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리소좀 축적 질환

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오늘 생화학 수업에서 우리는 두 가지 리소좀 축적 질환에 대해 자세히 설명하는 문제를 풀었습니다.

첫 번째 시나리오에서 I-세포 질환에 대한 세포주는 완벽하게 기능하는 리소좀 가수분해효소를 합성할 수 있으며, 이 가수분해효소는 리소좀으로 분류되는 대신 세포 외부로 분비됩니다. 그러나 일반적으로 Mannose-6-Phosphate(M6P)를 인산화하는 키나제 도메인을 억제하는 돌연변이가 있으므로 이러한 세포에는 M6P 표지가 없습니다.

두 번째 시나리오에서 헐러병의 세포주는 특정 종류의 올리고당을 분해할 수 없도록 하나의 리소좀 글리코시다아제를 제거하는 돌연변이를 가지고 있습니다. 이는 이 돌연변이 세포주의 세포가 리소좀을 부풀리거나 부풀게 하는 결과를 낳습니다.

이제 이 두 세포주가 동일한 플라스크에서 공동 배양될 때 Hurler 세포 배양의 결함을 수정하는 I-세포 배양이 관찰되는 반면 Hurler 세포 배양은 I-세포 배양의 결함을 교정할 수 없습니다 .

제 질문은 이 현상을 어떻게 설명할 수 있습니까? 그리고 왜 Hurler 세포가 여전히 성장하고 있습니까?


I 세포는 정상적인 기능적 리소좀 가수분해효소를 생산하지만 리소좀 외부에서 분비됩니다.

Hurler 세포에는 특정 올리고당을 분해하는 기능적 리소좀 가수분해효소가 없습니다.

두 세포주가 같은 배지에서 혼합되면 비특이적 엔도사이토시스를 통해 Hurler 세포는 단순히 배지에서 세포로 영양소와 같은 것들을 임의로 엔도사이토즈하기를 원할 것입니다. I-세포로부터 세포외 기질/막 외부로 분비되는 기능적 효소.

따라서 Hurler 세포의 리소좀 내용물은 어느 정도 분해되어 정상적인 Hurler 세포에서 나타나는 결함을 복원할 수 있습니다.


리소좀 축적 질환

III 병인

LSD에서 세포에 대한 기질의 지속적인 제시와 분해 부족으로 인해 리소좀의 저장 및 팽창이 발생합니다. 전자 현미경으로 세포질 내의 리소좀은 저장된 기질을 포함하는 막 결합 내포물로 볼 수 있습니다( 그림 24-4 ). 리소좀이 커지면 광학 현미경으로 볼 수 있습니다( 그림 24-5 ). 그러나 일부 LSD에서는 축적된 기질이 조직 처리 중에 손실되어 액포 인공물이 비어 있을 수 있습니다. 특정 효소 경로에 대한 1차 기질의 축적은 또한 다른 이화작용 경로에 필요한 다른 리소좀 가수분해효소를 방해할 수 있습니다. et al., 1973), 이에 의해 추가 기질의 이차 축적으로 이어진다. 기질이 더 많이 축적되면 리소좀이 세포질을 더 많이 차지합니다( 그림 24-6 ). 리소좀의 수와 크기의 이러한 증가는 다른 세포 소기관을 가리고 핵 윤곽을 변형시킬 수 있습니다. 과정이 계속됨에 따라 영향을 받은 세포가 확대되며 이는 장기 비대증의 원인 중 하나입니다. CNS, 연골 및 뼈와 마찬가지로 병태생리학은 아마도 세포, 조직 또는 장기 크기의 증가와 관련이 없을 것입니다. 승모판 내 GAG의 저장은 일반적으로 방추형 세포를 둥글게 만듭니다( 그림 24-6 ). 이것은 차례로 판막 소엽과 심장 힘줄이 두꺼워지게 하여(그림 24-7) 정상적인 판막 기능을 방해하고 승모판 역류를 일으킵니다. 유사하게, 각막 세포 내 저장( 그림 24-8 )은 빛의 반사 및 굴절을 일으켜 육안으로 그리고 검안경 검사( 그림 24-9 )에 의해 관찰된 흐림을 생성합니다. 그러나 각막에는 콜라겐 생합성의 이상이 있어 정상보다 더 넓은 간격으로 더 큰 원섬유가 생성됩니다( Alroy et al., 1999), MPS VI 고양이의 각막은 세포 크기가 증가하여 두꺼워지기 보다는 정상보다 얇습니다( Aguirre et al., 1992 ).

그림 24-4 . MPS VI가 있는 고양이의 다형핵 백혈구 전자현미경 사진은 과립 물질(더마탄 설페이트)을 포함하는 확대된 리소좀을 보여줍니다. 바=1u.

그림 24-5 . 톨루이딘 블루로 변색적으로 염색되는 GAG를 포함하는 리소좀을 나타내는 세포질 과립을 보여주는 MPS VII가 있는 개의 다형핵 백혈구의 가벼운 현미경 사진. 바=10 um.

그림 24-6 . MPS I이 있는 고양이의 승모판막 세포의 전자 현미경 사진. 극도의 세포질 액포, 다른 세포 소기관의 인식 상실, 변형된 핵 윤곽에 주목하십시오. 바=3u.

그림 24-7 . 두꺼워진 판막 소엽과 심장 힘줄을 보여주는 MPS I이 있는 고양이의 승모판.

그림 24-8 . MPS VI가 있는 고양이의 후방 각막에 대한 광학 현미경 사진은 액포가 높은 각막세포를 보여줍니다. 바=25유

그림 24-9 . 흐린 각막을 통해 본 MPS I 고양이의 불명확한 시신경 유두와 혈관이 있는 망막의 모습.

많은 LSD에서 CNS는 층판 기질을 포함하는 리소좀(그림 24-11)과 함께 부풀어 오른 뉴런(그림 24-10)을 포함합니다. CNS 병변의 발병기전은 거대신경돌기 및 신경돌기 발아의 발달을 포함하며, 이는 강글리오사이드 대사의 변화와 상관관계가 있는 것으로 보입니다(Purpura and Baker, 1977, 1978 Purpura et al., 1978년 시겔과 워클리, 1994년 워클리, 1988년 워클리 et al., 1988, 1990, 1991). 강글리오사이드, 1차 기질로 저장 여부(GM1 그리고 지M2 gangliosidosis) 또는 이차적으로(MPS I 및 III에서) 시냅스가 있는 신경돌기 새싹의 발달을 자극하는 것으로 보입니다. 새로운 신경돌기 및 그 시냅스의 존재는 분명히 이러한 질병의 CNS 기능장애에 역할을 합니다(Walley, 2003).

그림 24-10 . MPSI를 가진 고양이의 뇌 안면핵에 있는 부은 뉴런의 가벼운 현미경 사진. 바=25유

그림 24-11 . MPS I이 있는 고양이의 뉴런에 있는 리소좀의 전자 현미경 사진은 층상 내포물을 보여줍니다. 이러한 내포물은 글리코사미노글리칸의 전형이 아니라 오히려 1차 기질 저장에 이차적으로 축적되는 당지질을 나타낼 수 있습니다. 바 = 0.5u.

I 세포 질환으로도 알려진 점액지질증 II et al., 1971), LSD의 일반적인 발병기전에 대한 예외입니다(Kornfeld and Sly [2001]에서 검토됨). 이 질병을 가진 환자의 섬유아세포 연구는 M6P 수송 시스템에 대한 통찰력을 제공하는 데 중요했습니다(Hickman and Neufeld, 1972). 이 장애는 대부분의 리소좀 가수분해효소의 만노스 부분의 번역 후 인산화를 담당하는 경로의 첫 번째 효소의 실패로 인해 발생합니다. et al., 1981 라이트만 et al., 1981). 이 포스포트랜스퍼라제 효소의 결함의 결과는 M6P 수용체 매개 경로에 의해 효소를 리소좀으로 효율적으로 안내하는 신호가 없는 리소좀 효소를 생성하는 것입니다. 따라서 적은 양의 효소가 리소좀에 도달하는 반면 많은 양은 세포외 혈장으로 분비됩니다. 포스포트랜스퍼라제 활성을 측정하기가 어렵기 때문에 I-세포 질환의 진단은 일반적으로 대부분의 리소좀 효소의 낮은 세포내 활성 및 결과적으로 혈청 내 높은 효소 활성을 입증함으로써 이루어집니다. 이 포스포트랜스퍼라제의 유전자는 인간과 고양이 모두에 대해 복제되었으며 돌연변이가 확인되었습니다( Giger et al., 2006년 쿠도 et al., 2006). 모든 리소좀 축적 질환을 결합하는 임상 및 병리학적 표현형이 I-세포 질환에서 예상되지만, 이것은 발생하지 않습니다. I 세포는 어린이와 고양이에게 심각한 질병이지만 대부분의 병리는 중간엽 유래 세포에서 발견되며 Kupffer 세포와 간세포는 본질적으로 정상입니다. et al., 1975, 1984 마즈리에 et al., 2003). 소아에서 정신 지체가 있고 성인이 되기 전에 사망이 발생하지만 CNS 병리학은 상대적으로 적습니다( Martin et al., 1984년 나가시마 et al., 1977). 현재까지 조사된 모든 세포 유형은 포스포트랜스퍼라제 활성이 결핍되었지만 많은 기관(간, 비장, 신장 및 뇌 포함)은 여전히 ​​정상적인 세포내 리소좀 효소 활성에 가깝습니다. 이 관찰은 리소좀에 대한 세포 내 M6P 독립적인 경로가 있거나 분비된 효소가 비인산화 만노스와 같은 효소의 다른 탄수화물을 인식하는 세포 표면 수용체에 의해 내재화된다는 것을 나타냅니다. et al., 1982). 리소좀에 대한 M6P 비의존적 경로는 베타-글루코세레브로시다제 및 산성 포스파타제에 대해 입증되었습니다( Peters et al., 1990 Williams 및 Fukuda, 1990).


리소좀 축적 질환

유전 질환의 이해, 효과적인 유전 상담 절차의 개발, 누락된 효소의 대체를 통한 가능한 치료의 시작에 대한 선구적인 공헌.

로스코 브래디
대사 결함으로 인해 이러한 장애를 앓고 있는 사람의 신체 조직은 지질이라고 하는 과도한 양의 지방 물질을 축적하고 저장하기 시작합니다. 축적된 지질은 비장과 간 비대, 뼈와 신장 손상, 주요 기관 부전, 심각한 정신 지체 및 종종 조기 사망을 유발할 수 있습니다.

일련의 우아한 실험에서 브래디 박사 지질이 축적되어 신체 조직을 파괴하는 정확한 대사 결함 및 특정 누락 효소 및 mdash를 발견했습니다. 브래디 박사는 고셔병, 니만-픽병, 파브리병, 테이삭스병에서 볼 수 있는 것과 같은 장애의 경우임을 입증하면서 거의 한 세기 동안 의료 종사자를 혼란스럽게 했던 수수께끼를 해결했습니다.

Brady's 박사의 발견은 이제 질병의 조기 진단, 장애를 자녀에게 전달할 수 있는 사람들의 식별 및 태아기 질병의 발견을 위한 기초를 제공합니다.

Dr. Brady's 조사의 현재와 지속적인 추진력은 장애의 치료를 다루고 있습니다. 유망한 치료법을 찾기 위한 노력의 일환으로 Dr. Brady는 누락된 효소를 대체하는 방법을 배우려고 시도하고 있습니다. 따라서 파괴적인 지질 축적을 줄이고 이로 인한 손상을 예방할 수 있습니다.

Dr. Brady에게 지질 축적 질환의 진단 및 잠재적 치료에 대한 탁월한 업적을 인정하여 이 1982년 Albert Lasker 임상 의학 연구상을 수여합니다.

성장 이상, 정신 지체, 실명, 난청 및 사망을 유발할 수 있는 특정 유전성 리소좀 축적 장애의 분자 기반을 명확히 하고 진단합니다.

엘리자베스 뉴펠드
헌터와 헐러 증후군으로 가장 잘 알려진 이러한 유전 질환은 뮤코다당류 및 복합당으로 구성된 세포 산물이 체내 조직에 과도하게 축적되어 골격 이상, 정신 지체, 실명 및 난청을 유발합니다. 질병은 종종 치명적입니다.

지난 15년 동안 창의적이고 복잡한 연구 방법을 사용하여 뉴펠드 박사 이러한 장애가 분해 효소의 결함에서 비롯됨을 입증했습니다. 그녀는 또한 리소좀 및 큰 분자가 분해되는 미세한 세포 기관 내에 축적된 과도한 점액 다당류가 이러한 상태를 리소좀 저장 장애로 정의한다는 것을 보여주었습니다. 또한 그녀는 이 그룹의 여러 질병과 관련된 특정 효소 결핍을 발견했습니다.

Neufeld 박사의 연구는 이러한 유전적 장애에 대한 우리의 이해가 현재 기반을 두고 있는 주요 기반을 나타냅니다. 그녀는 또한 이제 이러한 질병을 가진 환자를 비교적 쉽게 진단하고 이러한 질병의 산전 진단을 수행할 수 있도록 하는 특수 방법과 화학 물질을 개발했습니다. 이 작업은 또한 기본 세포 생물학 및 가능한 효소 대체에 대한 의미와 함께 리소좀으로의 효소 수송에 관한 새로운 개념으로 이어졌습니다.

이 1982년 Albert Lasker Clinical Medical Research Award는 선구적인 작업으로 유전 질환의 중요한 그룹에 대한 기본 지식에 독특하게 기여한 Dr. Elizabeth Neufeld에게 수여됩니다.


리소좀 축적 질환

리소좀 저장 장애(LSD)는 거대분자의 불완전한 소화로 인해 발생합니다. 리소좀이 정상 세포 기능을 방해할 만큼 크고 많아지게 합니다.

모든 리소좀 축적 장애는 다음을 제외한 상염색체 열성입니다.
파브리병과
• 헌터 증후군
이들은 x-연관 열성 질환입니다.

영향을 받는 기관 및 리소좀 저장 질환은 조직에 따라 다릅니다. 열화될 물질의 대부분이 발견되고 열화가 정상적으로 일어나는 곳.

파브리병

파브리병은 결핍으로 인해 발생합니다. α-갈락토시다제 효소.

고셔병

고셔의 세포는 구겨진 종이처럼 보이는 대식세포입니다.
신경학적 증상은 고셔병의 덜 빈번한 아형에서 발생합니다.

고셔병은 결핍으로 인해 β-글루코세레브로시다제. 이것은 글루코세레보사이드의 축적으로 이어집니다.

니만픽병

Niemann-pick 질병은 다음과 같이 나타납니다.
• 진행성 신경변성
• 간비장종대
황반에 체리 붉은 반점
폼 셀.

니만픽병은 효소 결핍으로 발생 스피힌고미엘리나제. 이것은 중추 신경계와 함께 스핑고미엘린의 축적으로 이어집니다.

테이삭스병

Tay-sachs 질병은 다음과 같이 나타납니다.
진행성 신경변성,
발달 지연,
황반에 체리 붉은 반점,
• 양파 껍질처럼 보이는 리소좀
간비종대가 없습니다.

테이삭스병은 결핍 헥소사미니다제 A. 이것은 GM2 강글리오사이드의 축적으로 이어집니다.

게병

크랩병에는 결핍이 있습니다. 갈락토세레브로시다제. 이것은 갈락토세레브로사이드의 축적으로 이어집니다.

이색성 백혈이영양증

Metachromatic leukodystrophy는 -
운동실조 및 치매를 동반한 중추 및 말초 악마화,

Metachromatic leukodystrophy는 다음과 같은 결핍이 있습니다. 아릴설파타제 A. 이것은 cerebroside 황산염의 축적으로 이어집니다.

헐러 증후군

헐러 증후군에는 결핍이 있습니다. α-L-이두로니다제. 이것은 헤파란 설페이트와 더마탄 설페이트의 축적으로 이어집니다. 관상 동맥의 침착은 허혈성 심장 질환을 유발합니다.

헌터 증후군

헌터 증후군에는 결핍이 있습니다. 이두로네이트 설파타제. 이것은 헤파란 황산염과 더마탄 황산염의 축적으로 이어집니다.

폼페병

폼페병은 리소좀 결핍 α-1,4-글루코시다아제. 이것은 리소좀에 글리코겐 침전물로 이어집니다.

I 세포 질환

합성을 제대로 하지 못해서 발생합니다. 만노스-6-포스페이트 효소를 리소좀으로 표적화하는 데 필요한 태그입니다.


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Sphingolipidoses

Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs, and Fabry diseases were among the first lysosomal storage disorders to be described (FIGURE 2). Initially, Gaucher and Niemann-Pick diseases were termed xanthomatoses until Ludwig Pick proposed the term lipidoses, based on the abnormal amounts of lipid in patient serum samples. A shared histological feature of these disorders was the presence of highly vacuolated cells with a foamy appearance. Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs, and Fabry diseases are now all recognized as lipid storage disorders and collectively referred to as the sphingolipidoses. This classification was substantiated by the identification of the specific storage material in these disorders, including glucocerebroside in Gaucher disease, sphingomyelin in Niemann-Pick disease, N-acetylgalactosaminyl-(N-acetylneuraminyl)-galactosylglucosylceramide (GM2) in Tay-Sach disease, and globotriaosylceramide in Fabry disease (67).

Each of the sphingolipidoses is associated with a specific lysosomal hydrolase deficiency: β-glucocerebrosidase in Gaucher disease, sphingomyelinase in Niemann-Pick disease, β-hexosaminidase A and B in Tay-Sachs disease, and α-galactosidase in Fabry disease (67). The localization of these activities to the lysosome was an important step in understanding the pathophysiology of the lipidoses. Moreover, similar disturbances in lipid metabolism are evident in other lysosomal storage disorders. For example, studies on Niemann-Pick disease have elucidated roles for the traffic of cholesterol (and possibly other cargo) out of the lysosome/late endosome (93, 120), and cholesterol accumulation appears to be a common feature for many lysosomal storage disorders.


About WORLDSymposium™

WORLDSymposium™ is an annual research conference dedicated to lysosomal diseases. WORLD is an acronym that stands for We’re Organizing Research on Lysosomal Diseases. Since its inception as a small group of passionate researchers in 2002, WORLDSymposium has grown to an international research conference that attracts over 2000 participants from more than 50 countries around the globe.

Planning and Organizing Committee

Course Director: Chester B. Whitley, PhD, MD, Chair
Principal Investigator,
Lysosomal Disease Network
www.LysosomalDiseaseNetwork.org

Professor
Director, Advanced Therapies
Director, Gene Therapy Center
Director, PKU Clinic Departments of Pediatrics,
and Experimental and Clinical Pharmacology,
University of Minnesota
PWB 12-170
516 Delaware St SE
Minneapolis, MN 55455

2021 Committee Members
Brian Bigger, PhD**
Elizabeth Braunlin, MD, PhD**
Philip J. Brooks, PhD**
Amber R. Brown, CPP
Brenda M. Diethelm-Okita, MPA
Thomas Eggermann, MD, PhD**
Roberto Giugliani, MD, PhD, MSc**
Jeanine R. Jarnes, PharmD
Virginia Kimonis, MD**
R. Scott McIvor, PhD**
Angela Meader, CHCP
Jill A. Morris, PhD**
Joseph Muenzer, MD, PhD**
Dao Pan, PhD**
Lynda Polgreen, MD**
Uma Ramaswami, MD**
Mark S. Sands, PhD**
Dawn C. Saterdalen, RN, MBA
Ellen Sidransky, MD**
Patroula Smpokou, MD**
Ari Zimran, MD**

**Special thanks are given to members of the 2021 Planning and Organizing Committee responsible for abstract review and scoring for the 2021 platform presentations.

“WORLDSymposium 2022” 18th annual research meeting

WORLDSymposium™ is a licensed annual scientific research meeting, directed by Chester B. Whitley, PhD, MD, Course Director, and organized by an independent planning and organizing committee as listed above.

WORLD is the acronym for We’re Organizing Research on Lysosomal Diseases

Mission

The goal of WORLDSymposia is to provide an interdisciplinary forum to explore and discuss specific areas of interest, research and clinical applicability related to lysosomal diseases. Each year, WORLDSymposia hosts a scientific meeting (WORLDSymposium) presenting the latest information from basic science, translational research, and clinical trials for lysosomal diseases. WORLDSymposium is designed to help researchers and clinicians to better manage and understand diagnostic options for patients with lysosomal diseases, identify areas requiring additional basic and clinical research, public policy and regulatory attention, and identify the latest findings in the natural history of lysosomal diseases.

Editorial Practices

In all references and educational materials, it is WORLDSymposium’s editorial practice to eliminate the term “storage” in the context of “lysosomal storage disease”. This focuses attention on the growing body of knowledge indicating that ‘storage’ may not be the primary common mechanism of pathobiology in these conditions. While the physical accumulation of undegradable macromolecules might be important in disease manifestations like skeletal deformation, other processes such as inflammation and regulation of cell activity through the mTOR pathway, are increasingly recognized as more critical factors in the underlying pathology. To be clear, use of the term “lysosomal storage disease” (or “lysosomal storage disorder”) has changed to “lysosomal disease” (or “lysosomal disorder”) in all WORLDSymposium 재료.

Lysosomal diseases

The lysosomal diseases are a collection of more than 40 clinical syndromes with incidence rates ranging from1 in 20,000 (Gaucher disease) to 1 in 300,000 (Wolman disease) live births taken together these conditions are responsible for a significant amount of disability and disease burden. The rarity of each lysosomal disease means that no single medical research center has an opportunity to see sufficient numbers of patients with any one disease to effectively describe the full spectrum of each disease or adequately test any new therapies. The combined and integrated efforts of a network of centers with expertise in one or more of these diseases in order to solve major challenges in diagnosis, disease management, and therapy create solutions that will have a direct impact on patients suffering from lysosomal disease and will have important implications for medical practice.

Aspartylglucosaminuria Batten disease cholesteryl ester storage disease Fabry disease fucosidosis galactosialidosis types I & II Krabbe disease neuronal ceroid lipofuscinosis (infantile, late infantile, juvenile) Mucolipidosis types II, III, & IV Mucopolysaccharidosis types I, II, III, IV, and VI (Hurler, Hurler–Scheie, and Scheie Hunter, Sanfilippo, Morquio, and Maroteaux–Lamy syndromes, respectively) Niemann–Pick disease Pompe disease Sandhoff disease Schindler disease sialidosis types I & II Tay-Sachs disease Wolman disease alpha-mannosidosis types I & II beta-mannosidosis.


소개

Lysosomes are subcellular organelles responsible for degrading complex macromolecules and recycling cellular debris. They contain a variety of acid hydrolases functioning at acidic pH 4𠄵. These hydrolytic enzymes are translated and modified in the endoplasmic reticulum, and then transported from the Golgi to the lysosomes via a mannose-6-phosphate receptor dependent mechanism. Lysosomal enzymes function in a coordinated manner to break down complex sugars, lipids, glycolipids, glycosaminoglycans (GAGs), nucleic acids and proteins. Deficiency of a lysosomal enzyme or any component that is required for proper lysosomal function results in the accumulation of macromolecules and distortion of the lysosomes, leading to progressive cellular dysfunction of the affected tissues and organs, and resultant clinical abnormalities.

Lysosomal storage diseases (LSDs) are mainly caused by mutations in the genes encoding a specific lysosomal enzyme. Some LSDs result from deficiencies in activator proteins (e.g., GM2 activator deficiency), lysosomal membrane proteins (e.g., Danon disease), transporters for substrates (e.g., Salla disease), proteins for lysosomal enzyme post-translational modification (e.g., multiple sulfatase deficiency) and proteins for targeting enzymes to the lysosomes (e.g., I-cell disease) [1𠄴]. Most LSDs are autosomal recessive conditions, with the exception of X-linked Fabry, Hunter (mucopolysaccharidosis type II, MPS-II) and Danon disease. The incidence of LSDs as a group is estimated as 1:7,000 to 1: 8,000 [5]. With the emergence of LSDs newborn screening (NBS) programs, the population frequency of LSDs will be more accurately predicted and could be higher than the current literature.

More than 50 LSDs have been described and are classified into sphingolipidoses, mucopolysaccharidoses (MPS), oligosaccharidoses (glycoproteinosis), mucolipidoses, neuronal ceroid lipofusinoses, and other categories based on the accumulated substrates. The clinical spectrum is very broad and highly variable partly due to the different substrates accumulated and levels of residual enzyme function underlying the disease-causing mutation. Classic features highly suggestive of LSDs include progressive mental retardation, developmental delay or regression, other neurological symptoms including ataxia and seizures, coarse features, organomegaly, abnormal eye findings (cherry-red spot, corneal clouding), and skeletal abnormalities (dysotosis multiplex). Besides supportive treatments, enzyme replacement therapy, hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), chemical chaperon therapy and substrate reduction therapy have become increasingly available for treating specific LSDs [6𠄸]. Early diagnosis of these conditions, preferably pre-symptomatic detection, is critical to ensure early treatment and to avoid or reverse adverse clinical outcomes.

Lysosomal enzyme testing has been the gold standard for providing definitive diagnoses, which can be further confirmed by identifying disease-causing mutations. Many enzymes can be assayed in blood (leukocytes or serum/plasma) using commercially available synthetic 4-methylumbelliferone (4-MU) substrates. Other methods use spectrometric or radioactive substrates [1, 2, 4]. The selection of a specific enzyme or a panel of enzymes for testing is based on the clinical presentations, MRI findings, ultra-structural findings from biopsied material and available biomarker results (GAGs, oligosaccharides pattern, sialic acid, etc.) [1, 4].

This differential diagnostic process requires a significant amount of expertise and experience in these diseases. Sometimes patients go through years of diagnostic odyssey before the correct diagnosis is made.

The concept of using dried blood spot (DBS) extracts for lysosomal enzyme testing, as pioneered by Nester Chamoles and colleagues in the early 2000s, opened up the potential for NBS of LSDs [9]. Although these modified fluorometric methods for DBS specimens are simple and inexpensive to set up, the multiplex capacity is limited as the enzyme reactions all produce the same end product 4-MU for measuring enzyme activity. Michael Gelb and colleagues have developed a series of specific substrates and internal standards for tandem mass spectrometry enzyme assays with (LC-MS/MS) or without (MS/MS) liquid chromatography. The enzyme function assays can be performed separately for one disease and can also be efficiently multiplexed for the detection of multiple LSDs [10�]. Other technology developments include the microfluidic fluorometry platform for multiple enzymes by Advance Liquid Logic, Inc [17�] and immune assays of LSD proteins by John Hopwood and colleagues [20, 21]. The technical aspects of lysosomal enzyme assays for clinical diagnostic and NBS are reviewed in this paper. The current status of NBS and ongoing pilot studies of selective LSDs are also summarized.


Maegawa Lab

Lysosomal storage diseases are caused by the malfunction enzymes that degrade several substances in human cells. These enzymes are found in sac-like structures inside cells called lysosomes. Lysosomes function as recycling units of each cell, which contain hundreds of thousands of them. Lysosomes harbor specific enzymes that breakdown several substances, including proteins, sugars, and lipids into simple products that the cell then utilizes to re-build these substances (Fig.1). Lysosomes and other related structures called endosomes are also essential for the transport or “trafficking” of different substances inside each cell. Each of lysosomal enzymes has specific substances that they are capable of degrading. In case there is a deficiency in one of these enzymes, there is a buildup of the substances, which these enzymes normally cleave, resulting initially in dysfunctional lysosomes, but systematically causing an aberrant function of an entire cell. Further, such defects in cells are then reflected in the malfunction of organs, which consist of these cells, resulting in severe and progressive health problems.

Figure 1 – Different Types of Treatment for Lysosomal Storage Diseases. In general, the supportive/symptomatic treatment deals with the secondary effects of lysosomal enzyme deficiency. The specific treatments address either the accumulated substance (surgical procedures and substrate reduction therapy, SRT, a defective lysosomal enzyme by gene therapy (replacing the altered gene that generates a defective enzyme) or by enzyme augmentation therapy. This therapy is based on providing the normal enzyme through enzyme replacement therapy (ERT) or hematopoietic stem cell that provides donor cells that produce the normal that is taken by the patient’s disease cells with enlarged and dysfunctional lysosomes. A novel type of treatment is focused on enhancing the activity of the deficient enzyme that can still have a small but still insufficient enzyme activity.

Almost 60 LSD have been described as known lysosomal storage diseases. Some common LSD include:

Fabry Disease

Results from the accumulation of globotriaosylceramide. It is known as X-linked genetic disease, affects both male and females, causing pain, gastrointestinal problems, progressive kidney, heart and pulmonary problems, chronic pain and is associated with characteristic dark red skin spots

Gaucher Disease

Progressive LSD causing enlargement of spleen and liver, as well as bone lesions. Some forms of Gaucher disease also affect the brain, leading to severe neurological conditions

Mucopolysaccharidosis (I-VII)

Results from the accumulation of mucopolysaccharides and causes progressive damage multiple organs and systems including heart, bones, joints, eyes, respiratory system and central nervous system. While the disease may not be apparent at birth, signs, and symptoms develop with age as more cells become damaged by the accumulation of cell materials

Niemann-Pick C Disease

Results in progressive neurological condition along with lung disease, as well as enlargement of the spleen and liver

Pompe Disease

Frequently fatal condition, which is presented in infancy. It results from glycogen build up in the heart and other organs, initially also known as acid maltase deficiency. If it manifests in childhood and adulthood, Pompe can cause progressive shoulder, hips, and respiratory muscles

Metachromatic Leukodystrophy and Krabbe Disease

Devastating LSD that results in progressive and neurodegenerative conditions. When presented in adulthood, it is associated with neuropathies and psychiatric problems.

The LSDs are relatively rare genetic disorders affecting 1 in 2,000-3,000 live births. Some specific LSD can occur more often in certain ethnic groups including Ashkenazi Jew (Gaucher, Niemann-Pick A, mucolipidosis-IV, Tay-Sachs), French-Canadian (Tay-Sachs), Cajun (Tay-Sachs), infantile neuronal lipofuscinosis (Finland). Because these diseases follow several patterns of inheritance, a person’s risk of passing this condition on to his or her children depends on the disease and the individual’s family background.


결론 및 전망

Despite the progress made in understanding the lysosomal compartment and the different diseases caused by mutations or deficiencies in lysosomal proteins, we still cannot fully explain the individual pathologies. Since lysosome function is tightly linked to autophagy and phagocytosis, there is also a need to better understand the abnormalities in these pathways in LSD cells. Furthermore, the inappropriate storage caused by deficiencies of acid hydrolases or specific transporters is only one aspect of disease pathology, and the exact molecular mechanisms of LSDs can only be fully appreciated if we consider all (altered) cellular functions affected. Minor alterations in the activities of the lysosomal compartment may not only account for some of the alterations seen in common human diseases, but also be relevant for physiological processes, such as ageing, immune function and the regulation of cell death and proliferation. In terms of available and future therapeutic approaches, we will need to appreciate that many interventions may only be partially effective, and combination therapies and suitable therapeutic windows likely will have to be determined to circumvent any unwanted side effects when targeting lysosomal diseases.