 용어는 하나 이상의 내인성 또는 외인성 자극에 대한 과장된 반응의 상태를 설명합니다. 이것은 비점막의 하나 이상의 구조적 또는 기능적 요소에 영향을 미치는 병리학적 또는 유전적 요인의 결과로 정상적인 반응성의 변화로 인해 발생할 수 있습니다. 비강 점막 염증은 이러한 병리학 적 요인을 나타냅니다. 찬 공기에 대한 비강 반응의 예는 정상 반응과 과민 반응을 병치하기 위해 다시 사용될 수 있습니다. 일부 개인은 춥고 바람이 부는 날씨 조건에 노출되었을 때 과도한 증상을 호소합니다. 이들은 알레르기 염증이 있는 다년생 알레르기 비염 환자일 수 있습니다. 감각 신경 장치(14)를 상향 조절하거나 점막 수분 손실에 대한 항상성 기전을 손상시키는 결함이 있는 사람(15). 첫 번째 경우, 찬 공기 호흡으로 인한 수분 손실은 점막 건조가 약간만 발생하더라도 감각 신경이 활성화되고 반사 메커니즘을 통해 선분비물과 콧물이 유발됩니다. 후자의 경우, 점막 과긴장이 빠르게 발달하여 감각신경 활성화 및 아마도 매개체 방출을 통한 비만 세포 활성화로 이어집니다. 전자의 경우 자극이 과하지 않은데 후자의 경우에는 말단기관이 자극을 과도하게 인지하지 못하여 항상성이 부족하여 자극이 과도하게 된다. 두 경우 모두 코 증상과 관련된 과장된 반응이 생성됩니다( 그림 1 ).

그림 1. 정상적인 코 반응과 비교한 과민 반응의 개략도. 정상적인 반응(왼쪽) 자극이나 정상적인 강도에 대한 방어적 또는 항상성 반응으로 구성되며 경미한 비강 증상을 일으키거나 일으키지 않을 수 있습니다. 과민반응은 정상 강도의 자극에 대한 과도한 반응으로 나타나며, 이는 비강 말단 기관의 기능 변화에 이차적이거나, 정상 강도의 자극에 대한 반응으로 나타나며, 이는 항상성 기능의 결함으로 인해 과잉으로 발전합니다. 자극(예: 과긴장을 유발하는 찬 공기 보다 자세한 내용은 텍스트).

그림 2. 알레르기 감작 및 비강 과민반응과 같은 기능적 변화 및 증상의 발생을 초래하는 비점막의 알레르기 반응의 생물학. 보다 자세한 내용은 텍스트를 참조하십시오. Ach/VIP = 아세틸콜린/혈관 활성 장 펩티드 CGRP = 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 ECP = 호산구 양이온 단백질 EPO = 호산구 과산화효소 FcεR1 = IgE에 대한 고친화성 Fc 수용체 GM-CSF = 과립구-대식세포 집락 자극 인자 ICAM-1 = 세포간 접착 분자-1 LFA-1 = 림프구 기능 관련 항원-1 MBP = 주요 염기성 단백질 MCP-1, -3, -4 = 단핵구 주화성 단백질-1, -3, -4, 각각 MHC = 주요 조직적합성 복합체 MIP- 1α = 대식세포 염증 단백질-1α NKA = 뉴로키닌 A PAF = 혈소판 활성화 인자 RANTES = 활성화 시 조절, 정상 T 세포 발현 및 분비 sLT = 설피돌류코트리엔 TARC = 흉선 및 활성화 조절 케모카인 TGF-β = 변형 성장 인자-β Th1, Th2 = 각각 헬퍼 T 1형 및 2형 세포 TNF-α = 종양 괴사 인자-α Treg = 조절 T 세포 TxA2 = 트롬복산 A2 VCAM-1 = 혈관 세포 부착 분자-1 VLA-4 = 매우 늦은 항원-4.

과민성은 단일한 병태생리학적 실체가 아닙니다. 이론적으로, 하나 이상의 증상의 발생과 관련된 비점막의 모든 기능적 요소가 과민 반응을 보일 수 있습니다. 따라서 도발 자극을 사용하여 과민 반응을 테스트하려면 이 자극의 특성을 알고 있어야 합니다. 예를 들어, 메타콜린은 코에서 비강 분비물만 생성할 수 있으므로 메타콜린에 대한 과장된 분비 반응은 선의 과민성을 반영합니다. 한편, 히스타민은 재채기, 가려움증, 반사선 활성화를 유발하는 비 감각 신경의 자극뿐만 아니라 혈관계에 직접적인 영향을 주어 비강 저항을 증가시키는 등 여러 작용을 합니다(16).

알레르기 비염은 IgE 매개 질환의 가장 흔한 형태이자 원형입니다. 알레르기성 비염의 특징은 자극성 흡입 알레르겐에 대한 IgE 매개 제1형 과민 반응입니다. 이 반응의 결과는 질병의 임상적 발현으로 이어지는 일련의 면역학적 및 생화학적 사건입니다(그림 2). 유전적 소인과 알레르겐 노출을 포함한 환경적 요인, 그리고 아마도 환경 보조제 또는 면역 반응 억제제에 대한 노출은 아마도 알레르기성 비염의 발병에 중요한 영향을 미칠 것입니다.

알레르기성 비염과 관련된 알레르겐은 꽃가루, 집먼지 진드기 배설물 입자, 바퀴벌레 잔류물 및 동물의 비듬을 포함한 공기 중 입자에서 유래하는 대다수의 단백질에 있습니다. 알레르겐 입자를 흡입한 후, 알레르겐은 코 점액에서 용출되고 이후 코 조직으로 확산됩니다.

감작 과정은 주로 수지상 세포인 항원 제시 세포(APC)가 알레르겐을 삼켜 알레르기 항원(항원) 펩티드로 분해하고 림프절로 이동할 때 비강 조직에서 시작됩니다. 항원에 노출됨) 에피토프 특이적 CD4 + T 림프구(T 세포)(17, 18). CD4 + 림프구 활성화는 T 세포 표면의 특정 T 세포 수용체와 APC의 알레르겐 펩타이드-MHC 클래스 II 복합체의 상호작용과 공동자극 분자의 B7 계열 구성원에 의한 T 세포의 CD28 계열 공동자극 수용체의 결찰을 필요로 합니다. APC(19)의 (CD80 및 CD86). 순진한 도우미 T 세포는 Th1 및 Th2 표현형에 걸쳐 있는 사이토카인 패턴을 생성하기 때문에 Th0 세포로 알려져 있습니다. 적절한 자극이 주어지면 순진한 도우미 T 세포는 편향된 Th1 또는 Th2 하위 집합으로 분화할 수 있습니다. 알레르기의 경우 Th2 하위 집합이 중심 역할을 합니다(20). Th2 세포의 발달에서 IL-4는 필수 자극입니다.

수지상 세포(DC)는 코 점막을 포함한 전체 호흡기 점막의 상피 및 점막하층 내에 국한된 네트워크를 형성합니다(21). 비염에서 비강 상피 표면의 DC 및 T 세포의 수가 증가합니다. 예를 들어, CD4 + T 림프구와 호산구가 모여 있는 비점막의 상피와 고유판에서 CD1a + 및 CD11c + DC의 수 증가가 이 질병에서 발견되었습니다(18). 항원을 제시하는 것 외에도 DC는 순진한 T 세포를 자신의 표현형에 따라 그리고 항원 제시 동안 처리된 항원과 조직 미세환경으로부터 받은 신호에 따라 Th1 또는 Th2 세포로 분극화할 수 있습니다. 예를 들어, IL-3 및 CD40 리간드 결합에 의해 성숙된 형질세포양 DC는 T 세포를 Th2 표현형으로 촉진하는 반면, 바이러스와의 접촉을 통해 성숙한 세포는 Th1 표현형을 촉진합니다(22). DC에 영향을 미치는 다른 신호와 T 세포의 Th2 분극화에 미치는 영향에는 프로스타글란딘 E가 포함됩니다.2 및 상피 세포에서 방출된 흉선 기질 림프포이에틴은 골수성 DC의 성숙을 Th2 촉진 DC로 전환하고 DC에서 OX40 리간드 및 유도성 공동자극 리간드의 발현을 유도합니다(23).

T 세포의 고유한 하위 유형인 소위 조절 T 세포(Treg)는 억제 사이토카인 및 IL-10 및 형질전환 성장 인자-β, 세포독성 T를 비롯한 세포 표면 분자의 분비를 통해 면역 반응(Th2 및 Th1 모두)을 억제합니다. -림프구 항원-4(CTLA-4) 및 예정된 사멸-1(PD-1). Treg는 또한 세포 사멸을 유도하는 직접적인 세포-세포 접촉 메커니즘을 통해 효과기 T 세포를 억제할 수 있습니다. 또한 Treg는 APC와 누화하여 T 세포 활성화를 억제합니다. Treg는 자연적 또는 적응성(유도성, Tr1)으로 분류됩니다. 전자는 표면에 높은 수준의 CD25 발현과 전사 인자 forkhead box P3(FoxP3)가 특징입니다(24).

알레르기가 없는 사람과 알레르기가 있는 사람 모두 알레르겐 특이적 IL-4 생성 이펙터 T 세포, IL-10 생성 Tr1 세포 및 CD25 + Treg를 보유하지만 비율은 다릅니다. 따라서 Th2와 특정 Treg 집단 사이의 균형은 임상 알레르기가 발생하는지 여부를 결정할 수 있습니다(25, 26). 알레르기성 비염 환자에서 CD25 + 조절 T 세포에 결함이 있다는 증거가 있습니다. 예를 들어, 말초혈액 CD4 + CD25 + 세포는 자작나무에 의한 알레르기성 비염 환자에서 꽃가루 시즌 동안 T-세포 증식을 억제하는 능력을 감소시켰고(27), 알레르기성 비염 환자의 비강 분비물에서 FoxP3 유전자 발현을 감소시켰다(27). 28).

모든 면역글로불린과 마찬가지로 IgE는 Th2 림프구에서 유래한 사이토카인의 조절에 따라 B 림프구(B 세포)에 의해 합성됩니다. 두 개의 신호가 필요합니다. IL-4 또는 IL-13은 ε-배선 유전자 전사를 유도하여 B 세포를 IgE 생산으로 이끄는 첫 번째 필수 신호를 제공합니다. IgE-발현 기억 B 세포의 경우, 이들 사이토카인은 클론 확장을 유도한다. 두 번째 신호는 T 세포 표면의 CD40 리간드와 B 세포 표면의 CD40 사이의 공동자극 상호작용입니다. 이 신호는 B 세포 활성화와 IgE 생산을 위한 스위치 재조합을 촉진합니다(29).

B 세포에 의해 생성되면 IgE 항체는 사량체(αβγ)에 부착됩니다.2) 비만 세포와 호염기구 표면의 고친화성 수용체(FcεRI)를 "감작"하게 만듭니다(30). IgE는 또한 삼량체(αγ2) 수지상 세포(31)를 포함한 다양한 세포 표면의 FcεRI와 단핵구 대식세포 및 B 림프구(32, 33)에 존재하는 저친화성 IgE 수용체(CD23, FcεRII). 그러나 세포 수준에서 전형적인 알레르기 반응을 유발하는 것은 비만 세포와 호염기구에 대한 IgE-FcεRI 상호작용입니다. 삼량체 ​​FcεRI 및 FcεRII의 기능은 완전히 해명되지 않았습니다. DC의 표면에서 FcεRI는 IgE에 결합하고 이것은 프로세싱 및 프리젠테이션을 위해 DC에 의한 알레르겐 흡수를 촉진하는 것으로 보입니다(31).

코의 알레르기 반응의 염증 결과와 많은 생물학적 제품의 역할을 제시하고 논의할 때 많은 가정이 이루어집니다. 정보는 비점막의 스냅샷 영상, 동물 모델, 시험관 내 다양한 매개체, 케모카인, 사이토카인 등의 활성. 그러나 이러한 생물학적 제제의 정확한 역할에 대한 확증 정보는 거의 없습니다. 생체 내 알레르기 비염에서 약리학적 또는 기타 억제/차단 접근법이 존재하지 않거나 유의미한 임상 결과를 생성하지 못하기 때문입니다.

코의 알레르기 반응은 초기 및 후기 구성 요소(초기 및 후기 단계)가 있으며, 둘 다 알레르기 비염의 임상적 표현에 기여합니다. 초기 단계는 IgE-알레르겐 상호작용을 통한 알레르기 효과기 세포의 급성 활성화를 포함하고 알레르기 비염 증상의 전체 스펙트럼을 생성합니다. 후기 단계는 염증 세포의 모집 및 활성화 및 더 나른한 증상과 함께 비강 과민 반응의 발달이 특징입니다.

민감한 개인이 알레르겐과 접촉한 후 몇 분 이내에 IgE-알레르겐 상호작용이 일어나 비만 세포 및 호염기구 탈과립화 및 히스타민 및 트립타제와 같은 미리 형성된 매개체의 방출 및 드 노보 시스테닐 류코트리엔(LTC)을 포함한 다른 매개체의 생성4, 주식회사4, LTE4) 및 프로스타글란딘(주로 PGD2) (34, 35). 비만 세포와 호염기구는 PGD와 같이 정확히 동일한 배열의 매개체를 생성하지 않습니다.2 거의 독점적으로 비만 세포 제품입니다. 이러한 매개체의 표적은 다양합니다. 예를 들어 히스타민은 H를 활성화합니다.1 감각 신경 종말에 수용체가 있고 재채기, 가려움증 및 반사 분비 반응을 유발하지만 H와도 상호 작용합니다.1 그리고 H2 점막 혈관의 수용체는 혈관 울혈(코 울혈)과 혈장 누출을 유발합니다(36). 반면에 설피도펩티드 류코트리엔은 CysLT에 직접 작용합니다.1 및 CysLT2 혈관과 땀샘에 있는 수용체, 코 막힘을 유발할 수 있고, 덜하지만 점액 분비를 유발할 수 있습니다(37). 프로테아제(트립타제) 및 사이토카인(종양 괴사 인자-α)과 같은 추가 물질은 알레르기 반응의 초기 단계에서 방출되지만 급성 증상의 발생에서 이들의 역할은 불분명합니다. 다른 매개체는 간접적인 경로를 통해 생성됩니다. 예를 들어, 키니노겐이 말초 순환에서 조직으로 누출될 때 브래디키닌이 생성되고 장액샘에서 생성되는 조직 칼리크레인에 의해 절단됩니다(38, 39).

알레르겐에 노출된 직후 나타나는 증상은 몇 분 이내에 최고조에 달하고 1시간 이내에 사라지는 경향이 있습니다. 일부 개인은 몇 시간 동안 계속해서 증상을 경험하고 다른 사람들은 정지 단계에 들어가고 몇 시간 후에 증상이 회복됩니다(40). 후기증상의 특징은 재채기나 가려움증이 두드러지지 않는 반면 코막힘은 두드러진다는 점에서 급성증상과 다소 다릅니다. 전반적으로, 이러한 후기 증상은 대략 50%의 사람들에서 발생하며, 상대적으로 게으름이 만성 비염의 임상 양상과 유사하기 때문에 후기 단계는 만성 알레르기 질환의 모델로서 특히 과학적 관심 대상입니다.

알레르겐 노출은 또한 다양한 염증 세포의 유입 및 활성화 및 비강 생리학의 변화, 즉 프라이밍 및 과민성을 특징으로 하는 비점막 염증을 유발합니다. 비점막으로 이동하는 세포에는 T 세포, 호산구, 호염기구, 호중구 및 단핵구가 포함됩니다(41-43). 또한 비만 세포는 점막하층에서 수가 증가하고 알레르기 항원 노출 후 또는 꽃가루 시즌에 상피에 침투합니다(44, 45). 알레르기 비염이 있는 개인에 대한 비강 알레르겐 유발 후 몇 시간 후에 얻은 생검에서 T 세포가 조직 침윤에서 우세합니다. 비강 분비물에서 백혈구의 총 수는 몇 시간에 걸쳐 몇 배로 증가하며 대부분의 백혈구는 호중구와 호산구입니다(42, 46). 세포 이동은 알레르겐 노출 후 몇 시간에 걸쳐 급성으로 일차 효과기 세포, 비만 세포 및 호염기구에서 방출되는 케모카인 및 사이토카인으로 인한 것 같습니다. 흥미롭게도, 급성으로 방출된 매개체 중 일부는 사이토카인과 유사한 효과를 가질 수 있습니다. 예를 들어, 히스타민은 4개의 별개의 히스타민 수용체인 H를 통해 수지상 세포와 T 세포를 조절합니다.1-시간4 (47), 설피도펩티드 류코트리엔은 호산구를 끌어들이고 활성화할 수 있습니다. 비강 조직의 호산구 축적 감소는 CysLT로 관찰됩니다.1 수용체 길항제(48). 급성 알레르기 반응의 산물 중 일부는 혈관 내피에 영향을 미치고 유착 분자를 상향 조절하며, 그 중 일부는 상대적인 세포 특이성을 가지고 있습니다(예: 혈관 세포 유착 분자-1 발현은 호산구 동원에 중요합니다. 호산구 표면의 항원-4 [49]). 다른 효과기 세포 제품은 상피 세포 및 섬유아세포와 같은 비점막의 구조적 세포를 활성화하여 추가 케모카인(예: 에오탁신, RANTES[활성화 정상 T 세포 발현 및 분비 활성화에 대해 조절됨], 흉선 및 활성화 조절 케모카인[TARC]을 방출할 수 있습니다. ]) 말초 혈액(50)에서 세포 유입을 촉진합니다. 또한 알레르기 염증 부위에 도달한 세포가 활성화되어 현장에서 추가 사이토카인과 케모카인을 방출하여 염증을 지속시킵니다.

Th2 사이토카인은 아마도 알레르겐 노출 후 점막 염증의 발달에 중심적인 역할을 할 것입니다. 예를 들어, IL-5는 호산구 모집에 중심적이며(51) IL-4는 호산구와 호염기구 모두 모집에 중요합니다(52). 호염기구, 비만 세포 및 Th2 세포에서 유래하는 IL-13은 Th2 세포를 선택적으로 모집하는 것으로 생각되는 여러 케모카인, 즉 TARC 및 단핵구 유래 케모카인의 발현을 유도합니다(53). IL-13은 또한 기질 메탈로프로테이나제-9 및 TARC의 유도를 통해 알레르겐 노출 부위로 수지상 세포를 모집할 수 있습니다. 가장 중요한 것은 앞서 논의한 바와 같이 T 세포 및 기타 세포에서 유래하는 Th2 사이토카인이 B 세포의 지속적인 IgE 생성을 촉진하여 알레르기를 영속화한다는 것입니다.

호산구의 역할을 강조할 필요가 있습니다. 이 세포는 알레르겐 노출 후 비점막에 빠르게 도달합니다. 호산구는 IL-5와 같은 몇 가지 중요한 사이토카인을 생성하는데, 이는 강력한 화학 유인 특성을 갖고 호산구 생존 및 활성화를 촉진하기 위해 자가분비 방식으로 작용합니다(54, 55). 가장 중요한 것은 호산구가 LTC와 같은 지질 매개체의 주요 공급원이라는 것입니다.4, 트롬복산 A2, 및 혈소판 활성화 인자(56). 활성화된 호산구가 유입되면 독성 과립 생성물, 특히 주요 염기성 단백질(MBP), 호산구 양이온 단백질(ECP) 및 호산구 과산화효소(EPO)가 방출되어 비강 상피 세포를 손상시킬 수 있습니다(57). 낮은 농도에서도 MBP는 ​​모양체 박동 빈도를 감소시킬 수 있습니다. 시험관 내. MBP는 또한 muscarinic(M2) 수용체, 신경 접합부 또는 말단판에서 아세틸콜린의 증가된 방출을 허용합니다(58). 이러한 효과는 후기 반응의 염증성 특징과 비강 과민 반응에 기여할 수 있습니다.

천식에서 만성 염증이 기도 리모델링을 유발한다고 믿어지고 있지만 알레르기성 비염에서 리모델링의 개념은 연구에서 상피 손상 또는 망상 기저막의 비후에 대한 상반된 결과를 보고했기 때문에 논란의 여지가 있습니다(59). 하기도 리모델링과 관련된 성장 인자는 알레르기성 비염 환자의 비점막에서도 발견되었습니다. 비점막이 알레르겐과 환경 독소에 더 많이 노출되어 있음에도 불구하고 점막 구조 요소의 변경은 하기도에 비해 비점막에서 훨씬 덜 광범위하게 나타납니다. 비점막이 상피 재생 및 복구 능력이 훨씬 더 높을 수 있다고 추측할 수 있습니다. 아마도 발생학적 기원이 다르기 때문일 것입니다(60).

알레르겐 프라이밍(priming to allergen)은 반복적인 알레르겐 노출로 인해 알레르겐에 대한 비강 반응성이 증가하는 현상을 나타냅니다. 프라이밍은 알레르기 반응에 특정한 비강 과민 반응의 한 형태라고 주장할 수 있습니다. 프라이밍은 자연 알레르겐 노출에 대해 문서화할 수 있습니다. Connell은 그의 연구 지원자들이 꽃가루 시즌의 한가운데에 연속적으로 야외에서 시간을 보내도록 허용한 후 코의 "프라이밍 효과"를 처음으로 설명했습니다(61). 또한 Norman은 공기 중에 동일한 수준의 돼지풀 꽃가루가 있음에도 불구하고 초기에 비해 꽃가루 시즌이 끝날 때 코 증상이 더 높다는 것을 입증했습니다(62). 고용량의 알레르겐이 단기간에 도전으로 투여되는 임상 연구 환경에서 프라이밍은 몇 시간 이내에 입증될 수 있습니다(63, 64).

프라이밍의 메커니즘은 여러 요인을 포함하는 것으로 여겨집니다. 첫째, 상피의 비만 세포 수의 증가와 호염기구의 유입은 IgE-알레르겐 상호작용 및 매개체 방출에 대한 더 많은 표적을 제공합니다. 이 기전에서 호염기구의 역할을 뒷받침하는 더 많은 증거가 있습니다. 왜냐하면 PGD가 아닌 히스타민 수치가 증가하기 때문입니다.2비만 세포 마커인 는 프라이밍 효과를 나타내는 알레르겐 공격 후 비강에서 발견됩니다(64). 둘째, 알레르겐 노출 후 발생하는 염증은 상피의 투과성을 증가시키고 IgE 보유 세포에 대한 알레르겐 침투를 더 쉽게 유발할 수 있습니다. 셋째, 다시 염증으로 인해 비강 말단 기관의 반응이 과장될 수 있으며 이 메커니즘은 비특이적 비강 과민 반응과 동일합니다(아래 참조). 비강 알레르겐 프라이밍은 경구 또는 국소 글루코코르티코스테로이드 치료에 의해 제거되어 이 현상에서 염증의 역할에 대한 증거를 제공합니다(64, 65).

알레르기 비염 환자, 특히 다년생 질병이 있는 환자는 연기, 강한 냄새 및 기타 자극제와 같은 여러 비알레르기성 자극에 노출되면 증상을 경험합니다. 이러한 임상 감도는 비알레르기성 비염 환자가 보고한 것과 유사하기 때문에 일부 임상의는 이것을 "혼합 비염"(알레르기 및 비알레르기)이라는 별개의 임상 표현형으로 간주합니다(66). 그러나, 다년성 알레르기 비염 환자에서 이러한 임상적 민감도의 유병률은 너무 높아서 비알레르기 증상이 알레르기 질환의 표현형 요소를 유발한다고 생각하는 것이 설득력이 있습니다. Furthermore, there is enough experimental evidence in allergic rhinitis for increased responsiveness of the nasal mucosa to a variety of stimuli that are not allergens and, even more importantly, this increased responsiveness can be induced by allergen challenge (67).

As discussed earlier, different stimuli act on different end-organs (glands, blood vessels, nerves) and some stimuli act on multiple end-organs simultaneously. Hyperresponsiveness may exist in one end-organ but not another. For example, hyperosmolar saline induces a secretory response, which is believed to be secondary to C-fiber activation. In perennial allergic rhinitis, the nasal secretory response to hyperosmolar saline was found to be augmented compared with healthy control subjects, but a question was raised concerning whether this represents hyperresponsiveness of C-fibers or of the glandular apparatus (68). However, in the same study it was shown that the secretory response to methacholine, which stimulates only the glands, was not different in the subjects with perennial allergic rhinitis compared with the control subjects this was a convincing demonstration that the sensorineural apparatus is in a hyperresponsive state in allergic rhinitis. Other stimuli demonstrating hyperresponsiveness in perennial or seasonal allergic rhinitis include histamine, bradykinin, capsaicin, and cold air. Allergen challenge has been shown to induce hyperresponsiveness to histamine and this phenomenon can be blocked by topical steroid pretreatment (67).

The pathways leading to end-organ hyperresponsiveness in allergic rhinitis are not understood. Because of the inhibitory effect of glucocorticosteroids, it is believed that allergic inflammation is the culprit the question remains, however, as to which element(s) of inflammation result(s) in end-organ hyperresponsiveness. In the case of sensorineural hyperresponsiveness, which is the only well-documented form, it has been postulated that nerve growth factor (NGF) or other neurotrophins may play a role. NGF is abundant inside nasal glandular epithelial cells and in the majority of eosinophils (69). Interestingly, NGF is released in nasal secretions on experimental allergen challenge, but not on challenge with histamine, suggesting a specific release pathway (70). The biological effects of NGF include changes in ongoing neuroterminal function, as well as C-fiber sprouting. These effects could render nociceptor nerves more responsive due to either lower firing thresholds or to increased numbers of C-fibers.

As discussed earlier, nonallergic rhinitis is a broad term encompassing a number of nasal conditions, the only common denominator of which is the lack of systemic allergic sensitization (negative skin testing and/or lack of serum-specific IgE) to the aeroallergens implicated in allergic rhinitis (Table 1). Because of such definition, these conditions are heterogeneous and of widely diverse pathophysiology. Moreover, the lack of agreement on clinical phenotypes and the lack of strict diagnostic criteria have made most of these conditions difficult to study.

The most common form of nonallergic rhinitis is the idiopathic condition also known as vasomotor rhinitis. Individuals categorized as such are those who not only lack conventional evidence of allergic disease, but are also devoid of any evidence of sinusitis/nasal polyposis, anatomic abnormalities, or a known infection. In addition, pharmacological (iatrogenic) or endocrine causes need to be ruled out. Their nasal symptoms are chronic, without a seasonal pattern (although cases of seasonal symptomatology have been described), and are more likely to include nasal congestion and clear rhinorrhea and less likely sneezing and pruritus. Patients with idiopathic/vasomotor rhinitis report a family history of rhinitis less frequently than patients with allergic disease. Clinical sensitivity to irritants and to changes in atmospheric conditions is common, but it is not known whether it is more common than in patients with perennial allergic rhinitis. These patients are characterized by relatively modest responses to nasal corticosteroids (71). Surprisingly, the topical antihistamine azelastine has also shown moderate effectiveness (72), raising some interesting hypotheses as to the pathophysiology of this condition. Another important observation is that up to one-quarter of these patients, if reevaluated at a later stage, may show evidence of allergic sensitization and may be reclassified into the allergic rhinitis category (73). Although adequate research in the pathophysiology of idiopathic rhinitis is lacking, some observations raise the possibility that this condition may indeed encompass a number of distinct entities. In the following sections, we present information about three conditions with potentially distinct pathophysiology that require further exploration for nosological confirmation and more in-depth research to determine mechanisms and optimal treatment.

A series of studies conducted primarily in the Netherlands led to the hypothesis that, in a subgroup of patients with nonallergic rhinitis, neural function abnormalities may be responsible for their symptoms. The Dutch investigators have made the following observations: (1) the nasal mucosa of such patients is indistinguishable from that of healthy control subjects lacking any evidence of inflammation or of a particular cell infiltrate (74) (2) nasal responsiveness to histamine, which is highly up-regulated in perennial allergic rhinitis, is normal in this group of patients with nonallergic disease (75) (3) in contrast to histamine, these patients appear to be hyperresponsive to cold air provocation in the nose (75) (4) repetitive nasal application of capsaicin, which is meant to defunctionalize nasal nociceptor C-fibers, leads to prolonged (up to 6 mo) improvement in symptomatology, an observation that has been confirmed by several other European research teams (76–78) and (5) improvement of this condition by capsaicin is accompanied by reduction in nasal responsiveness to cold air (76). Taken together, these observations suggest a sensorineural dysregulation in which capsaicin-sensitive nerve fibers play a central role. The sensitivity to cold air can be explained by the fact that the primary stimulus in a cold air challenge may be hyperosmolarity and that the capsaicin receptor TRPV1 on nerve fibers is also sensitive to hypertonicity. Stimulation of nasal secretory responses by hypertonic saline can be reduced by capsaicin pretreatment (68). The lack of mucosal inflammation justifies the term “rhinopathy” as opposed to “rhinitis.”

British researchers and, more recently, researchers from Spain have published a series of interesting observations raising the hypothesis that another subgroup of patients with idiopathic rhinitis suffers from a form of localized allergic disease. In contrast to the neurogenic rhinopathy group, these patients show evidence of inflammation in their nasal mucosa, primarily eosinophilia and, perhaps, increased mast cell numbers (79). In fact, it may not be surprising if these are the same patients as those that have been classified for 3 decades as having NARES (nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome) (80) (Table 1).

Despite having negative skin tests and no detectable serum-specific IgE antibodies, these individuals develop nasal symptoms on nasal provocation with various allergens (including house dust mite, grass, and olive pollen) (81, 82). In addition to the symptoms, inflammatory mediators indicative of mast cell activation (tryptase) and eosinophil activation (ECP) are released in nasal secretions at early and late phases after allergen challenge, respectively (82, 83). In the absence of experimental allergen exposure, nasal secretions of some of these patients contain specific IgE antibodies against the allergens to which they react locally. What has not been demonstrated yet is the presence of IgE-producing B cells in the nasal mucosa of these individuals and the ability of nasal mucosal explants to produce IgE 생체 외, on allergen exposure, as has been demonstrated in patients with allergic rhinitis (84).

Even less characterized, compared with the groups described previously, are patients with nonallergic rhinitis who present evidence of systemic autonomic dysfunction. Theoretically, excessive parasympathetic tone will produce rhinorrhea, whereas suppressed sympathetic activity can result in nasal congestion. A few studies have provided data indicating abnormal responses to autonomic tests in patients with nonallergic rhinitis. For example, heart rate variability according to various standard parameters was found to be higher in patients with idiopathic (vasomotor) rhinitis, without nasal eosinophilia, compared with nonrhinitic control subjects, indicative of increased parasympathetic activity (85). More generalized dysautonomia including both the parasympathetic and sympathetic nervous systems has been suggested by other studies (86–88). It remains to be seen whether dysautonomia characterizes a specific group of patients with idiopathic, nonallergic rhinitis and, if so, what the clinical attributes of these patients are. Furthermore, it remains to be seen whether dysautonomia can be a predictor of a therapeutic response to particular forms of treatment such as nasal ipratropium, which is indicated for patients with difficult-to-control rhinorrhea as their primary complaint.


Multiple Sclerosis: Current Status and Strategies for the Future.

Multiple sclerosis (MS) literally means “many scars,” which refers to the lesions that accumulate in the brain and spinal cord throughout the course of the disease. These scars, or lesions, consist mostly of dead nerve cells, whose axons have been denuded of the myelin sheaths that normally protect them and permit the conduction of nerve impulses. MS is a chronic, degenerative disease that usually begins in young adulthood and most visibly destroys muscular control, although many other brain functions are affected. Most people will live with MS for decades after their diagnosis. MS reduces life expectancy after onset (as measured by current diagnostic criteria) by only about 10-15 years, and about half of the patients survive 30 years or more from onset. 110


이력서

Las alergias son reacciones de hipersensibilidad que ocurren mediante mecanismos inmunológicos específicos de tipo Th2. Se caracterizan por distintos mediadores solubles, así como células específicas del sistema inmune. En las últimas décadas ha surgido evidencia que asocia esta enfermedad con el desarrollo de cáncer. Sin embargo, los resultados obtenidos, en su mayoría de estudios epidemiológicos, han sido controversiales y contradictorios. Lo anterior se debe a que existen dos principales tendencias. Mientras algunos estudios han demostrado que las alergias pueden reducir el riesgo de cáncer, otros estudios muestran que puede aumentarlo. Lo primero puede explicarse por la hipótesis de inmunovigilancia, que establece que el aumento de la vigilancia después de la hiperreactividad inmune puede inhibir o ejercer un efecto protector contra el desarrollo de cáncer. Del mismo modo, la hipótesis de la profilaxis sugiere que los efectos físicos de síntomas de las alergias pueden prevenir el cáncer mediante la eliminación de los carcinógenos potenciales. Las hipótesis opuestas proponen que existe un desvío de la respuesta inmune hacia Th2 lo cual favorece el desarrollo del cáncer, o que el proceso de inflamación crónica favorece la generación de mutaciones, y por tanto el desarrollo del cáncer. Con el propósito de entender más acerca de estas dos hipótesis, en esta revisión se consideraron los principales factores solubles y celulares de las enfermedades alérgicas que pudieran estar desempeñando un papel clave en el desarrollo o inhibición del cáncer.


Asthma is often linked to other medical conditions, such as:

  • Allergies. Asthma is usually a type of allergic reaction. People who have asthma often have other types of allergies. They may have food allergies or get a runny or stuffy nose from pollen. You may be at higher risk for developing asthma if you had allergic reactions in early childhood to substances in the air, such as pollen, dander, mold, or dust. The more things you are allergic to, the higher your risk of asthma.
  • Obesity can increase the chances of developing asthma or worsening asthma symptoms. This may be because people who have obesity can have inflammation or changes in the immune system.
  • Respiratory infections and wheezing. Young children who often have respiratory infections caused by viruses are at highest risk of developing asthma symptoms early in life.

A Radical Path

Miller did not start her career thinking about low-dose poisons. She was a newly minted industrial hygienist with long, blond hair and wide-set blue eyes when, in 1979, she was hired for the United Steelworkers union in Pittsburgh. The union had 1.2 million mostly male members. “I loved visiting steel mills, smelters and mines,” she recalls. “I found it fascinating to go to coke ovens and see steel being made in the blast furnace and watch parts made by pouring molten metal into molds in foundries.”

Miller sometimes got headaches after a few hours in the same environments the workers had worked in for decades, but she didn’t think much about those headaches at the time. She was just trying to make sure the companies complied with standards set by the Occupational Safety and Health Association (OSHA).

But then the National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) asked her to examine some female steelworkers diagnosed with psychological and management problems. The women soldered piecework for electronics in two different plants. They worked in rooms without fume vents, and they complained of headaches, fatigue and difficulty concentrating.

In a paper she presented that year at a NIOSH symposium, Miller proposed that toxicants in fumes from the soldering might be responsible for their complaints. “I was the only non-psychiatrist at the meeting,” she recalls, “and by the time I finished my talk, the experts were lined up at the microphone to attack my ideas.”

It was another heretic, controversial Chicago allergist Theron Randolph, who first lent support. Randolph broke with his profession around 1950 and had begun to test and treat individuals for a wide range of sensitivities vastly different from typical allergies, which could be diagnosed through the appearance of elevated immune cells, called immunoglobulins, in the blood. Randolph was convinced that his patients suffered from food and chemical sensitivities that couldn’t be measured in traditional ways. He invited Miller to attend his weekly staff meetings, where cases were discussed.

When Randolph took a patient history, Miller recalls, it lasted hours. He would begin an appointment by saying, “Tell me the last time you felt truly well, and go from there.” He would type out the history directly as the patient talked. Miller remembers details like, “She felt ill in the train station in Chicago. … She felt nauseous on the foam rubber mattress.”

Randolph would “hospitalize” patients for a few weeks in specially constructed units near his Chicago offices. During their confinement, they breathed filtered air, slept on untreated cotton bedding, drank purified water and fasted for days. Their symptoms, from arthritis to headaches to fatigue, would often melt away.

Then he would do blinded challenges on patients — feed a patient an organic apple and a sprayed apple, or expose them to a whiff of copy paper in a glass jar. Symptoms such as migraines or joint pain would recur in response to whatever substances the individual patient was sensitive to. Avoiding those triggers was the inevitable prescription when they left the clinic.

“Many patients were able to get off their medications and get well. These people were reacting to tiny doses of substances, doses that simply should not be causing symptoms. It broke every paradigm of medicine I knew,” explains Miller. “I decided to go to medical school, and then to work as a researcher within a university setting, to establish scientific credibility for this amazing work, which at the time, virtually nobody in academic medicine or science believed.”


All authors participated in the design, interpretation of the studies and analysis of the data, and review of the manuscript. Yeon-Yong KIM, In-Gyu JE, Min Jong KIM, and Byeong-Cheol KANG performed the major experiments and wrote the manuscript Young-Ae CHOI, Moon-Chang BAEK, Byung-Heon LEE, and Jin Kyeong CHOI made substantial contributions to the conception and design of the study Soyoung LEE, Seung-Bin YOON, and Sang-Rae LEE analyzed the data and Tae-Yong SHIN, Dongwoo KHANG, and Sang-Hyun KIM supervised the research and co-wrote the manuscript.

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'Stretching rack' for cells

The behavior of cells is controlled by their environment. Besides biological factors or chemical substances, physical forces such as pressure or tension are also involved. Researchers from Karlsruhe Institute of Technology (KIT) and Heidelberg University developed a method that enables them to analyze the influence of external forces on individual cells. Using a 3D printing process, they produced micro-scaffolds, each of which has four pillars on which a cell is located. Triggered by an external signal, a hydrogel inside the scaffold swells and pushes the pillars apart, so that the cell must "stretch."

The work is part of the "3D Matter Made to Order" (3DMM2O) Cluster of Excellence. The researchers report on their results in 과학 발전.

Many cellular biological processes, such as wound healing or the development of tissue, are strongly influenced by the properties of their environment. Cells react, for example, to biological factors or chemical substances. However, research is increasingly focusing on physical forces acting on the cells: How exactly do the cells adapt to these forces?

Within the framework of the German-Japanese University Consortium HeKKSaGOn and in cooperation with Australian scientists, the 3DMM2O team has taken a particularly ingenious approach to this question. For the production of their cell "stretching racks" they used "direct laser writing", a special 3D printing process in which a computer-controlled laser beam is focused into a special printer ink liquid. Its molecules react only at the exposed areas and form a solid material there. All other areas remain liquid and can be washed away. "This is an established method in our Cluster of Excellence for building three-dimensional structures - on the micrometer scale and below," explains Marc Hippler from the KIT Institute of Applied Physics, lead author of the publication.

In the current case, the researchers used three different printer inks: The first ink, made of protein-repellent material, was used to form the actual micro-scaffold. Using a second ink of protein-attracting material, they then produced four horizontal bars that are connected to one of the scaffold pillars each. The cell is anchored to these four bars. The real showstopper, however, is the third ink: The scientists used it to "print" a mass inside the scaffold. If they then add a special liquid, the hydrogel swells. It thus develops a force sufficient to move the pillars - and the bars with them. This, in turn, has the effect of stretching the cell that is fixed to the bars.

Cells counteract deformation

The scientists of the Cluster of Excellence placed two completely different cell types on their micro stretching rack: human bone tu-mor cells and embryonic mouse cells. They found that the cells counteract the external forces with motor proteins and thus greatly increase their tensile forces. When the external stretching force is removed, the cells relax and return to their original state. "This be-havior is an impressive demonstration of the ability to adapt to a dynamic environment. If the cells were unable to recover, they would no longer fulfill their original function - for example wound closure," says Professor Martin Bastmeyer from the Zoological Institute of KIT.

As the team further discovered, a protein called NM2A (non-muscle myosin 2A) plays a decisive role in the cells' response to mechani-cal stimulation: Genetically modified bone tumor cells that cannot produce NM2A were barely able to counteract the external defor-mation.

Work in the cluster of excellence was carried out by Heidelberg scientists from the field of biophysical chemistry as well as physics and cell- and neurobiology from KIT. Members of the German-Japanese University Consortium HeKKSaGOn include, among oth-ers, Heidelberg University, Karlsruhe Institute of Technology and Osaka University.

Cluster of Excellence 3D Matter Made to Order

In the 3D Matter Made to Order (3DMM2O) Cluster of Excellence, scientists of Karlsruhe Institute of Technology and Heidelberg Uni-versity conduct interdisciplinary research into innovative technolo-gies and materials for digital scalable additive manufacture to en-hance the precision, speed, and performance of 3D printing. Work is aimed at completely digitizing 3D manufacture and materials pro-cessing from the molecule to the microstructure. In addition to fund-ing as a cluster of excellence under the Excellence Strategy compe-tition launched by the federation and the federal states, 3DMM3O is financed by Carl Zeiss Foundation.


FDA EUA Fact Sheet for Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine Does Not List History of Severe Allergic Reactions to Drugs, Foods or Other Vaccines as Contraindication

According to a Dec. 9 USA Today article, Moncef Slaoui, MD, co-head of Operation Warp Speed (OWS) said that he assumed that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) would advise those with severe allergies that they, “should not take the vaccine until we know exactly what happened.” 12

However, on Dec. 11 when the FDA issued its EUA giving Pfizer the go-ahead to distribute its COVID-19 vaccine in the U.S. for persons aged 16 and older, the FDA Fact Sheet for Vaccine Recipients and Caregivers included only one contraindication (reason to not get the vaccine) that was confined to an allergic reaction to a previous dose of Pfizer’s COVID-19 vaccine or an ingredient in the vaccine: “You should not get the Pfizer/BioNTech COVID-19 vaccine if you had a severe allergic reaction after a previous dose of this vaccine [or] had a severe allergic reaction to any ingredients of this vaccine.” 13

The only other mention in the FDA Fact Sheet about allergic reactions was a recommendation to “tell the vaccination provider about all your medical conditions, including if you have any allergies” and this warning: 14

There is a remote chance that the Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine could cause a severe allergic reaction. A severe allergic reaction would usually occur within a few minutes to one hour after getting a dose of the Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine. Signs of a severe allergic reaction can include: • Difficulty breathing • Swelling of your face and throat • A fast heartbeat • A bad rash all over your body • Dizziness and weakness. These may not be all the possible side effects of the Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine. Serious and unexpected side effects may occur. Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine is still being studied in clinical trials.


The Hazards of Inequality and Racism

Beyond the inner layers, a wide range of external stressors also shape vulnerability to a virus such as SARS-CoV-2. As the pandemic has torn through the population of the U.S., it has taken an uneven toll. The CDC&rsquos mid-June analysis looked at 599,636 U.S. cases where race and ethnicity were reported. It found that 33 percent occurred in people of Latinx origin and 22 percent in Black people, even though these groups form, respectively, just 18 percent and 13 percent of the U.S. population. Some Native American groups, such as the Navajo, are also being hit tremendously hard. Mortality is disproportionate as well: Overall, Black Americans are dying at more than twice the rate of white people. In some states, their deaths occur at four or five times that rate.

Many factors contribute to this excessive toll, but they stem from the biased attitudes and actions of American society, not from Black American biology, says epidemiologist and family physician Camara Phyllis Jones of the Morehouse School of Medicine. &ldquoRace doesn&rsquot put you at higher risk. Racism puts you at higher risk,&rdquo says Jones, who is a past president of the American Public Health Association. &ldquoRacism puts you at higher risk through the two mechanisms of being more infected because we are more exposed and less protected, and then, once infected, we are more likely to have a very severe course and die.&rdquo

The higher risk of catching the virus comes both on the job and at home. An analysis conducted for Bloomberg found, for example, that only 19.7 percent of Black workers were in a position to work remotely during lockdowns, as opposed to 29.9 percent of white workers. A larger proportion of the jobs held by people of color are essential but low-paid ones. These are positions such as home health aide, grocery store worker, meatpacker, delivery worker and hospital orderly&mdashroles that require constant contact with the public or crowded conditions with co-workers, both of which lead to high exposure to the coronavirus. The jobs do not come with the protections, such as telecommuting, afforded to those in higher-paid positions. For such workers, Jones says, &ldquothe personal protective equipment has been very slow in coming.&rdquo

On top of that, she says, many people of color live in high-density, lower-income neighborhoods. &ldquoYou&rsquore in a one-bedroom apartment with five people living there, and one is your grandmother,&rdquo Jones relates. &ldquoYou can&rsquot safely isolate, so people are more exposed by family members who are frontline workers that have gone out and then bring the infection home.&rdquo In addition, compared with white Americans, a higher proportion of minority group members are held in prisons and sleep in homeless shelters, where infections spread quickly.

When people of color get the coronavirus, they are more at risk of becoming severely ill because they shoulder a greater burden of the chronic illnesses that can make COVID-19 more deadly. Black Americans, for example, suffer a 40 percent higher rate of hypertension and a 60 percent higher rate of diabetes than white Americans. Native Americans, meanwhile, are twice as likely to have diabetes as white Americans. Structural inequities&mdashsuch as neighborhoods that lack high-quality food options, the absence of safe places and leisure time to exercise, and poor air quality&mdashcontribute to these elevated levels of illness, noted Sherita Hill Golden, an endocrinologist at Johns Hopkins Medicine, at a May seminar on racial disparities and COVID-19.

Poorer access to medical care and discrimination within the health care system add to these burdens. As the pandemic got worse in early spring, many people of color had a hard time getting tested for COVID-19. &ldquoTesting sites were often located in more affluent neighborhoods,&rdquo Jones says. &ldquoOr there was drive-through testing. And what if you don&rsquot have a car?&rdquo

Golden points out that fear of immigration authorities and concerns about the Trump administration&rsquos new public charge rule&mdashwhich makes it difficult for people who use Medicaid to gain legal immigration status&mdashmight be leading undocumented individuals to &ldquoavoid using [health] services they might otherwise have used.&rdquo

Epidemiologists who study health inequities have found that lifelong stressors related to racial and ethnic discrimination take a direct toll on health. Ongoing elevated levels of stress hormones, such as cortisol and catecholamines, are thought to mediate this wear and tear and aggravate tissue damage. As a result, Black Americans tend to develop hypertension, glaucoma and some other aging-associated disorders earlier than white people do. The phenomenon has been termed &ldquoweathering&rdquo by Arline Geronimus, a professor of public health at the University of Michigan. Her research indicates that this premature aging cannot be explained by poverty and posits that it is the direct result of race-based injustice and bias.

As these and other COVID-19 risk factors become clearer, physicians and scientists say, health authorities need to shift resources and intensify protections for communities, groups and individuals who are most vulnerable. That effort has begun to happen in nursing homes, for example&mdash though only after tremendous losses of life. Diagnostic testing for the virus is one such resource. &ldquoWe know that there are communities at higher risk, and we need to be doing more testing there,&rdquo Jones says. And that means examining people without symptoms who are able to spread the virus without knowing they are infected. &ldquoIf we restrict ourselves to only testing people who are symptomatic,&rdquo she warns, &ldquowe will just be documenting the course of the pandemic, but we will lose the opportunity to change the course of the pandemic.&rdquo

On an individual level, people need to take stock of every layer of their own vulnerability, from the biological to the societal, and do what they can to mitigate hazards through pandemic-specific practices such as social distancing, mask wearing and avoiding crowds. (It is also important to try to maintain healthy habits, such as a good diet and regular exercise, although current circumstance can make doing so difficult.) At the same time, it is wise to remember that risk-group analyses reflect averages. An individual might have no obvious risk factors and still wind up desperately sick or dead. &ldquoThe only job of this virus is to replicate itself,&rdquo Jones points out. &ldquoIt will make its way through all the susceptibles that it can find.&rdquo

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코멘트:

  1. Kajigami

    무슨 말이에요?

  2. Kagal

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  3. Dourr

    방해해서 죄송합니다... 이 문제를 이해합니다. 상의하자. 여기 또는 PM에 작성하십시오.

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    이것은 더 이상 예외가 아닙니다.

  5. Gormain

    내 생각에 그는 틀렸다. 확실해. PM에서 저에게 편지를 쓰고 토론하십시오.



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