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인간 백신이 동물마다 다른 영향을 미치는 이유는 무엇입니까?

인간 백신이 동물마다 다른 영향을 미치는 이유는 무엇입니까?


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의심할 여지없이 간단한 대답은 이 동물들이 서로 다르고 ACE2 수용체의 아미노산이 다르다는 것입니다. 다른 이유가 있습니까?

HKU 동료, 미생물학자 Kwok-Yung Yuen 등과 함께 일하는 Chan은 SARS-CoV-2가 처음 부착되는 ACE2 부분의 종간 비교를 통해 문제를 정확히 지적했습니다. 마우스에서 이 중요한 도메인의 29개 아미노산 중 11개가 인간 버전과 달랐습니다. (쥐는 13개의 차이가 있었지만 햄스터는 4개만 있었습니다.)

나는 p 738을 인용한다. Y. W. Kam et al. 백신 25, 729-740; 2007년.

쥐의 SARS-CoV 감염에 대한 백신 매개 보호는 다양한 백신 접근 방식을 사용하여 입증되었습니다[19,20,65]. 그러나 마우스는 SARS-CoV를 높은 역가로 복제하지 않으며 폐에서 뚜렷한 병리를 나타내지 않습니다[15]. 반대로, 흰 족제비[28], cynomolgus macaques[29] 및 햄스터[30]는 폐렴과 관련된 기도에서 SARS-CoV의 높은 역가 복제를 지원하는 것으로 나타났습니다. 생체 내 중화 또는 ADE의 각각의 역할을 평가하기 위해 우리는 명반 보조제에서 2, 10 또는 50g의 3회 용량의 단백질 백신을 접종한 햄스터에서 SARSCoVchallenge 실험을 수행했습니다. 모든 백신 접종된 그룹은 강화된 폐 병리의 징후 없이 챌린지 후 3일에 바이러스 부하가 적어도 400배까지 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다. 우리가 이 햄스터에서 관찰한 간세포 괴사의 드문 병소는 시험처리 전 중화 항체 역가, 간 효소 수준(시험처리 전 또는 시험 후) 또는 SARS-CoV 항원의 면역조직화학적 검출과 상관관계가 없었으며, 이는 간 세포 괴사가 관련이 없음을 시사합니다. SARS-CoV 예방 접종 또는 시리아 골든 햄스터 감염. 이것은 SARS-CoV 스파이크 단백질을 발현하는 면역원성이 낮은 재조합 MVA 백신으로 백신을 접종한 흰족제비에서 SARS-CoV 공격 후 28일 후에 간염이 보고된 것과 대조됩니다[24].

COVID-19 백신을 개발하는 데 왜 그렇게 오랜 시간이 걸릴까요? - 글로브 앤 메일

또 다른 연구에 따르면 일부 연구용 SARS 백신은 일부 유형의 동물(예: 흰 족제비)에서 부정적인 부작용을 일으켰지만 다른 동물(예: 마우스)에서는 그렇지 않은 것으로 나타났습니다. 이러한 이유로 많은 연구자들은 백신이 두 가지 다른 유형의 동물에서 테스트되어야 한다고 확신한다고 Kozak은 말합니다.


차이가 나는 한 가지 큰 이유는 백신의 에피토프가 동물의 자연 에피토프와 얼마나 근접한가입니다. 그들이 유사할 때 백신에 대한 시도된 면역 반응은 자가면역 반응을 나타내는 경향이 있습니다. 또는 관련 면역 세포가 성숙하는 동안 파괴되어 반응이 없는 경우(자가면역 ​​질환을 예방하기 위해).

SARS-Cov-2(가와사키병)로 인한 자가면역 질환에 대한 보고는 성공적인 백신의 목표를 줄이는 것으로 보입니다.

이에 대한 심판이 없어 죄송합니다.


동물 데이터는 인체 건강 연구에 신뢰할 수 없음(Op-Ed)

Theodora Capaldo는 New England Anti-Vivisection Society의 회장입니다. 1895년에 설립된 NEAVS는 연구, 테스트 및 과학 교육에서 동물의 사용을 종식시키기 위해 헌신하는 보스턴에 기반을 둔 전국 동물 옹호 단체입니다. 연구, 봉사 활동, 교육, 입법 및 정책 변경을 통해 NEAVS는 동물을 윤리적, 인도적, 과학적으로 우수한 현대적 대안으로 대체할 것을 지지합니다. Capaldo는 이 기사를 Live Science's에 기고했습니다. 전문가의 목소리: Op-Ed 및 Insights.

지난달 국립보건원(NIH)은 네이처(Nature) 저널에 보조금 신청자들에게 생물의학 연구에 암수 동물을 모두 사용하도록 요청할 것이라고 발표했다. 연구원들은 호르몬 주기가 데이터에 영향을 미친다는 믿음 때문에 대부분 남성을 사용해 왔습니다.

NIH의 여성 건강 연구실 소장인 Janine Clayton과 NIH의 Francis Collins &mdash 소장은 "전임상 연구에서 수컷 동물과 세포에 대한 과도한 의존은 임상 연구를 안내할 수 있는 주요 성별 차이를 모호하게 한다"고 기술했습니다. 생물학적 성의 차이가 남성과 여성의 질병 및 약물 효과에 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 주로 수컷 동물의 연구 데이터에 의존할 때의 부정적인 결과에 대해 설명합니다.

그 진술은 잘 의도되었지만 NIH는 연구에 암컷 동물을 포함시켜 이러한 문제를 수정하려는 비전이 부족합니다. 암컷 동물의 데이터가 추가되더라도 이 연구가 인간에게 더 이상 적용될 것이라고 믿을 이유가 없습니다.

영구적으로 망가진 동물 기반 시스템을 수정하려고 시도하는 대신 NIH는 새롭고 현대적이며 동물이 아닌 연구 패러다임에 자원을 투자해야 합니다. [실험실 테스트에 동물을 사용해야 하나요? (Op-Ed )]

동물에서 안전하고 효과적인 것처럼 보이는 많은 약물이 인간에게는 실패하거나 심각한 해를 입히고 심지어 사망에 이르게 합니다. 미국 식품의약국(FDA)의 2004년 연구에 따르면 동물 실험 후 임상 시험에 들어가는 약의 92%가 승인에 실패했습니다. 승인된 제품 중 절반은 동물 실험에서 감지되지 않은 심각하거나 치명적인 부작용으로 인해 철회되거나 다시 표시됩니다.

NIH 정책 발표는 또한 "실험에 여성 세포와 동물을 부적절하게 포함하고 성별에 따른 데이터 분석이 부적절하면 전임상 생물 의학 연구에서 재현 불가능한 문제가 증가하는 데 기여할 수 있다"고 제안합니다. 그러나 연구의 보다 기본적인 결함인 동물 연구 데이터와 인간에게 이익이 되도록 해당 데이터를 성공적으로 사용하는 것 사이의 간극을 무시합니다.

데이터를 검사하기 전에 논리를 고려하십시오. 실험실에 있는 쥐나 다른 동물들은 작은 사람이 아닙니다. 2011년에 의학 연구소는 생물 의학 연구에서 침팬지가 현재 필요하지 않다고 결론지었습니다. NIH는 침팬지의 90%를 퇴출시키는 것으로 대응했습니다. 인간의 가장 가까운 친척 &mdash 인간과 침팬지가 유전자의 최대 98%를 공유하고 &mdash가 인간 연구에 유용하지 않다면 다른 종은 왜 그럴까요? 데이터를 안전하고 예측 가능하게 외삽하기에는 종 간의 해부학, 유전자 발현, 대사, 면역 기능 등에 너무 많은 변수가 있습니다.

동물을 인간의 모델로 사용하는 것에 반대하는 증거는 놀랍습니다. 다음은 몇 가지 예입니다.

  • 저널에 실린 2008년 연구 실험 동물에 대한 대안 인간이 아닌 영장류에서 성공한 80개 이상의 HIV/AIDS 백신이 인간 실험에서 실패한 것으로 나타났습니다.
  • 저널의 2004년 연구에 따르면 뇌졸중, 4,000개 이상의 연구에서 동물 모델에서 700개 이상의 뇌졸중 치료의 효능이 보고되었습니다. 그러나 인간을 대상으로 한 약 150가지 치료법 중 어느 것도 임상적 이점을 나타내지 않았습니다. 신경 보호 및 신경 재생의 국제 저널.
  • 2013년 미국의 한 연구에 따르면 이전에 쥐를 대상으로 테스트한 중환자의 염증을 감소시키기 위한 약물이 거의 150건의 인간에 대한 중요한 시험에서 실패했습니다. 국립과학원 회보.

목록은 계속됩니다(자세한 내용은 NEAVS(New England Anti-Vivisection Society) 웹사이트 방문). 증거와 함께 점점 더 많은 전문가들이 동물 사용의 고유한 한계와 결함을 인정하고 있습니다.

"우리는 인간의 질병을 연구하는 것에서 멀어졌습니다 ... 우리 모두는 쿨에이드를 마셨습니다 ... 문제는 효과가 없었고 문제 주위에서 춤을 멈출 때입니다 ... 다시 집중해야합니다 그리고 인간의 질병 생물학을 이해하기 위해 인간에 사용하기 위한 새로운 방법론을 적용합니다."라고 전 NIH 소장 Dr. Elias Zerhouni는 2013년 6월 21일 NIH 레코드.

미국 국립 과학 아카데미와 국립 연구 위원회는 2007년에 보고서를 발표했습니다. 국립 아카데미 언론 동물 실험에서 체외 대체 방법으로 약물 평가 시스템의 변화를 요구합니다. 동물 사용은 제한된 자원을 현대 개발에서 벗어나 실제 돌파구로 더 잘 이끌 것입니다.

우리의 가장 가까운 유전적 친척이 더 이상 생물 의학 연구에 필요하지 않다고 선언되었음에도 불구하고 연구원들은 유전적으로 동물을 더 인간과 유사하게 만들었습니다. [유전공학이란? ]

유망한 동물 없는 기술로 자금을 전환하지 않는 이유는 무엇입니까? 100년 이상 전에 개발된 모델에 남아 있는 과학의 다른 영역은 무엇입니까? 유효하려면 과학이 예측 가능해야 합니다. 신뢰할 수 있으려면 일관성이 있어야 합니다. 동물 데이터도 그렇지 않습니다(예: 다른 종의 독성 테스트는 인간에 대한 영향을 예측할 때 동전 던지기만큼 가능성이 높습니다).

슬픈 진실은 우리가 총알을 깨물고 현상 유지 연구를 끝내고 이미 개발된 새롭고 유망한 기술에 전념한다면 더 시기적절하고 비용 효율적이며 인간적이고 인간적으로 유익한 방식으로 생물의학 발전이 일어날 것이라는 것입니다. 우리의 손끝에서, 또는 적어도 우리가 도달할 수 있는 범위 내에서.

동물 사용에 대한 대안에 대한 뉴스는 매일 헤드라인을 장식하고 과학이 우선순위를 정하면 과학이 할 수 있고 할 일에 대한 믿음을 새롭게 합니다. 예를 들어, 최근 하버드 대학에서 개발된 새로운 "organs-on-a-chip" 비동물 기술을 통해 과학자들은 독소나 약물의 영향을 관찰할 수 있습니다. 배양된 인간 피부 세포에서 추출한 EpiDerm은 피부 자극 물질을 식별하는 데 동물 실험보다 정확합니다. 2012년에 인용된 연구에서 국제 약학 및 제약 과학 저널 논문에 따르면 인간의 피부를 자극하는 화학 물질을 정확하게 감지한 반면 토끼에 대한 테스트는 40%가 틀렸습니다. (더 많은 예를 보려면 NEAVS는 최신 개발에 대한 블로그를 유지 관리합니다.)

연구자들이 생물학적 성별 차이에 대해 더 많이 알게 되면서 다른 종에서 파생된 데이터에 의존하는 것이 훨씬 더 문제가 되고 비과학적이 됩니다. 독특한 여성 유전자 구성을 무시하는 것은 조잡한 과학이며 수정되어야 합니다. 그러나 종 간의 훨씬 더 심오한 차이를 무시하고 남녀 모두의 동물을 사용하라는 일시적인 지시를 내리는 것은 해결책이 아닙니다.

이 문제에 대한 더 많은 관심을 불러일으키기 위해 NEAVS와 그 계열사인 미국 동물 연구 대안 기금(AFAAR)은 대안을 개발, 검증 또는 사용하는 데 관심이 있는 여성에게 여성의 건강 및 성별 차이에 대한 동물 연구 대안을 위한 펠로우십 그랜트를 수여했습니다. 여성의 건강이나 성별 차이를 조사하는 동물적 방법. 박사 후 과정 프로젝트는 과학을 발전시키고, 생물의학 테스트에 동물을 사용하는 것에 반대하는 또 다른 주장을 추가하고, 새롭고 더 나은 연구에 전념하는 신진 과학자를 지원합니다.

우리는 맞춤 의학의 시대에 살고 있으며 성별의 다양성은 두드러진 고려가 필요합니다. 그러나 인간의 모델로 다른 종에 대한 의존을 계속하는 것은 어리석은 일입니다. 여성 연구를 남성 연구와 동등한 초점으로 두고 동물 모델을 남겨야만 우리 모두가 기다리는 의학적 돌파구가 실현될 수 있습니다.

모든 Expert Voices 문제 및 토론 &mdash를 팔로우하고 Facebook, Twitter 및 Google +에서 토론 &mdash에 참여하십시오. 표현된 견해는 저자의 견해이며 반드시 출판사의 견해를 반영하는 것은 아닙니다. 이 버전의 기사는 원래 Live Science에 게시되었습니다.


홍역에는 하나의 백신이 필요하고 독감에는 많은 백신이 필요한 이유

인플루엔자 바이러스는 지속적으로 돌연변이를 일으키며 일정 비율의 보호를 제공하는 연간 예방접종이 필요하지만, 오래되고 신뢰할 수 있는 홍역은 평생 면역을 위해 어린 시절에 2회 접종만 하면 됩니다. 5월 21일에 발표된 새로운 연구 셀 보고서 홍역 바이러스가 세포에 침투하기 위해 사용하는 표면 단백질은 돌연변이를 일으키면 효과가 없습니다. 즉, 바이러스에 대한 모든 변화에는 큰 비용이 듭니다.

연구자들은 한 실험에서 바이러스의 모든 유전자를 돌연변이시키기 위해 고처리량 접근 방식을 사용했습니다. 이는 바이러스 진화의 미래를 이해하는 데 유용한 방법입니다. 그들은 홍역 게놈 전체에 돌연변이를 삽입하고 바이러스가 여전히 감염될 수 있는지 확인했습니다. 그들은 홍역이 인간의 면역 체계가 인식하는 단백질의 돌연변이를 용납하지 않아 인플루엔자와 매우 다르다는 것을 발견했습니다.

뉴욕 마운트 시나이에 있는 아이칸 의과대학 미생물학자 니콜라스 히튼(Nicholas Heaton)은 "시작할 때 무엇을 보게 될지 몰랐다"고 말했다. "홍역 단백질의 삽입 돌연변이에 대한 내성이 거의 완전히 없다는 것은 놀라운 일이었습니다. 우리는 홍역 단백질이 인플루엔자 단백질보다 내성이 낮을 수 있다고 생각했지만 그 차이의 크기에 놀랐습니다."

홍역 바이러스가 왜 ​​그렇게 경직된 것에서 진화론적 이점을 발견했는지 추측하는 것만 가능하지만, 한 가지 가설은 홍역이 인플루엔자보다 인간 세포에 침투하기 위해 더 복잡한 전략을 사용한다는 것입니다. 예를 들어, 인플루엔자는 세포 내부로 들어가는 수단으로 세포 외부를 장식하는 당 중 하나를 결합하기만 하면 됩니다. 대조적으로, 홍역은 출입구로 특정 세포 단백질 수용체에 결합해야 합니다.

"홍역 바이러스 단백질이 단백질 안정성 변화에서 단백질의 구조나 기능 변화에 이르기까지 삽입 돌연변이를 견딜 수 없는 이유에 대한 많은 잠재적인 설명이 있습니다."라고 Heaton은 말합니다. "왜 분자 수준에서 유연성이나 경직성이 부과되는지 더 잘 이해할 수 있다면 바이러스 진화의 다른 역학을 보는 이유에 대해 더 많이 이해할 수 있을 것입니다."


자연 감염의 항체는 어떻습니까?

자연 감염을 통해 항체가 생성되면 면역 체계는 바이러스를 식별하고 결국에는 효과적인 항체를 만드는 과정을 거칩니다. B 세포는 바이러스의 다른 부분에 대한 항체를 만들며, 그 중 일부는 효과적이고 일부는 그렇지 않습니다. 이는 바이러스를 제거하고 복구하는 데 도움이 됩니다.

바라건대, 이러한 항체 중 일부는 미래의 감염으로부터 보호하는 데도 도움이 됩니다. COVID-19를 유발하는 바이러스는 너무 새로운 것이기 때문에 우리가 아직 모르는 것이 많습니다. 그러나 COVID-19에 감염되면 최소한 단기적으로는 재감염으로부터 비교적 높은 수준의 보호를 받을 수 있는 것 같습니다.

SARS-CoV-2에 의한 재감염 사례는 전 세계적으로 매우 적습니다. 바이러스가 너무 광범위하기 때문에 감염이 최소한의 보호 기능을 제공하지 않으면 더 많은 사람들이 바이러스에 두 번 감염될 것으로 예상할 수 있습니다.

또한 연구에 따르면 COVID-19 증상이 있는 사람들은 항체를 생성하는 것으로 나타났습니다. 즉, 효과적인 "중화" 항체(실험실에서 평가)입니다. 다른 바이러스에 대한 우리의 경험에서 우리는 이것이 COVID-19에 감염되면 미래의 감염에 대해 적어도 어느 정도 보호할 수 있음을 의미한다고 생각합니다.

또한 동물 연구에 따르면 적어도 어느 정도의 보호 면역이 있으며 이 중 적어도 일부는 항체 보호에서 비롯됩니다.

자연 면역이 얼마나 오래 지속될 수 있습니까?

그 면역이 얼마나 오래 지속되는지는 매우 중요한 문제입니다. 바이러스 유형에 따라 감염 후 보호 면역이 지속되는 기간이 다릅니다.

일부 바이러스는 새로운 바이러스 변종에 노출될 때 오히려 빠르게 돌연변이를 일으켜 이전 항체가 작동하지 않을 수 있습니다. 계절이 지나면서 특정 코로나바이러스로 인해 감기와 유사한 증상이 나타날 수 있으므로 일부 유형의 코로나바이러스에 대한 면역은 일시적일 수 있습니다.

그러나 코로나바이러스는 독감을 일으키는 인플루엔자와 같은 바이러스만큼 빠르게 돌연변이를 일으키지 않습니다. 이것은 보호 면역이 독감과 같은 것보다 COVID-19에서 더 오래 지속될 수 있음을 의미할 수 있습니다.

COVID-19에 대한 항체는 감염 후 몇 달 동안 감소하는 것으로 보입니다. 그러나 그것은 모든 전염병에 발생합니다. 반드시 면역 보호가 감소한다는 의미는 아닙니다.

관련 항체를 적극적으로 방출하는 B 세포는 감염 후 몇 개월 동안 생산을 감소시킬 수 있습니다. 그러나 기억 B 세포는 다른 유형의 감염에서 수년 동안 혈류에서 계속 순환할 수 있습니다. 아마도 이 B 세포는 바이러스에 다시 노출되면 관련 항체를 다시 방출하기 시작할 수 있습니다.

과학자들은 오랫동안 바이러스를 연구한 후 혈액 검사로 확인할 수 있는 실험실 표준(예: 특정 항체의 특정 농도)을 기반으로 사람의 면역 여부에 대한 특정 표준을 설정할 수 있습니다. 그러나 이것은 COVID-19에 대해 아직 확립되지 않았습니다.

바이러스가 너무 새롭기 때문에 시간이 지남에 따라 어떻게 생겼는지 확인해야 합니다. COVID-19의 증상을 경험한 지 3개월 후 한 연구에서는 대다수의 사람들에게서 항체를 발견했습니다.

관련 바이러스의 정보를 기반으로 일부 과학자들은 자연 감염에 대한 면역이 1~3년 지속될 수 있다고 추정합니다. 그러나 바이러스는 과학자들이 이것을 완전히 평가할 만큼 충분히 오래 존재하지 않았습니다. 또한 무증상 감염, 경증 감염 또는 중증 감염 여부에 차이가 있을 수 있습니다.


오늘날 mRNA의 위치

Weissman과 Karikó가 이러한 돌파구를 만든 이후로 mRNA 연구는 계속해서 발전해 왔습니다. Weissman과 그의 현재 동료들은 대부분의 인플루엔자 바이러스를 치료할 수 있고 지금까지 동물 실험에서 효과적인 것으로 입증된 "보편적인" 독감 예방 주사를 포함하여 다양한 mRNA 백신에 대해 연구했습니다.

포유동물 세포를 대량으로 성장시키고 작업하는 병원체에 따라 다르게 보이는 바이러스 정제 과정과 같이 일련의 복잡한 단계를 필요로 하는 기존의 백신 플랫폼과 비교할 때 mRNA는 이제 상당히 대규모로 제조하기 쉽습니다.

Weissman은 "새로운 백신을 만들 때마다 바퀴를 재발명"할 필요 없이 "[mRNA]를 사용하면 동일한 반응을 일으키며 모든 바이러스에 대해 새로운 시퀀스를 연결하기만 하면 됩니다. , 그래서 새로운 백신을 매우 쉽게 생산할 수 있습니다."

Moderna와 Pfizer의 백신은 모두 새로운 변종 바이러스가 약효를 감소시키기 전에 진행된 임상 시험에서 2회 접종 후 90% 이상의 보호 효과를 보였습니다. 그럼에도 불구하고 이 두 가지는 수혜자들, 특히 심각한 질병과 사망에 대해 상당히 높은 수준의 보호를 제공합니다.

CDC는 최근 이러한 백신이 직장과 같은 "실제" 환경에서 완전히 예방접종을 받은 사람이 코로나바이러스에 감염될 확률을 90% 감소시킨다는 새로운 연구를 발표했습니다.

모든 종류의 코로나바이러스에 대해 사람들을 면역시키는 백신이 승인된 적이 없고 FDA의 원래 희망은 전염병을 억제하기 위해 최소 50%의 효능을 가진 백신을 확보하는 것이었음을 감안할 때 이러한 결과는 RNA 기술의 역사에서 또 다른 중요한 이정표를 나타냅니다. .

이 백신에 대해 훨씬 더 많은 연구가 진행되고 있으며, 두 백신 모두 지난 몇 달 동안 미국과 일부 다른 국가에서 출시되었습니다. 안전성 및 효능 데이터를 계속 추적하는 것 외에도 연구자들은 이러한 백신이 수혜자가 COVID-19를 전파하는 것을 얼마나 잘 방지하고 제공하는 보호가 얼마나 오래 지속되는지 알아야 합니다. 이러한 질문에 대한 답을 알 때까지 수혜자는 두 번 접종한 후에도 마스크 착용과 같은 전염병 예방 조치를 계속 따라야 한다고 전문가들은 말합니다.

mRNA와 비교하여 면역을 전달하기 위해 다르지만 유사하게 혁신적인 플랫폼을 사용하는 1회 용량 주사인 Johnson & Johnson의 백신도 미국에서 사용이 승인되었습니다. 그것의 강력한 효능과 덜 엄격한 온도 범위에서 보관할 수 있는 능력으로 인해 전문가들은 이 백신의 출시가 국내와 해외 모두에서 백신 접근성의 일부 격차를 줄이는 데 도움이 되기를 희망합니다.

듀프렉스는 코로나19에 대처하기 위해 합성 mRNA의 유용성을 설명할 때 화이자와 모더나의 백신이 "길을 닦았다"고 말했다. 그러나 그는 연구원들이 이 기술의 더 나은 제공과 안정성을 허용하는 조정을 "더 나아질 것"이라고 예상하지만, 우리는 아직 그 유틸리티를 활용하는 초기 단계에 있다고 언급합니다. t mRNA가 우리의 모든 문제를 해결할 "차세대 만병통치약"이라고 가정합니다.

그러나 Duprex는 "이것이 아름다운 점은 차세대 과학자의 누군가가 그림을 그리는 데 사용할 수 있는 새로운 치료법과 참신한 아이디어의 팔레트를 위한 또 다른 브러시를 제공한다는 것입니다. ”


동물의 성별 차이

젠더 유동성이 증가하는 시대에 심리학의 젠더 차이가 과거에 과장된 것은 아닌지 물어볼 가치가 있습니다. 이것을 평가하는 한 가지 방법은 우리의 정치적 의제가 없는 다른 종의 성별 차이에 관한 것입니다.

크기, 강도 및 형태

포유류 중에서 수컷은 일반적으로 암컷보다 크고 공격적입니다. 이 패턴은 증가된 공격성과 관련이 있는 테스토스테론의 더 많은 생산과 관련이 있습니다.

하이에나와 친칠라를 포함한 흥미로운 예외가 있는데, 암컷이 더 크고 사회적으로 더 지배적입니다.

이러한 예외는 때때로 여성의 테스토스테론 생산 증가와 관련이 있습니다. 이것은 여성 테스토스테론의 주요 공급원인 부신에서의 활동을 포함합니다.

하이에나는 특히 흥미롭습니다. 암컷은 수컷보다 클 뿐만 아니라 사회적 인사와 지배적인 관계에서 역할을 하는 수컷과 표면적으로 구별할 수 없는 가성 페니스를 가지고 있기 때문입니다.

크기는 행동에 영향을 미치고 더 큰 개인은 사회적 지배를 확립하는 데 유리합니다. 이것은 대부분의 종의 암컷이 수컷에게 순종한다는 것을 의미합니다.

몸집이 더 큰 것 외에도, 수컷은 일반적으로 암컷을 유인하고 라이벌을 위협함으로써 번식 성공을 촉진하도록 설계된 신체 신호를 개발하는 대상입니다. 예를 들면 사슴의 뿔과 인간의 수염이 있습니다.

인간 여성은 젊음의 얼굴 특징에서 영구적으로 확대된 유방에 이르기까지 대부분의 성적으로 매력적인 신호를 전달하는 데 있어 이례적입니다. 이것은 남성이 대부분의 다른 수컷 포유동물보다 자손에 훨씬 더 많은 투자를 하여 짝짓기에 대한 수요가 더 많기 때문일 수 있습니다. 따라서 여성은 광고의 부담을 집니다.

수컷이 일반적으로 더 크면 일반적으로 성별을 구별하는 다른 행동 특성이 있습니다.

공격성과 위험 감수

인간 중 남성은 심각한 폭력 범죄의 약 9/10에 책임이 있지만 여성은 언어적으로 더 공격적이고 싸움을 선택하려는 의지가 더 높습니다.

위험한 신체적 공격에 덜 연루되는 것 외에도, 여성은 일반적으로 더 위험을 기피합니다. 그들은 생명과 사지를 위협하는 상황을 피합니다. 예를 들어 여성이 전쟁에 참여하는 사회는 거의 없습니다.

공격성이 짝짓기 경쟁에 대한 남성의 적응으로 간주될 수 있다면, 여성의 위험 회피는 자녀에 대한 더 많은 투자를 고려할 때 합리적입니다. 그들은 부상이나 사망 가능성이 있는 어린 자녀의 어머니가 자녀의 생존과 사회적 성공 측면에서 부정적인 결과를 초래할 수 있다는 점을 감안할 때 특히 위험을 회피할 수 있습니다. 이러한 패턴은 다른 포유류의 심리적 차이를 반영하는 것 같습니다.

종에 따라 자손에 대한 아버지의 투자 정도가 크게 다르지만 부모의 행동 자체는 포유류 사이에서 또 다른 눈에 띄는 성별 차이입니다.

부모 행동의 성별 차이는 일반적으로 광범위하고 초기에 발달하며 결과적입니다. 자손에 대한 투자가 가장 많은 성별인 여성은 그 투자를 하려는 성향이 더 강합니다. 더 큰 배우자인 알부터 시작하여 암컷은 임신과 수유에 필요한 막대한 추가 비용을 부담합니다.

포유류 중에서 암컷은 수컷보다 새끼를 돌보는 경향이 더 강합니다. 실제로, 많은 종의 수컷은 새끼에게 적대적이며 어미를 더 일찍 번식 상태로 만들기 위한 방법으로 새끼를 보는 즉시 죽일 수 있습니다. 이것은 여러 영장류 사이에서 발생하며, 파라과이의 아체(Ache of Paraguay)와 같은 인간 토착 사회에서도 발생합니다(1).

수컷이 새끼를 보살피는 대부분의 일을 하는 사자 타마린과 같이 몇 가지 흥미로운 예외가 있습니다.

물론, 현재 많은 남성들이 아이들을 주로 돌보고 있습니다. 흥미롭게도 새로운 아버지는 양육 방식에 적응하면서 테스토스테론 수치가 감소하는 것을 경험합니다.

생물학에서 성별 차이의 현실이 충격을 주는 또 다른 분야는 건강입니다.

여성과 남성은 각각 다른 질병보다 특정 질병에 더 취약합니다. 예를 들어, 여성은 류마티스 관절염에 더 취약한 반면 남성은 심장 질환 발병률이 더 높습니다. 이러한 차이가 생물학적 차이의 특징인 만큼 다른 종에도 존재하는 것으로 추정됩니다.

이러한 차이는 때때로 다양한 호르몬 프로파일의 관점에서 설명할 수 있습니다. 예를 들어, 테스토스테론은 면역 기능을 억제하여 여성이 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환에 더 취약한 이유를 설명할 수 있습니다.

여성은 선진국에서 남성에 비해 상당한 건강상의 이점을 누리고 있으며 약 4~5년 더 긴 기대 수명을 누리고 있습니다.

이 건강상의 이점은 복잡하며 호르몬 이상을 포함합니다. 유전자는 남성과 여성에서 다르게 발현되어 건강에 영향을 미칠 수 있습니다.

더 중요한 것은 여성이 더 나은 건강 행동을 하고 건강 위험을 덜 감수하고 건강을 더 잘 돌보는 경향이 있다는 사실입니다. 그들은 또한 폭력을 피하는 데 더 뛰어나고 사고로 사망할 가능성이 적습니다.

또 다른 흥미로운 메커니즘은 양육자가 일반적으로 영장류 수컷이 자손을 돌본다면 암컷만큼 오래 산다는 사실입니다. 남성이 아이들을 돌보는 일에 일차적인 역할을 할 때, 그들의 테스토스테론 수치는 떨어지며, 이는 건강에 대한 돌봄의 영향이 표현될 수 있는 한 메커니즘을 암시합니다.

수컷은 일반적으로 암컷 포유류보다 사회적으로 우세하지만 예외가 있습니다.

지위와 리더십

일반적으로 암컷이 수컷보다 크면 친칠라와 하이에나와 같이 사회적으로 지배적인 경향이 있습니다. 이 현상은 단일 지배적인 남성이 일반적인 패턴인 영장류 사이의 사회적 리더십과 관련이 있습니다.

그러나 일부 포유류 사회는 모계 사회입니다. 이것은 고위 암컷이 먹이와 물로 오랜 기간 이동하는 그룹을 이끄는 코끼리의 경우에도 마찬가지입니다. 이 경우 습득한 지식은 크기, 힘 또는 공격성보다 더 중요합니다.

이것은 여성이 리더십의 모든 영역에서 서서히 평등한 지위를 획득하는 현대 사회에서 분명히 사실입니다.

1. Hill, K. 및 Hurtado, M. (1996). 아픈 삶의 역사. 뉴욕: Aldine de Gruyter.


동물 실험에서 얻은 데이터를 인간으로 성공적으로 변환하는 문제

동물 실험의 비신뢰성과 한계가 점점 더 인정되고 있지만, 많은 생물의학계에서는 이를 극복할 수 있다는 일반적인 확신이 남아 있습니다. 각주 7 그러나 세 가지 주요 조건이 이러한 확신을 약화시키고 연구된 질병 범주에 관계없이 동물 실험이 인간의 건강에 신뢰할 수 있는 정보를 제공하지 못하는 이유를 설명합니다. (1) 연구 결과에 대한 실험실 환경 및 기타 변수의 영향, (2) 격차 질병의 동물 모델과 인간 질병 사이, (3) 생리학과 유전학의 종 차이. 나는 이러한 각 조건의 결정적인 중요성을 주장합니다.

실험 결과에 대한 실험실 절차 및 환경의 영향

실험실 절차 및 조건은 통제하기 어렵고 궁극적으로 연구 결과에 영향을 미칠 수 있는 동물의 생리 및 행동에 영향을 미칩니다. 실험실의 동물들은 일생 동안 무의식적으로 인공 환경, 일반적으로 창문이 없는 방에 배치됩니다. 포로 상태와 인공 조명, 인간이 생성한 소음, 제한된 주거 환경과 같은 생물 의학 실험실의 일반적인 특징은 종의 전형적인 행동을 방지하여 동물에게 고통과 비정상적인 행동을 유발할 수 있습니다. 각주 8 실험실에서 발생하는 고통의 유형 중에는 전염성 불안 현상이 있습니다. 각주 9 다른 원숭이가 채혈을 위해 제지되는 것을 지켜보는 원숭이의 코르티손 수치가 상승합니다. 각주 10 다른 쥐가 참수되는 것을 지켜보는 쥐의 혈압과 심박수는 상승합니다. 각주 11 실험 절차에 추가하여 동물을 잡아 케이지에서 꺼내는 것과 같은 일상적인 실험실 절차는 동물의 스트레스 마커를 상당히 장기간 증가시킵니다. 각주 12 실험실 절차 및 환경으로 인한 생리학적 매개변수의 이러한 스트레스 관련 변화는 테스트 결과에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다. 각주 13 예를 들어, 스트레스를 받은 쥐는 만성 염증 상태와 장 누출이 발생하여 데이터를 혼동시킬 수 있는 변수가 추가됩니다. 각주 14

실험실의 다양한 조건은 신경화학, 유전적 발현 및 신경 재생의 변화를 일으킵니다. 각주 15 예를 들어 한 연구에서 쥐는 대동맥 결함이 발생하도록 유전적으로 변형되었습니다. 그러나 쥐를 더 큰 우리에 넣었을 때 이러한 결함은 거의 완전히 사라졌습니다. 각주 16 추가 예를 제공하면 실험실의 일반적인 소음 수준은 동물의 혈관을 손상시킬 수 있으며 척수 손상 실험에서 동물을 테스트하는 바닥 유형조차도 약물이 효과를 나타내는지 여부에 영향을 미칠 수 있습니다. 각주 17

잠재적인 교란 요인을 통제하기 위해 일부 조사관은 실험실 설정 및 절차의 표준화를 요구했습니다. 각주 18 Crabbe et al. 신경 행동 실험에서 일반적으로 연구되는 6가지 마우스 행동에 대한 실험실 환경의 잠재적인 교란 영향에 대한 조사에서. 3개의 실험실에서 "테스트 장치, 테스트 프로토콜 및 축산의 모든 가능한 기능을 동일시하는 엄청난 길이"에도 불구하고 이 실험실의 테스트 결과에는 체계적인 차이가 있었습니다. 각주 19 또한 모든 행동 테스트에서 다양한 마우스 계통이 현저하게 다르며 일부 테스트의 경우 유전적 차이의 크기가 특정 테스트 실험실에 따라 다릅니다. 결과는 제거하기 어려울 수 있는(아마도 불가능할 수도 있는) 개별 실험실에 특정한 환경 조건 및 절차의 중요한 영향이 있음을 시사합니다. 이러한 영향은 연구 결과를 혼동하고 인간에 대한 외삽을 방해할 수 있습니다.

인간 질병과 동물 질병 모델 간의 불일치

동물 모델과 인간 질병 사이의 충분한 일치의 부족은 번역 신뢰성에 대한 또 다른 중요한 장애물입니다. 인간의 질병은 일반적으로 동물에서 인위적으로 유도되지만 동물 모델에서 인간 질병의 복잡성에 접근하는 모든 것을 재현하는 것은 엄청난 어려움으로 인해 유용성이 제한됩니다. 각주 20 동물 실험의 설계와 수행이 건전하고 표준화되어 있더라도 동물 실험 모델과 인간 조건의 불일치로 인해 결과를 병원으로 번역하는 데 실패할 수 있습니다. 각주 21

뇌졸중 연구는 동물에서 인간 질병을 모델링하는 데 어려움이 있다는 한 가지 두드러진 예를 제시합니다. 뇌졸중은 기본 병리학에서 비교적 잘 알려져 있습니다. 그러나 동물의 질병을 정확하게 모델링하는 것은 무의미한 것으로 판명되었습니다. 동물에서 인간 뇌졸중을 복제할 수 없는 문제를 해결하기 위해 많은 사람들이 보다 표준화된 동물 연구 설계 프로토콜을 사용할 필요가 있다고 주장합니다. 여기에는 인간에게서 자연적으로 발생하는 동반 질환 및 기존 상태가 있고 결과적으로 인간 환자에게 적합한 약물이 제공되는 성별 및 다양한 연령 범위를 나타내는 동물의 사용이 포함됩니다. 각주 22 사실 STAIR라는 일련의 지침은 프로토콜을 표준화하고 불일치를 제한하며 인간에 대한 동물 뇌졸중 실험의 적용 가능성을 개선하기 위해 1999년 뇌졸중 원탁회의에서 구현되었습니다(2009년에 업데이트됨). 각주 23 나중에 등장한 가장 유망한 뇌졸중 치료제 중 하나는 동물 실험에서 효과가 입증된 NXY-059였습니다. 그러나 이 약물에 대한 일련의 동물 실험이 새로운 실험 표준의 모범 사례로 간주되었음에도 불구하고 이 약물은 임상 시험에서 실패했습니다. 각주 24 이러한 적극적인 노력에도 불구하고 STAIR 및 기타 기준의 개발은 아직 임상 번역에 눈에 띄는 영향을 미치지 못했습니다. 각주 25

더 면밀히 조사하면 동물의 뇌졸중 실험이 새로운 지침에도 불구하고 성공적으로 인간에게 적용되지 않는 이유를 추측하는 것은 어렵지 않습니다. 표준 뇌졸중 약물은 다른 종에 다르게 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 암컷 쥐, 개 또는 원숭이가 인간 여성의 생리를 충분히 재현한다는 증거는 거의 없습니다. 아마도 가장 중요한 것은 동물에서 뇌졸중의 기존 상태를 재현하는 것이 뇌졸중 병리 및 결과를 재현하는 것만큼이나 어렵다는 것입니다. 예를 들어, 대부분의 동물은 허혈성 뇌졸중의 주요 원인인 심각한 죽상동맥경화증이 자연적으로 발생하지 않습니다. 동물에서 죽상 동맥 경화증의 영향을 재현하기 위해 연구자들은 혈관을 조이거나 인공적으로 혈전을 삽입합니다. 그러나 이러한 중재는 동맥경화증의 정교한 병리와 그 근본 원인을 복제하지 않습니다. 동물에서 인간의 질병을 재현하려면 소인 질병 또한 만만치 않은 도전입니다. 인간 뇌졸중과 관련하여 일치하도록 동물에서 질병을 재현할 수 없는 것은 약물 개발의 높은 실패율에 기여했습니다. 처음에 동물에서 테스트한 114개 이상의 잠재적 치료법이 인간 실험에서 실패했습니다. 각주 26

동물 모델을 기반으로 한 반복 실패의 추가 예에는 암, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 외상성 뇌 손상(TBI), 알츠하이머병(AD) 및 염증 상태에서의 약물 개발이 포함됩니다. 종양이 인공적으로 유도된 동물 암 모델은 암 발병 및 전파의 주요 생리학적 및 생화학적 특성을 연구하고 새로운 치료법을 평가하는 데 사용되는 기본 번역 모델이었습니다. 그럼에도 불구하고 인간 발암의 복잡한 과정을 충실하게 반영하는 모델의 능력에는 상당한 제한이 있습니다. 각주 27 이러한 한계는 암 약물의 높은 임상 실패율(모든 질병 범주 중 가장 높음)에 의해 입증됩니다. 각주 28 일반적인 마우스 ALS 모델의 분석은 인간 ALS와 상당한 차이를 보여줍니다. 각주 29 ALS가 있는 인간의 유익한 효과를 예측하는 동물 ALS 모델의 무능력이 인정됩니다. 각주 30 20개 이상의 약물이 임상 시험에 실패했으며 미국 식품의약국(FDA)이 ALS를 치료하기 위해 승인한 유일한 약물은 환자 생존에 미미한 이점을 보여주는 Riluzole입니다. 각주 31 동물 모델도 인간 TBI의 복잡성을 재현할 수 없습니다. 각주 32 2010년 Maas et al. TBI에서 27건의 대규모 3상 임상 시험과 6건의 미공개 시험에서 모두 동물에서 이점을 보인 후 인간에게 이점을 나타내지 못했다고 보고했습니다. 각주 33 또한, 동물에서 성공한 후에도 인간 알츠하이머병의 치료에서 약 172개 및 150개의 약물 개발 실패가 확인되었습니다. 각주 34 및 염증성 질환, 각주 35.

모든 질병 범주에서 약물 개발의 높은 임상 실패율은 적어도 부분적으로는 동물의 인간 질병을 적절하게 모델링할 수 없고 동물 모델의 예측 가능성이 낮기 때문입니다. 각주 36 2007년에 발표된 주목할만한 체계적인 검토에서는 두부 손상, 호흡 곤란 증후군, 골다공증, 뇌졸중 및 출혈의 치료를 목표로 하는 중재 전반에 걸쳐 동물 실험 결과와 임상 실험 결과를 비교했습니다. 각주 37 연구에 따르면 인간과 동물의 결과는 시간의 절반만 일치했습니다. 다시 말해, 동물 실험은 그러한 개입이 인간에게 도움이 될지 여부를 예측하는 동전 던지기에 불과했습니다.

2004년에 FDA는 "중요한" 동물 실험을 포함하여 전임상 테스트를 통과한 약의 92%가 시장 진출에 실패했다고 추정했습니다. 각주 38 보다 최근의 분석에 따르면 동물 실험의 예측 가능성을 개선하기 위한 노력에도 불구하고 실패율은 실제로 증가하여 현재 96%에 가깝습니다. Footnote 39 실패의 주요 원인은 동물 실험에서 예측하지 못한 효율성 부족과 안전성 문제이다. 각주 40

일반적으로 동물 모델이 부족하다고 판단되면 잘못된 방법론, 출판 편향, 기존 질병 및 약물 부족, 잘못된 성별 또는 연령 등 다양한 이유를 제시하여 무엇이 잘못되었는지 설명합니다. 이러한 요소는 확실히 고려가 필요하며, 동물 모델과 인간 질병 사이의 각각의 잠재적인 차이를 인식하는 것은 이러한 차이를 제거하기 위한 새로운 노력에 동기를 부여합니다. 결과적으로 그러한 노력에 의해 과학적 진보가 때때로 이루어집니다. 그러나 동물 실험을 개선하려는 시도에도 불구하고 약물 테스트 및 개발의 높은 실패율은 이러한 노력이 동물 사용에 내재된 성공적인 번역의 장애물을 극복하기에는 여전히 불충분함을 시사합니다. 여기에 요약된 이유로 인해 이러한 모델은 본질적으로 관련성이 없고 따라서 인간 질병에 대한 유용한 정보를 제공할 가능성이 매우 낮다는 잘 입증된 아이디어가 너무 자주 무시됩니다. 각주 41

생리학과 유전학의 종간 차이

궁극적으로 동물 모델과 그에 상응하는 인간 질병 사이에 상당한 일치가 나타났다 하더라도 생리학, 행동, 약동학 및 유전학의 종간 차이는 동물 연구를 개선하기 위해 상당한 투자를 한 후에도 동물 연구의 신뢰성을 크게 제한할 것입니다. 예를 들어, 척수 손상에서 약물 테스트 결과는 신경 생리학, 해부학 및 행동의 수많은 종 간 및 균주 간 차이로 인해 사용되는 종 및 종 내에서 사용되는 균주에 따라 다릅니다. 각주 42 척수 손상의 미세 병리학, 손상 복구 메커니즘 및 손상 회복은 쥐와 생쥐의 다른 계통에 따라 크게 다릅니다. 체계적인 검토에 따르면 가장 표준화되고 방법론적으로 우수한 동물 실험에서도 척수 손상 치료에 대한 메틸프레드니솔론의 효과를 평가하는 테스트 결과가 종마다 상당히 다릅니다. 각주 43 이는 동물 사용에 내재된 요인이 결과의 주요 차이점 중 일부를 설명한다는 것을 시사합니다.

같은 계통의 쥐라도 다른 공급업체에서 구입해도 다른 테스트 결과가 나타납니다. 각주 44 한 연구에서 척수 손상의 중요한 지표인 통증 민감도에 대한 12가지 행동 측정에 대한 반응은 11가지 마우스 계통에서 다양했으며 각 계통이 어떻게 반응할지 예측할 수 있는 명확한 패턴이 없었습니다. 각주 45 이러한 차이는 동물이 부상과 실험 요법에 반응하는 방식에 영향을 미쳤습니다. A drug might be shown to help one strain of mice recover but not another. Despite decades of using animal models, not a single neuroprotective agent that ameliorated spinal cord injury in animal tests has proven efficacious in clinical trials to date. Footnote 46

Further exemplifying the importance of physiological differences among species, a 2013 study reported that the mouse models used extensively to study human inflammatory diseases (in sepsis, burns, infection, and trauma) have been misleading. The study found that mice differ greatly from humans in their responses to inflammatory conditions. Mice differed from humans in what genes were turned on and off and in the timing and duration of gene expression. The mouse models even differed from one another in their responses. The investigators concluded that “our study supports higher priority to focus on the more complex human conditions rather than relying on mouse models to study human inflammatory disease.” Footnote 47 The different genetic responses between mice and humans are likely responsible, at least in part, for the high drug failure rate. The authors stated that every one of almost 150 clinical trials that tested candidate agents’ ability to block inflammatory responses in critically ill patients failed.

Wide differences have also become apparent in the regulation of the same genes, a point that is readily seen when observing differences between human and mouse livers. Footnote 48 Consistent phenotypes (observable physical or biochemical characteristics) are rarely obtained by modification of the same gene, even among different strains of mice. Footnote 49 Gene regulation can substantially differ among species and may be as important as the presence or absence of a specific gene. Despite the high degree of genome conservation, there are critical differences in the order and function of genes among species. To use an analogy: as pianos have the same keys, humans and other animals share (largely) the same genes. Where we mostly differ is in the way the genes or keys are expressed. For example, if we play the keys in a certain order, we hear Chopin in a different order, we hear Ray Charles and in yet a different order, it’s Jerry Lee Lewis. In other words, the same keys or genes are expressed, but their different orders result in markedly different outcomes.

Recognizing the inherent genetic differences among species as a barrier to translation, researches have expressed considerable enthusiasm for genetically modified (GM) animals, including transgenic mice models, wherein human genes are inserted into the mouse genome. However, if a human gene is expressed in mice, it will likely function differently from the way it functions in humans, being affected by physiological mechanisms that are unique in mice. For example, a crucial protein that controls blood sugar in humans is missing in mice. Footnote 50 When the human gene that makes this protein was expressed in genetically altered mice, it had the opposite effect from that in humans: it caused 상실 of blood sugar control in mice. Use of GM mice has failed to successfully model human diseases and to translate into clinical benefit across many disease categories. Footnote 51 Perhaps the primary reason why GM animals are unlikely to be much more successful than other animal models in translational medicine is the fact that the “humanized” or altered genes are still in nonhuman animals.

In many instances, nonhuman primates (NHPs) are used instead of mice or other animals, with the expectation that NHPs will better mimic human results. However, there have been sufficient failures in translation to undermine this optimism. For example, NHP models have failed to reproduce key features of Parkinson’s disease, both in function and in pathology. Footnote 52 Several therapies that appeared promising in both NHPs and rat models of Parkinson’s disease showed disappointing results in humans. Footnote 53 The campaign to prescribe hormone replacement therapy (HRT) in millions of women to prevent cardiovascular disease was based in large part on experiments on NHPs. HRT is now known to 증가하다 the risk of these diseases in women. Footnote 54

HIV/AIDS vaccine research using NHPs represents one of the most notable failures in animal experimentation translation. Immense resources and decades of time have been devoted to creating NHP (including chimpanzee) models of HIV. Yet all of about 90 HIV vaccines that succeeded in animals failed in humans. Footnote 55 After HIV vaccine gp120 failed in clinical trials, despite positive outcomes in chimpanzees, a 비엠제이 article commented that important differences between NHPs and humans with HIV misled researchers, taking them down unproductive experimental paths. Footnote 56 Gp120 failed to neutralize HIV grown and tested in cell culture. However, because the serum protected chimpanzees from HIV infection, two Phase 3 clinical trials were undertaken Footnote 57 —a clear example of how expectations that NHP data are more predictive than data from other (in this case, cell culture) testing methods are unproductive and harmful. Despite the repeated failures, NHPs (though not chimpanzees or other great apes) remain widely used for HIV research.

The implicit assumption that NHP (and indeed any animal) data are reliable has also led to significant and unjustifiable human suffering. For example, clinical trial volunteers for gp120 were placed at unnecessary risk of harm because of unfounded confidence in NHP experiments. Two landmark studies involving thousands of menopausal women being treated with HRT were terminated early because of increased stroke and breast cancer risk. Footnote 58 In 2003, Elan Pharmaceuticals was forced to prematurely terminate a Phase 2 clinical trial when an investigational AD vaccine was found to cause brain swelling in human subjects. No significant adverse effects were detected in GM mice or NHPs. Footnote 59

In another example of human suffering resulting from animal experimentation, six human volunteers were injected with an immunomodulatory drug, TGN 1412, in 2006. Footnote 60 Within minutes of receiving the experimental drug, all volunteers suffered a severe adverse reaction resulting from a life-threatening cytokine storm that led to catastrophic systemic organ failure. The compound was designed to dampen the immune system, but it had the 반대 effect in humans. Prior to this first human trial, TGN 1412 was tested in mice, rabbits, rats, and NHPs with no ill effects. NHPs also underwent repeat-dose toxicity studies and were given 500 times the human dose for at least four consecutive weeks. Footnote 61 None of the NHPs manifested the ill effects that humans showed almost immediately after receiving minute amounts of the test drug. Cynomolgus and rhesus monkeys were specifically chosen because their CD28 receptors demonstrated similar affinity to TGN 1412 as human CD28 receptors. Based on such data as these, it was confidently concluded that results obtained from these NHPs would most reliably predict drug responses in humans—a conclusion that proved devastatingly wrong.

As exemplified by the study of HIV/AIDS, TGN 1412, and other experiences, Footnote 62 experiments with NHPs are not necessarily any more predictive of human responses than experiments with other animals. The repeated failures in translation from studies with NHPs belie arguments favoring use of 어느 nonhuman species to study human physiology and diseases and to test potential treatments. If experimentation using chimpanzees and other NHPs, our closest genetic cousins, are unreliable, how can we expect research using other animals to be reliable? The bottom line is that animal experiments, no matter the species used or the type of disease research undertaken, are highly unreliable—and they have too little predictive value to justify the resultant risks of harms for humans, for reasons I now explain.


The factors that most affect our immune system

Why do we respond differently to infections or vaccines? Why are some people allergic to pollen? These are still unanswered questions in biological and medical science. The Milieu Intérieur Laboratory of Excellence coordinated at the Institut Pasteur by CNRS research director, Dr. Lluis Quintana-Murci, has recently described immune variation on a large scale within the French population. To achieve this, the consortium studied an expansive collection of biological specimens from 1,000 French volunteers aged 20 to 69. This article provides an account of their work.

For many years, immunology, the branch of biology that examines our immune system, focused on dissecting the molecular mechanisms that control our physiological response to infections based on the assumption that this response does not differ among individuals. However, this premise has been challenged by recent studies suggesting that we are not all equally equipped to deal with pathogens. Our age, sex, infection history, and genetics can affect our immune system and make us more prone to disease. The task of identifying these factors that regulate our immune system has become the main challenge facing precision medicine, a proposed medical model aimed at offering patient treatments tailored to individual needs.

Some thirty scientists from several research centers thus joined forces to form the Milieu intérieur Laboratory of Excellence (or LabEx) coordinated at the Institut Pasteur by CNRS research director, Dr. Lluis Quintana-Murci with funding from the Investissements d'Avenir [Investing in the Future] program, with a view to describing immune variation on a large scale within the French population. This consortium gathered an expansive collection of biological specimens from 1,000 healthy donors (500 French men and 500 French women aged 20 to 69) recruited in Rennes. "The subjects' blood, DNA, vaccination and medical history, and intestinal and nasal bacteria were collected, measured, and examined for this large-scale study," explains Lluis Quintana-Murci. The first results from analysis of the entire cohort were recently published in PNAS on December 27, 2017 and in 자연면역학 on February 23, 2018.

Immune variation and differences in terms of sex and age

Using an ex vivo system, the researchers measured changes in immune gene expression in blood samples from the 1,000 donors when exposed to various viruses, bacteria, and fungi. At the same time, "we determined the molecular characteristics of the white blood cells, or leukocytes, in the donors' blood with an unprecedented level of precision," the CNRS researcher and study author Etienne Patin tells us. The two studies confirm that immune variation among individuals is largely due to differences in sex and age. "However, smoking and asymptomatic cytomegalovirus infection, which affects 35% of the population, also have a major impact on our blood cell composition. This may explain why smokers and people infected by this virus can be more prone to infection."

Genetic variations and risk of disease

The researchers' next task was to determine whether our genetics contribute to immune response variation among individuals. Surprisingly, "we identified hundreds of genetic variations which change the expression of molecules that play a key role in immune responses," reports Lluis Quintana-Murci "some of which are associated with a higher risk of developing diseases such as pollen allergy, lupus erythematosus, and type 1 diabetes." These results shed new light on the potential causes of these illnesses, which remain unclear.

The Milieu Intérieur Laboratory of Excellence (or Milieu intérieur LabEx) will now seek to determine whether our intestinal and nasal flora and epigenetics (temporary changes in our DNA) also contribute to immune variation. On a more general level, the extensive biobank developed for the purpose of this consortium will help identify disease risk factors, paving the way to precision medicine for infectious and autoimmune diseases.


COVID-19 vaccines don’t affect ovaries or fertility in general the vaccines are highly effective at preventing illness and death

The narrative that vaccines affect fertility isn’t unique to COVID-19 vaccines. Claims feeding this narrative have been propagated for years by anti-vaccine groups, taking on different forms over time—even though scientific evidence doesn’t support these claims, as shown in earlier reviews by Health Feedback on the flu vaccine and the human papillomavirus vaccine, and this fact-check on the tetanus vaccine by Africa Check.

In the latest iteration of this claim, the TrialSite News article and others presented information from official documents submitted by Pfizer to Japan’s regulator Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) as evidence for its claim. The article also contains a list of other claims, including several that were debunked previously (see our earlier reviews related to Geert Vanden Bossche, the Vaccine Adverse Events Reporting System, the Cleveland Study by Shrestha et al., comparison to the flu vaccine, and miscarriages in pregnant women). This technique, in which a long list of inaccurate and/or misleading information is propagated repeatedly, is also known as firehosing.

This review primarily focuses on the claims about the Pfizer biodistribution study, spike protein toxicity, and the RNA vaccine efficacy. These come together in the article to ultimately paint a misleading picture of COVID-19 vaccine safety for readers.

The data showed that the injection site retained the highest concentration of lipid nanoparticles over time, not the ovaries

The article’s claim about infertility stems from the misinterpretation that biodistribution data of lipid nanoparticles showed the ovaries to receive the highest amount among all organs and tissues. Lipid nanoparticles enclose the RNA that encodes for the SARS-CoV-2 spike protein and enable cells to take up the RNA. We can assess the veracity of this claim by examining the biodistribution data in the technical documents submitted by Pfizer to Japan’s PMDA (see pages 5 and 6).

This data was obtained by injecting rats with a mix of lipid nanoparticles, which are identical to the ones used in the COVID-19 RNA vaccines, that carry a radioactive “label” (deuterium). Researchers then then measured the level of radioactivity in tissues at different time points after injection. The level of radioactivity acts as a proxy measurement for how much lipid nanoparticle is present in a given tissue. Changes in the level over time provide scientists with an idea of how long it takes for the body to eliminate the particles.

The article’s interpretation of the biodistribution data is inaccurate. As Abraham Al-Ahmad, an associate professor in pharmacology at Texas Tech University, pointed out in a blog post, the data showed that the injection site had the greatest accumulation of lipid nanoparticles, followed by the liver. Specifically, the peak concentration at the injection site was 52.6% of the administered dose at one hour post-injection. That of the liver was 18.1% of the administered dose at eight hours post-injection (see Table 1). A microgram is one-millionth of a gram.


Table 1. The amount of lipid nanoparticles detected in organs and tissues of rats at various intervals up to 48 hours. The rats were injected with 50 micrograms of lipid nanoparticles via the intramuscular route. Observe that the injection site retained more than half the administered dose at 1 hour post-injection and showed the highest concentration relative to other organs and tissues, regardless of the time point.

However, instances of this claim, as seen in the TrialSite News article, tend to omit the table containing the data for the liver and injection site, instead drawing attention only to the data for the ovaries.

The peak concentration in the ovaries, occurring at 48 hours post-injection, was just 0.095% of the administered dose (see Table 2).


Table 2. The amount of lipid nanoparticles detected in organs and tissues of rats at various intervals up to 48 hours. In the original document submitted by Pfizer, this table followed that shown in Table 1.

Apart from the inaccurate interpretation of data, another critical aspect of the biodistribution experiment that TrialSite News failed to consider is the amount of lipid nanoparticles administered in the rats and its relevance, or more precisely, its lack thereof to the amount present in RNA vaccines given to people.

The study administered 50 micrograms of lipid nanoparticles to each rat. As explained by David Gorski, a professor of surgery at Wayne State University and editor of Science Based Medicine, this would effectively translate to a much higher dose in rats than in humans. This is due to the large difference in body weight:

The human vaccine contains […] basically

0.46 mg lipids or 460 μg. Let’s just round it up to 500 μg (0.5 mg). That’s approximately 10x the dose given to the rats. However, for the typical ‘70 kg’ male, 0.5 mg represents a per-weight dose of 0.0071 mg/kg, or 7.1 μg/kg. Let’s compare to the rats, which generally weigh around 200 g (0.2 kg), give or take, at 8 weeks, which is the usual age rodents are used for experiments. That would translate to a per-weight dose of

250 μg/kg. Even if you used much older rats, who can weigh as much as twice as much, that would still translate to a dose of 125 μg/kg. So we’re looking at a lipid nanoparticle [dose] of

18-35 times higher (as a rough estimate) than the typical adult human dose.

In other words, the dose administered to rats was far higher than the dose used in people.

There isn’t evidence showing that COVID-19 RNA vaccines are causing fertility problems. Notably, some participants in the clinical trials for COVID-19 RNA vaccines became pregnant during the trial. The Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee that reviews the safety, effectiveness, and appropriate use of vaccines published briefing documents that detailed the outcomes in pregnant trial participants.

Twenty-three pregnancies were reported through the data cut-off date of November 14, 2020 (12 vaccine, 11 placebo). […] Unsolicited [adverse events] related to pregnancy include spontaneous abortion and retained products of conception, both in the placebo group.

Thirteen pregnancies were reported through December 2, 2020 (6 vaccine, 7 placebo). […] Unsolicited [adverse events] related to pregnancy include a case of spontaneous abortion and a case of elective abortion, both in the placebo group.

As the above shows, adverse events related to pregnancy for both trials occurred only in the group that didn’t receive the RNA vaccine. That being said, these numbers are too small to provide any meaningful information about the safety of the COVID-19 vaccines in pregnant women. For this reason, researchers are conducting clinical trials specifically to address the question of the vaccines’ safety and efficacy in pregnant women.

Since pregnant women are more likely to develop severe COVID-19 and complications and the existing data doesn’t indicate that safety concerns in pregnant women are likely, both the U.S. Centers for Disease Control and Prevention as well as the American College of Obstetricians and Gynecologists state that pregnant women should be given access to COVID-19 vaccines, if they wish to be vaccinated.

The amount of spike protein generated by vaccination is extremely small scientific evidence shows it doesn’t cause harm

The article also cited Canadian immunologist Byram Bridle, whose claims about the purported dangers of spike proteins induced by RNA vaccines went viral in early June 2021. It is of note that Bridle’s academic profile on the University of Guelph website (archived here) showed that his laboratory is doing work on COVID-19 vaccine development, albeit based on a different technology from RNA. Health Feedback covered Bridle’s claims in an earlier review scientists who examined the claim found it to be misleading.

Bridle misinterpreted findings from a study in hamsters [1] and a study in vaccinated people [2] . In the animal study, which was conducted at the Salk Institute, hamsters that were infected with pseudovirus carrying the SARS-CoV-2 spike protein showed signs of damage in the blood vessels. Researchers concluded from their findings that vaccination could protect against blood vessel damage—directly contradicting Bridle’s claim that the study supports his claim.

In the other study, Ogata et al. measured the amount of spike protein in the blood of 13 people who received the Moderna COVID-19 vaccine. Researchers detected peak levels of spike protein up to 6812 picograms per milliliter during the first week after the first dose. A picogram is one thousand billionth of a gram. And after the second vaccine dose, spike protein was no longer detectable in the blood of these people. The study didn’t report any detrimental effects.

On Twitter, Uri Manor, one of the senior authors of the Salk Institute study, highlighted that the levels detected by Ogata et al. was about 100,000 times less than the amount used in their study:

Congrats to @OgataAlana on this important study. Many asked how much spike protein gets into circulation after vaccination. Turns out to average

30-40 pg/mL for a few days then disappears.

FYI: This is

In summary, neither of the two studies Bridle cited support his claim, and the first directly contradicts it. Clinical trials and safety monitoring of ongoing vaccination campaigns show that the RNA vaccines are very safe and their benefits outweigh their risks.

Clinical trial data showed that COVID-19 vaccines significantly reduce the risk of severe disease and death the article misused the figure for absolute risk reduction

The TrialSite News article claimed that the vaccine benefits were “minuscule”, citing “less than a .5% reduction in absolute risk”. Similar claims also appeared in social media posts claiming that the absolute risk reduction (ARR) shows the RNA vaccines are ineffective and that the figure of 95% reported by the media is deceptive (see example), citing a Lancet Microbe comment [3] .

These claims are inaccurate and misleading. Piero Olliaro, one of the authors of the 랜싯 comment, told Lead Stories that their comment had been grossly misinterpreted:

It is extremely disappointing to see how information can be twisted and how divisive discussions have become especially on COVID-19 vaccines, as they obviously overlap with general vaccine hesitancy and antivax segments of the population.

Bottom line: these vaccines are good public health interventions. Importantly, the effects of vaccination should not be seen merely as reducing individual risk, but its effects on reducing the risk in the entire population, with all its ramifications – reducing stress to health systems, hospital bed occupancy, societal costs, effects on economy, etc… a long list.

We do not say vaccines do not work. We say vaccines do work, and add considerations about intrinsic vaccine efficacy and their effectiveness when used in different populations.

Olliaro also clarified their message in the Lancet Microbe comment, which was intended to highlight the fact that comparing relative risk reduction (RRR) between different vaccines can be misleading due to differences between populations, that even vaccines with a relatively lower RRR can still be effective in the real world, and that both ARR and RRR should be reported together to provide readers with a more accurate and comprehensive idea of vaccine efficacy.

It is incorrect to compare [vaccines] based on clinical trials conducted in different conditions, using relative risk reduction (RRR calculated as explained in the paper), and assume vaccines with lower RRR do not work well enough. Studies should therefore report also absolute risk reduction (ARR, calculated as explained in the paper).

왜요? The RRR is a measure of vaccine efficacy in preventing disease in those at risk of getting infected and becoming ill the ARR is a measure of vaccine effectiveness in a population where a certain proportion of individuals will get diseased without vaccine. ARR is more difficult to understand, but can be conveniently translated in NNV (number need to vaccinate = how many people need to be vaccinated in a population with a given background risk of getting covid-19 without vaccine to prevent one more case of covid-19.)

The article explains these concepts with numerical examples from vaccine trials, and that even vaccines with relatively lower RRR are totally worthy.

These numbers are evidence of effectiveness, since even the least ‘effective’ vaccine (AstraZeneca and J&J with RRR of

67%) you just need to vaccinate

80 people to prevent one case in populations where just under 2% of people get covid-19 within a certain period of time. This also shows that 2 vaccines with very similar, high efficacy (RRR

95%) can have different effectiveness depending again on the risk of covid-19: NNV for Moderna vaccine

120 (the latter was studied in the population with the lowest risk of all).”

Experts at the Meedan Health Desk also explained that the approach used in the clinical trials means that the ARR “will always appear low”:

Researchers looked at vaccine efficacy once a specific number of COVID-19 cases had been confirmed in vaccine trials. With this approach, the ARR will always appear low, because it is tied to the number of cases confirmed in the study. Let’s say a study enrolled 20,000 patients into the control group and 20,000 in the vaccine group. In that study, 200 people in the control group got sick and 0 people in the vaccine group got sick. Even though the vaccine efficacy would be a whopping 100%, the ARR would show that vaccines reduce absolute risk by just 1% (200/20,000 = 1%). For the ARR to increase to 20% in our example study with a vaccine with 100% efficacy, 4,000 of the 20,000 people in the control group would have to get sick (4,000/20,000 = 20%). From a public health perspective, we would not want to wait for more control group infections and a higher ARR before sharing the study findings.

Health Desk also raised other caveats about the ARR:

It is important to know a few things about absolute risk reduction (ARR) and vaccine trials:

1. How much a virus is spreading, as well as measures that people take to prevent getting sick (e.g., wearing masks, social distancing), can influence what absolute risk reduction looks like.

2. Clinical trials are relatively short term. Using an ARR for trial data can make a vaccine seem less promising than the effect that a vaccine would have on a person’s risk over a longer period of time.

In summary, both the RRR and ARR provide useful information about the efficacy of a vaccine or any other medical intervention. But the article misrepresented the ARR as evidence that the vaccine doesn’t work, which isn’t true.

Evidence in the real world demonstrates that the COVID-19 vaccines are effective. A study in Israel on more than 590,000 healthcare workers showed that the Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine was more than 90% effective in preventing symptomatic COVID-19, hospitalization, and death [4] , one week after the second dose.

In addition, both the U.S. and the U.K. observed that unvaccinated people are making up the majority of COVID-19 cases requiring hospitalization, suggesting that vaccinated people are less likely to develop serious illness requiring medical care as compared to unvaccinated people.

Conclusion

Overall, the TrialSite News article contains several inaccurate and misleading claims. It is false to claim that Pfizer’s biodistribution study showed lipid nanoparticles accumulating in the highest concentration in the ovaries. Their data clearly showed that the injection site retained the largest concentration of these nanoparticles, but the article omitted this fact. The evidence so far doesn’t show that COVID-19 vaccination affects ovaries, leads to a higher risk of adverse events during pregnancy, or affects fertility.

The claim by Byram Bridle that spike protein generated by vaccination is toxic is based on misinterpretations of two studies, neither of which actually reported detrimental effects from vaccination. One study examined spike protein’s effect during infection in animals, while the other reported transient, infinitesimal amounts of spike protein in the blood of vaccinated individuals, with no ill effects.

While ARR provides helpful information on vaccine efficacy, it also needs to be interpreted in the context of the study’s design. The relatively smaller ARR compared to the RRR isn’t proof that the vaccines are ineffective, but reflects the difference in the way it is calculated. It is also influenced by other factors such as the non-pharmaceutical measures used to mitigate the spread of COVID-19. Real-world evidence shows that the RNA vaccines are highly effective at preventing illness and death.

참조

  • 1 – Lei et al. (2021) SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2. Circulation Research.
  • 2 – Ogata et al. (2021) Circulating SARS-CoV-2 Vaccine Antigen Detected in the Plasma of mRNA-1273 Vaccine Recipients. Clinical Infectious Diseases.
  • 3 – Olliaro et al. (2021) COVID-19 vaccine efficacy and effectiveness—the elephant (not) in the room. The Lancet Microbe.
  • 4 – Dagan et al. (2021) BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. 뉴잉글랜드 의학 저널.

Published on: 24 Jun 2021 | Editor: Flora Teoh

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It’s a vaccine

The anti-vaxxers can try all day long to tell us that the Pfizer and Moderna COVID-19 mRNA vaccines are not vaccines. But by every definition of vaccine, from the CDC to the FDA, they are vaccines. And by every definition of what is not a vaccine, the two vaccines are still vaccines.

And it’s also clear that neither the Moderna nor Pfizer vaccines are gene therapies or medical devices. They’re still vaccines.

I guess the silver lining is that if anti-vaxxers think that the COVID-19 vaccines are medical devices, they should be good to go, because they only hate vaccines.


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코멘트:

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