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유전자 ADRB2에 초점을 맞춘 게놈 프로젝트?

유전자 ADRB2에 초점을 맞춘 게놈 프로젝트?



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ADRB2 유전자(Arg/Arg-16 유전자형)에 대한 천식 연구에 UCSC 또는 Ensembl을 사용할 프로젝트 데이터베이스가 무엇인지 잘 모르겠습니다.

저는 현재 원본 Human Genome Project 데이터베이스를 사용하고 있습니다. 하지만 나에게는 Ensembl이 더 잘 맞는 것 같다.

단일 뉴클레오티드 다형성(SNP 변형)에 대한 천식 연구에 적합한 게놈 데이터베이스는 무엇입니까? 기존 시각화 도구가 있거나 직접 쉽게 작성할 수 있는 도구를 찾고 있습니다.


유전자의 변이를 찾고 있다면 몇 가지 데이터베이스를 참조하십시오.

물론 일반적인 게놈 브라우저를 사용하여 유전자를 검색한 다음 나열된 변이를 선택할 수 있습니다. ADRB2의 경우 이것은 Ensembl에서 다음과 같습니다. 다른 게놈/유전자에서 데이터를 검색하고 비교할 계획이라면 Biomart는 매우 강력한 도구이므로 사용 방법을 배우는 것이 좋습니다.

그런 다음 SNP만을 대상으로 하는 특정 데이터베이스나 검색 엔진을 사용할 수 있습니다. 예: DBSnp 및 SPSmart(다른 데이터베이스를 쿼리함).


유타 게놈 프로젝트

2012년에 시작된 유타 게놈 프로젝트는 유전병의 유전적 특징을 발견하는 대규모 게놈 시퀀싱 및 분석 이니셔티브입니다. 현재 프로젝트는 암에서 자연 조산, 자살에 이르기까지 다양한 조건을 이해하는 데 중점을 두고 있습니다.

UGP는 혈연이 없는 개인을 연구하는 대신 세계 최대 규모의 가족 역사 및 임상 기록과 연결된 공중 보건 기록 저장소에 있는 조상의 힘을 활용하기 때문에 게놈 계획 중에서 유일합니다. 다세대 고위험군 내에서 게놈 서열을 비교하는 것은 그들의 상태의 유전적 원인을 찾기 위한 돋보기처럼 작동합니다.

이미 UGP 연구자들은 유방암 및 난소암(BRCA1, 2), 결장암(APC), 심장 부정맥(HERG)을 포함한 일반 및 희귀 질병의 배후에 있는 50개 이상의 유전자를 확인했으며 동물 모델 연구는 이러한 조건 뒤에 있는 생물학을 설명합니다. 유전체 의학 센터(Center for Genomic Medicine)와 협력하여 이러한 발견은 정밀 의학 및 인구 건강의 새로운 시대를 앞당기고 있습니다.


아래에서 100,000 게놈 프로젝트의 배경과 역사를 읽을 수 있습니다.

2003년 4월은 현대의 가장 중요한 과학적 돌파구 중 하나였습니다. 전 세계 수천 명의 헌신적인 과학자들이 수년간의 고된 연구 끝에 인간의 완전한 유전 코드인 게놈이 발표되었습니다.

이 작업으로 알려진 인간 게놈 프로젝트는 30억 글자의 인간 게놈을 한 글자 한 글자 읽는 전 세계 경쟁을 주도하는 영국 과학자들과 함께 생물학에서 착수한 가장 큰 국제 협력이었습니다. 이것은 시퀀싱이라고 하는 기술입니다. 영국은 종종 과학적 돌파구에서 세계를 주도했으며 DNA도 예외는 아닙니다. 크릭과 왓슨은 DNA의 이중나선 구조를 발견한 공로로 노벨상을 받았다. 그리고 그것을 배열하는 방법을 발견한 사람은 영국의 노벨상을 두 번이나 수상한 과학자인 Fred Sanger였습니다.

이제 DNA와 DNA가 작동하는 방식에 대한 매우 중요한 과학적 발견을 전국 NHS 환자의 생명을 구할 수 있는 현실로 전환할 수 있는 진정한 기회가 있습니다.

우리 중 대부분은 유전, 즉 특정 특징이나 질병이 한 세대에서 다음 세대로 유전되는 유전자를 통해 유전되는 방식에 대한 연구를 들어왔습니다. 그러나 유전자에 대해 더 많이 알면 알수록 당신의 운명을 결정짓는 단일 유전자 또는 단일 유전자가 있다는 오래된 생각은 그렇지 않다는 것을 더 많이 이해하게 됩니다. 유전자의 복잡성을 설명하는 좋은 방법. 사실, 유전자 그룹은 함께 작동하며 그 활동은 매우 다양한 환경 및 기타 요인의 영향을 받습니다.

당신의 게놈은 당신 몸의 사용 설명서이며 당신 몸의 거의 모든 건강한 세포에 그 사본이 있습니다. 그 게놈과 그것을 분석하고 해석하는 데 필요한 모든 기술에 대한 연구를 게놈이라고 합니다.

전체 인간 게놈의 첫 번째 초안이 발표되었을 때 의료에 혁명을 일으킬 것이라고 주장했습니다. 인간 유전자 코드의 모든 문자를 힘들게 읽는 데 13년과 20억 파운드 이상이 걸렸습니다. 인간의 DNA 염기서열은 30억 글자로 매우 길고 당시에 사용 가능한 염기서열분석기는 너무 느리고 힘들기 때문에 오랜 시간이 걸렸습니다. 이제 인간 게놈은 1000파운드 미만의 비용으로 며칠 만에 시퀀싱할 수 있습니다. 기술의 속도와 비용의 비약적인 발전은 유전체학의 잠재력을 열어주고 이를 주류 의료에 적용할 수 있게 했습니다.

그러나 우리는 이미 유전학에 대해 잘 이해하고 있지 않습니까? 인간 게놈 프로젝트의 가장 놀라운 점 중 하나는 불가사리와 거의 같은 수인 약 20,000개의 유전자만 있다는 것입니다. 인간 게놈의 나머지 부분의 역할 - 사실 그 중 95%라는 놀라운 사실은 미스터리였습니다. 이제 우리는 남아 있는 DNA가 한때 생각했던 것처럼 관련성이 없다는 것을 압니다. 그러나 그 중 많은 부분이 나머지 부분에 영향을 미치고, 조절하고, 제어하는 ​​결정적으로 중요한 역할을 합니다. 이것이 우리가 건강과 질병에서 유전자의 역할을 진정으로 이해하려면 전체 인간 게놈(현재 의학에서 진단에 사용되는 20,000개의 유전자를 보는 것이 아니라)의 염기서열을 분석하는 것이 필요한 이유입니다.

그러나 사람들은 매우 다르기 때문에 소수의 게놈을 연구하는 것만으로는 의사와 과학자에게 우리 유전자와 질병과의 관계에 대한 진정한 그림을 제공하기에 충분하지 않습니다. 또 다른 요점은 게놈 자체가 많은 것을 말해 줄 수 없다는 것입니다. 그것을 이해하기 위해서는 심박수나 혈압과 같은 생리학적 측정과 함께 증상, 처음 시작한 시기와 같은 세부 사항을 기증한 사람에 대해 훨씬 더 많이 아는 것이 중요합니다(이러한 종류의 정보는 임상의가 제공합니다. 표현형 데이터라고 함). 게놈 데이터를 해석하는 데 중요할 수 있는 또 다른 정보 세트는 과거 의료 기록에서 비롯되며 이전 질병, 약물 및 출생 체중과 같은 정보를 포함합니다.

그리고 이것이 NHS가 등장하는 곳입니다. NHS가 평생 의료 기록을 개인의 게놈 데이터와 연결할 수 있는 방식과 대규모로 이를 수행할 수 있다는 사실은 독특합니다. 이 데이터의 풍부함은 질병을 이해하고 우리의 삶과 질병에서 우리에게 일어나는 유전자 간의 복잡한 관계를 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다.

그렇다면 유전체학은 무엇을 할 수 있습니까? 이를 사용하여 개인이 치료에 얼마나 잘 반응할지 예측하거나 개인에게 가장 잘 맞는 치료법을 찾을 수 있습니다. 이미 사용 중인 좋은 예는 여성의 유방암이 HER2 양성인지 여부입니다. 그렇다면 Herceptin은 그녀에게 매우 효과적이지만 HER2가 없는 사람에게는 효과적이지 않습니다. 또한 유전체학을 사용하여 암이 방사선 요법에 얼마나 잘 반응하는지 테스트할 수 있습니다. 일부의 경우 이는 훨씬 적은 수의 방사선 치료 세션을 의미할 수 있습니다. 또는 현재 제1형 당뇨병에 인슐린을 사용하고 있지만 단순 정제가 더 나은 30,000명의 사람들을 찾는 데 사용합니다. 유전체학은 전염병을 추적하는 데 사용할 수 있으며, 벌레의 전체 게놈을 살펴봄으로써 발병의 원인과 성격을 정확하게 찾아낼 수 있습니다. 유전체학의 잠재력은 방대하여 조기 진단, 새로운 의료 기기, 더 빠른 임상 시험, 신약 및 치료법, 그리고 잠재적으로 시간이 지나면 새로운 치료법을 위한 보다 정확한 진단으로 이어집니다.

유전체학의 초음속 시대가 시작되었습니다. 그리고 NHS가 이전에 과학적 혁신의 최전선에 있었던 것처럼, NHS는 유전체학이 제공하는 모든 혜택을 환자에게 제공함으로써 다시 최전선에 서게 되었으며, 일상의 일부로 유전체 의학을 제공하는 세계 최초의 주류 의료 서비스가 되었습니다. NHS 환자를 돌봅니다.

2012년 말 David Cameron 총리는 100,000 게놈 프로젝트를 발표했습니다.

Department of Health & Social Care가 전액 출자하고 자금을 지원하는 회사인 Genomics England는 이 주력 프로젝트를 제공하고 NHS 환자로부터 100,000개의 전체 게놈을 시퀀싱하기 위해 설립되었습니다. 네 가지 주요 목표는 새로운 과학적 발견과 의학적 통찰력을 가능하게 하고 영국 게놈 산업의 발전을 시작하기 위해 환자에게 혜택을 제공하고 NHS를 위한 게놈 의학 서비스를 설정하기 위한 동의를 기반으로 하는 윤리적이고 투명한 프로그램을 만드는 것이었습니다.

이 프로젝트는 희귀질환 환자와 그 가족, 암 환자에 초점을 맞췄습니다. 시퀀싱을 위한 첫 번째 샘플은 스코틀랜드, 웨일스 및 북아일랜드와 잠재적 미래 관련성에 대해 논의 중인 영국에 거주하는 환자로부터 채취했습니다.

영국에서는 2011년에 160,000명 미만의 사람들이 암으로 사망했으며 매년 330,000명 이상의 새로운 사례가 보고되었습니다. 암은 나이가 들어감에 따라 발생할 가능성이 더 높기 때문에 사람이 더 오래 살수록 암 발병 건수가 증가할 것으로 예상합니다. 희귀 질환은 개별적으로 매우 드물지만 그 중 5000~8000개가 있기 때문에 놀랍게도 전체 환자의 17분의 1(또는 6~7%)이 영향을 받습니다(총 300만 명). 영국 인구. 희귀 질환과 암은 모두 게놈의 변화와 밀접하게 연관되어 있기 때문에 유전체학은 두 가지 모두에 큰 잠재력을 가지고 있습니다. 암은 정상 세포에 있던 유전자의 변화 때문에 시작됩니다. 암은 환자와 동일한 DNA로 시작하지만 종양이 성장하고 퍼질 수 있는 돌연변이 또는 변화가 발생합니다. 종양에서 추출한 DNA와 환자의 정상 세포에서 추출한 DNA를 비교하여 정확한 변화를 감지합니다. 그것들을 알고 이해하는 것은 어떤 치료법이 가장 효과적인지를 강력하게 나타냅니다. Genomics는 이미 개별 환자를 위한 최선의 치료법에 대해 의사를 안내하고 알리기 시작했습니다. 우리는 이미 HER2 양성 유방암에 대해 허셉틴을 언급했지만 우리는 시작에 불과합니다. 어떤 유전자 변화가 중요한지 안다면 폐암과 같은 현재 성공적인 치료법이 거의 없는 암을 포함하여 더 많은 암 유형이 도움이 될 수 있습니다.

희귀 질환의 최소 80%는 유전적 질환이며 신규 사례의 절반은 어린이에게서 발견됩니다. 전체 게놈 서열에 대한 지식은 일부 희귀 질병의 원인을 식별하고 이러한 파괴적인 상태에 대한 새로운 치료법을 제시하는 데 도움이 될 수 있습니다. 가장 희귀한 질병이 유전되기 때문에 영향을 받은 개인(보통 어린이)의 게놈과 가장 가까운 혈족 2명이 포함되어 질병의 원인을 정확히 찾아냈습니다.

모두 합쳐 약 75,000명이 참여할 것으로 예상되었습니다. 숫자는 다음과 같이 합산됩니다. 암의 게놈 50,000개 - 환자당 2개, 따라서 환자 25,000명입니다. 희귀질환 환자 50,000명 – 환자당 3명(감염자 및 혈연관계 2명) – 따라서 약 17,000명의 희귀질환 환자. 이 획기적인 프로젝트에 참여하기를 원하는 환자와 가족의 특별한 반응이 있었습니다.

오늘날 우리는 97,000명 이상의 환자와 그 가족의 100,000개 이상의 게놈을 시퀀싱하여 총 21페타바이트 이상의 데이터를 보유하고 있습니다. 1페타바이트의 음악을 MP3 플레이어에서 재생하려면 2,000년이 걸립니다.

100,000 게놈 프로젝트에 참여하는 일부 환자는 더 나은 치료법이 확인되거나 그들의 상태가 처음으로 진단되기 때문에 이미 혜택을 받았습니다(100,000 게놈 프로젝트를 통해 진단된 첫 번째 환자 참조). 그러나 대부분의 경우 이점은 그들이 관대하게 연구할 수 있도록 허용한 게놈 데이터에 대한 연구를 통해 미래에 그들과 같은 사람들을 도울 것이라는 사실을 아는 것이지만 모두가 그들의 참여로 인해 인프라가 개발될 것이라는 것을 알게 될 것입니다. , 미래에 NHS는 혜택을 받을 수 있는 모든 환자에게 게놈 서비스를 훨씬 더 광범위하게 제공할 수 있습니다.

NHS에서 유전체학을 현실로 만들기 위해서는 고품질, 빠르고, 쉽게 이해할 수 있는 결과를 얻을 수 있어야 합니다. 이것은 어떻게 달성되었습니까?

시퀀싱 챌린지

Genomics England는 프로젝트에서 100,000개의 게놈을 시퀀싱하기 위해 최신의 최첨단 시퀀싱 기계에 투자했습니다. 영국에서 이런 규모로 시퀀싱을 시도한 것은 처음이었기 때문에 시퀀싱이 프로젝트에서 가장 어려운 부분이 될 것이라고 가정했습니다. 어려움이 없었지만 파트너인 Illumina의 지원 덕분에 우리가 예상했던 것보다 덜 어려운 것으로 판명되었습니다.

데이터 챌린지

데이터는 두 가지 측면에서 주요 과제였습니다. 시퀀싱 후 첫 번째 단계는 환자의 게놈과 참조 게놈 사이의 수백만 가지 차이를 비교하는 것인데, 이를 변이체 호출이라고 합니다. 다음 장애물 – 주석 –은 중요한 차이점의 의미와 중요성을 해석하는 것입니다. 차이점 중 일부는 개인 간의 자연적인 무해한 변이일 뿐이지만 일부는 해를 입히고 질병의 발병과 거의 확실하게 관련됩니다. Genomics England 파이프라인을 만드는 이 프로세스를 자동화하여 몇 년이 아닌 몇 주가 걸리도록 하는 것은 매우 어려웠습니다.

두 번째 빅데이터 문제는 해석을 위해 사람에 대한 정보와 질병에 대한 세부 정보가 필요하다는 것이었습니다. 혈액 샘플에서 헤모글로빈의 양을 측정할 수 있지만 기증한 사람에 대해 더 많이 알지 않고는 정상인지 여부를 말할 수 없는 것과 같습니다. 예를 들어 그들이 어린이인지 성인인지? 모든 것이 동일한 ‘규칙’(사과와 사과를 비교한다는 것을 알 수 있음)을 따르는 방식으로 NHS에서 데이터를 얻는 것은 매우 어려웠지만 관련 NHS 직원은 이를 실현하기 위해 엄청나게 열심히 일했습니다.

또 다른 데이터 문제는 크기입니다. 한 게놈의 원시 데이터는 평균 노트북 하드 드라이브의 대부분을 차지하는 약 200GB입니다. 주석만 있으면 DVD를 쉽게 채울 수 있습니다. 이 방대한 데이터는 유전자 변화에 대한 전문 지식이 없는 의사에게 도움이 되는 방식으로 선별, 분석 및 제시해야 합니다.

암 도전

한때 포르말린에 보존한 후 파라핀(FFPE)에 고정하는 등 암 조직의 수집 및 분석에 사용되는 일반적인 방법이 DNA를 손상시켰기 때문에 암 프로그램을 중단해야 했습니다. 우리는 샘플을 보존할 다른 방법을 찾아야 했고, 여기에서 신선한 냉동 조직을 사용하기로 결정했습니다. 다시 말하지만, NHS는 샘플 수집 방법을 완전히 재구성해야 하는 이 과제에 훌륭하게 대응했습니다.

보안 문제

게놈 데이터는 크기가 크고 소중하며 대중이 신뢰할 수 있는 엄격한 액세스 조건으로 안전하고 정중하게 저장됩니다. 액세스는 광범위한 보안 조치와 세부적인 거버넌스에 의해 통제됩니다. 참가자는 데이터에 액세스할 수 있는 연구자를 결정하는 데 참여합니다.

이러한 각 과제에는 계속해서 매우 빠르게 움직이는 분야의 최첨단 과학과 이전에는 볼 수 없었던 규모의 모든 작업이 포함되었습니다. Genomics England는 새로운 발전을 반영하기 위해 계획을 자주 변경하면서 특히 파일럿 단계에서 제대로 진행되지 않은 것들로부터 배울 수 있을 만큼 충분히 겸손해야 했습니다. 우리는 환자와 임상의로부터 많은 것을 배웠습니다.

환자에게 혜택을 제공

100,000 Genomes Project는 환자에게 임상적 이점을 제공했지만 추가로 결정적으로 중요한 파생물은 연구자에게 이 방대한 양의 데이터가 중요하다는 것입니다. 여기에는 게놈 자체에 대해 더 많이 이해하고자 하는 사람들뿐 아니라 새로운 치료법, 진단, 기기 및 의약품을 개발하고자 하는 사람들도 포함됩니다. 연구원은 학자일 수도 있고 생명과학 산업체 출신일 수도 있습니다. 이들은 잘 알려진 대형 제약 및 생명 공학 회사뿐만 아니라 기계 학습, 데이터 관리 및 소프트웨어 분야에서 일하는 수많은 혁신적인 중소기업(SME)입니다.

어떤 사람들은 회사가 어떠한 대가도 받지 않고 게놈 데이터를 기증한 환자로부터 상업적으로 혜택을 받아서는 안 된다고 생각합니다. 또는 해당 참가자의 데이터가 안전하지 않을 수 있으며 참가자가 참여하는 경우 식별될 수 있거나 연구원이 공정하지 않은 방식으로 데이터를 사용합니다.

상용화와 누가 혜택을 보는가?

환자는 독립적인 NHS 윤리 위원회에서 승인한 사전 동의 모델을 사용하여 샘플과 정보를 기증합니다. 자세한 내용은 승인된 프로토콜을 다운로드하십시오. 환자들에게 상업적 회사가 자신의 데이터에 대해 승인된 연구를 수행할 의향이 있는지 명시적으로 질문을 받았습니다. 이미 참여에 관대하게 동의한 사람들은 자신의 경우 데이터 공유에 대한 어려움을 이해하지만 자신에게 영향을 미치는 상태에 대한 연구를 진행하는 데 도움이 되는 데이터를 사용하기를 열망합니다. 생명을 연장하거나 구하는 혁신적인 치료법이 발견되면 상업 회사는 신약 및 진단 테스트의 연구, 개발 및 제조에 투자해야 합니다. 이 작업은 정부나 NHS 자체가 아니라 상업 부문에서 수행되는 경우가 항상 있었습니다.

Genomics England는 데이터 유지 비용을 회사와 공유하고 회사가 사용을 통해 약물, 장치, 치료법, 진단 테스트 또는 기타 서비스를 성공적으로 개발할 경우 영국 납세자가 혜택을 받을 수 있도록 데이터 서비스에 대한 청구 방법을 개발하고 있습니다. . 성공적인 제품이 개발된다는 것은 환자에게 혜택이 있다는 것을 의미합니다. 데이터로 인해 상용 제품을 개발할 수 있는 경우 데이터를 사용하는 각 회사와 맞춤형 협정을 맺습니다.

윤리적 문제

100,000 게놈 프로젝트는 처음부터 윤리를 핵심으로 했습니다. 이렇게 하지 않고서는 NHS가 사용할 수 있는 서비스를 개발할 수 없었을 것입니다. 높은 수준의 윤리적 관행은 NHS Genomic Medicine Service를 계속해서 뒷받침하고 있습니다. Genomics England는 Genomics England가 수행하는 모든 것의 윤리적 측면에 대해 Genomics England 이사회에 자문을 제공하는 자체 독립적인 윤리 자문 위원회를 보유하고 있습니다. 이미 면밀히 조사된 문제에는 환자가 결과에 대해 받아야 하는 정보와 동의 정책이 포함됩니다. 이러한 문제에 대해 환자, 임상의 및 기타 그룹과의 일련의 참여 및 참여 활동이 착수되었습니다. 이러한 토론의 결과는 여기에서 볼 수 있습니다.

개인정보 및 기밀성 문제

환자에 대한 모든 관련 정보는 의사에게 반환됩니다. 다른 의료 연구자 및 회사가 Genomics England의 데이터 서비스에 액세스하려면 먼저 엄격한 윤리 검토를 통과한 후 연구 제안을 Genomics England의 액세스 검토 위원회에서 승인하기 위해 윤리 자문 위원회에서 개발한 정책을 사용하는 것을 조건으로 합니다. 보험사 및 마케팅 회사는 데이터에 액세스할 수 없습니다.

Genomics England Data Advisory Committee의 감독은 데이터에 대한 액세스를 원하는 모든 연구자가 엄격한 신원 확인을 거치고 데이터 사용을 면밀히 감독하도록 합니다. 원시 게놈 데이터는 제거할 수 없습니다. 데이터는 Genomics England의 데이터 구조 내에 보관되며 지속적으로 통제됩니다. Genomics England는 데이터 안전을 보장하기 위해 보안 시스템을 지속적으로 테스트하고 다시 테스트합니다.

Genomics England는 데이터를 보유하고 있지만 특정 개인에 대한 임상 및 게놈 정보의 재식별 위험을 줄이기 위해 환자 식별자(예: NHS 번호 또는 우편번호는 제거됨)를 제거했습니다. 데이터가 환자 자신의 치료에 사용되는 경우에만 식별 가능한 데이터가 환자의 의사와 의료 팀에 제공됩니다. 환자는 참가자의 익명성이 이론상으로 절대적으로 보장될 수 없으며 소셜 미디어 게시물과 같이 개인에 대한 충분히 상세한 정보에 이미 액세스할 수 있는 사람이 중요하지 않은 건강 기록 데이터를 재식별할 수 있다고 말합니다. 실제로 이것은 여전히 ​​수행하기 매우 어렵고 감지되지 않은 상태로 달성하기가 여전히 더 어렵습니다. Genomics England는 어떤 연구원도 이를 수행할 수 없을 것이라고 약속할 수는 없지만 약속할 수 있는 것은 동일한 목표를 달성하는 훨씬 쉬운 방법이 있을 정도로 어려워질 것이라는 점입니다. 환자를 재식별하는 것도 불법입니다.

Genomics England는 환자가 갖고 있는 문제가 해결될 수 있도록 환자의 우려 사항에 대해 지속적으로 이야기하고 있습니다. 환자들은 처음부터 참여했으며 이 프로젝트의 핵심입니다. 특히 동의에 대한 약속이 가장 중요합니다.

100,000 게놈 프로젝트의 혜택을 받는 것은 환자와 NHS만이 아닙니다. 국가를 위한 수많은 노크온 이점이 있을 것입니다. 주요 기반 시설 프로젝트가 의도한 것 이상으로 광범위한 혜택을 가져온 과거의 예는 빅토리아 시대의 철도 도입일 수 있습니다. 개인과 가족은 저렴한 여행으로 혜택을 받았지만 새로운 철도로 인해 만들어진 기반 시설도 경제 호황을 촉발했습니다. 일부 회사의 성장은 철도 트랙을 만드는 회사의 성장이 예상되었지만 다른 경제적 이익은 그렇지 않았습니다. 예를 들어, 휴가 여행의 붐이 있었고 해변 마을, 호텔의 개발 및 여행 가이드의 붐이 발생했습니다.

100,000 게놈 프로젝트에는 몇 가지 유사점이 있습니다. 주로 아픈 사람들의 이익을 위한 것이지만 국가에는 잠재적으로 많은 경제적 이익이 있습니다. 우리는 신약 및 진단 테스트와 같은 이점을 확신할 수 있지만 철도와 마찬가지로 개발할 수 있는 일부 회사는 예상하지 못한 것이며, 아직 발견되지 않은 새로운 기술이 향후 5년 동안 나타날 것입니다.

100,000 게놈 프로젝트는 철도에 대한 보장이 없는 것과 마찬가지로 성공이 보장되지 않았습니다. 따라서 정부만이 기꺼이 위험을 감수하고 필요한 투자를 했습니다. 그리고 훌륭한 엔지니어들이 있는 빅토리아 시대의 영국이 철도의 탄생을 위한 완벽한 장소였던 것처럼 생명과학 분야에서 세계를 선도할 뿐만 아니라 NHS의 독특한 이점을 가진 영국은 철도의 탄생을 위한 세계 최고의 장소입니다. 환자의 이익을 위한 게놈 시퀀싱 및 해석의 실제 사용. 우리의 비전은 영국이 유전체학을 사용하여 환자가 더 나은 맞춤형 관리 및 치료를 받을 수 있도록 돕는 새로운 산업의 리더가 되는 것이었습니다. Genomics England는 세계적인 명성을 얻었습니다.

NHS는 일상적인 치료의 일부로 유전체학을 사용할 준비를 하고 있습니다. 더 많은 과학자, 유전학자 및 의사가 필요했으며 이들은 데이터를 해석하고 환자의 의학적 상태에 대한 의미를 이해하도록 훈련되었습니다. Genomics England의 작업과 병행하여 Health Education England에서 NHS 근로자를 위한 기술 및 훈련 프로그램을 마련했습니다.

100,000 Genomes Project는 환자의 관대함과 영국의 의료 및 생명 과학 분야에서 발견되는 뛰어난 기술과 재능을 사용하여 이 프로젝트를 수행하는 데 도움이 되었습니다. Genomic England의 유산은 NHS에서 채택한 유전체학 서비스, 유전체학, 신약, 치료 및 진단에 대한 높은 윤리적 기준과 대중의 지원, 그리고 세계 최고의 유전체 기업을 유치한 국가입니다.

100,000 게놈 프로젝트는 주로 국립 보건 연구소와 NHS 영국에서 자금을 지원합니다. Wellcom Trust, Cancer Research UK 및 Medical Research Council도 이 프로그램의 연구 및 인프라에 관대하게 자금을 지원했습니다.

유용한 링크


100,000 게놈 프로젝트의 암 소개.

참여
프로젝트 참여에 대한 정보

보험
프로젝트 참여가 보험에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 알아보십시오.

유전체학에 대하여
게놈 및 게놈 시퀀싱을 소개하는 인포그래픽 및 단편 영화.

환자 이야기
참가자들이 참여하는 이유에 대해 이야기하는 단편 영화를 시청하십시오.


정크 아님

HGP가 시작되기 이전에 큰 논쟁이 벌어졌습니다. 정크 DNA 또는 게놈의 암흑 물질이라고 불리는 게놈의 방대한 비암호화 영역을 매핑할 가치가 있었습니까? HGP 덕분에 이제 인간 게놈의 기능적 서열의 대부분이 단백질을 암호화하지 않는다는 사실을 알게 되었습니다. 오히려 긴 비암호화 RNA, 프로모터, 인핸서 및 수많은 유전자 조절 모티프와 같은 요소가 함께 작동하여 게놈에 생명을 불어넣습니다. 이 영역의 변형은 단백질을 변경하지 않지만 단백질 발현을 제어하는 ​​네트워크를 교란시킬 수 있습니다.

아프리카 전역에서 300만 게놈 시퀀싱

HGP 초안과 함께 비단백질 코딩 요소의 발견이 폭발적으로 증가했습니다. 지금까지 그 성장은 단백질 코딩 유전자의 발견을 5배 이상 앞섰고 둔화될 조짐은 보이지 않습니다. 마찬가지로, 이러한 요소에 대한 출판물의 수도 우리 데이터 세트가 다루는 기간 동안 증가했습니다(1900년에서 2017년까지 SI, 그림 S3a 참조). 예를 들어, 유전자 발현을 조절하는 비암호화 RNA에 대한 수천 편의 논문이 있습니다.

HGP는 또한 SNP를 포함하여 인간의 유전적 변이를 분류하는 방법을 제공했습니다. 다른 큰 노력으로 International HapMap Project 8(2010년에 완성된 세 번째이자 마지막 단계)과 1000 Genomes Project 9(2015년에 완료)를 포함한 수천 명의 개인 간의 공통된 차이점을 프로파일링하는 비용을 줄였습니다. 통계 분석의 발전과 결합된 이러한 데이터 세트는 키 10, 비만 11 및 정신분열증 12과 같은 복잡한 질병에 대한 감수성을 포함한 수많은 특성의 게놈 전체 연관 연구(GWAS)를 안내했습니다.

현재 SNP와 특성을 연결하는 연간 30,000편 이상의 논문이 있습니다. 이러한 연관성의 많은 부분이 한 번 해제된 비코딩 영역에 있습니다(SI, 표 S3 참조).

세포 기능은 유전 물질과 단백질 사이의 약하고 강한 연결에 의존합니다. 이 네트워크를 매핑하면 이제 Mendelian 관점을 보완합니다. 오늘날 300,000개 이상의 조절 네트워크 상호 작용이 기록되었습니다. 단백질이 비암호화 영역 또는 다른 단백질과 결합합니다.


유전학 및 유전체학

Whitehead Institute는 인간 게놈 프로젝트에 대한 단일 최대 공개 기여자가 된 이후로 유전학 및 유전학 분야의 선구자였으며 연구소는 유전학 및 유전학 연구의 세계적인 리더가 되었습니다.

메틸화의 마커를 보여주는 마우스 배아

송율린/화이트헤드 연구소

단백질을 코딩하는 DNA 부분인 유전자는 생물학적 유기체에 대한 사용 설명서입니다. 생물 의학 연구의 기본 측면에는 이러한 지침을 해독하고 수행 방법과 시기를 발견하는 것이 포함됩니다. 이를 통해 연구자는 유전자가 기본 세포 기능을 인코딩하는 방법부터 프로그래밍 또는 실행 시 질병에 기여하는 방법에 이르기까지 생물학 이면의 프로그래밍을 이해할 수 있습니다. , 잘못됩니다. 화이트헤드 연구소의 연구원들은 최신 도구, 스크린, 진화적 비교 등을 사용하여 유전자를 기능과 일치시키고 우리 생물학의 이면에 있는 필수 프로그래밍에 대해 밝히고 있습니다.

스티븐 리/화이트헤드 연구소

유기체의 모든 세포는 동일한 DNA를 가지고 있으며 염색체로 조직화되고 더 나아가 유전자로 구성되며 특정 세포 유형을 정의하는 것은 유전자가 어떻게 다르게 조절되는지입니다. Whitehead Institute 연구원들은 유전자 발현을 조절하는 인핸서와 같은 작은 RNA 및 DNA 서열을 조절하는 유전 분자인 전사 인자(DNA 후성 유전적 표시를 "읽는" 단백질)를 포함한 분자와 과정을 연구함으로써 유전자 발현이 어떻게 조절되는지 조사하고 있습니다. 유전자 조절의 광범위한 패턴을 확인하고 유전자 조절이 생물학적 과정과 관심 질병에 영향을 미치는 수많은 방식을 이해합니다.

우리 연구원들은 서로 다른 RNA가 유전자 조절에서 다양한 역할을 하는 방법을 이해하는 데 중요한 기여를 했습니다. 그들은 계속해서 다양한 생물학적 과정에서 조절 RNA와 그 기능을 확인하고 유전자 발현을 조절할 수 있는 매우 작은 RNA인 마이크로 RNA에 대한 분야의 지식을 발전시키기 위해 노력하고 있습니다. Whitehead Institute 연구원들은 또한 특정 아미노산이 너무 많이 반복되는 RNA가 함께 뭉쳐서 겔을 생성할 때 RNA가 세포에서 응집체를 형성할 수 있는지 조사하고 있습니다. 이러한 젤은 신경 질환에서 관찰되었으며 이에 기여할 수 있습니다. 다른 연구자들은 RNA 구조와 RNA가 어떻게 형태를 변화시켜 번역을 위해 노출된 다른 서열을 남길 수 있는지 조사하고 있으며, 이는 다른 단백질의 생산으로 이어질 수 있습니다.


3개의 결과

3.1 연구 모집단

최소 LABA 및 ICS로 치료받은 1,425명의 어린이로 구성된 연구 모집단의 특성이 표 1에 나와 있습니다. 분석은 PACMAN에서 LABA 사용 환자 175명, BREATHE 및 PAGES에서 306명, SAGE II에서 149명, 463명의 하위 집합에서 수행되었습니다. SCSGES에서, GALA II에서 332. 경구 코르티코스테로이드(OCS) 사용으로 정의된 악화 비율은 다른 연구에 비해 PACMAN 및 SCSGES(각각 6.3% 및 16.2%)에서 낮았습니다. GALA II는 메타-GWAS(49.7%) 중 OCS 과정이 가장 많았다. OCS 과정의 수는 PASS(53.5%)에서 훨씬 더 많았습니다.

3.1.1 게놈 전체 연관 메타 분석

Q-Q 플롯은 각 연구에서 인구 계층화로 인한 게놈 인플레이션에 대한 증거를 제공하지 않았습니다(그림 S1A-S1E). 메타 분석에서 천식 악화와의 연관성은 게놈 전반에 걸쳐 유의미하지 않았습니다(NS-값 ≤5 × 10 -8 ). 그러나 22개의 변이가 악화와 암시적으로 연관되었습니다(NS-value ≤ 5 × 10 -6 ) 천식이 있는 어린이 및 청소년에 대한 메타 분석에서(표 2, 그림 1). 근처에 위치한 SNP rs7958534 TBX3, 신호가 가장 강했습니다. 이 SNP의 G 대립유전자는 악화 위험 증가와 관련이 있었습니다(교차비(OR) 1.86(95% 신뢰 구간(CI) 1.47-2.35 NS = 1.15x10 -7 ). 확인된 22개의 SNP 중 8개의 독립적인 신호가 확인되었습니다. 이 SNP의 숲 플롯은 보충 그림 S4에 나와 있습니다. PASS의 어린이 359명에 대한 독립적인 SNP의 하위 분석 결과는 표 S1에 나와 있습니다. SNP 중 어느 것도 악화 위험 증가와 관련이 없었습니다.

가장 가까운 유전자 또는 위치 SNP Ch. NS NS 염색체
GRCh37/hg 19 빌드를 기반으로 한 위치 b b 위치
E/R c c 효과 대립유전자/참조 대립유전자
MAF d d 부 대립유전자 빈도
또는 (95% 신뢰구간) NS-값 Cochran의 Q 통계 코크란의 Q NS-값 I 2(95% 신뢰구간)
RMDN2 RS163085 2 38292519 0.346 0.59 (0.47-0.74) 4.22 × 10 −6 1.54 6.73 × 10 −1 0.0 (0.0-70.2)
KLF7 RS9288377 2 207856365 G/C 0.366 0.59 (0.47-0.74) 4.98 × 10 −6 1.52 4.67 × 10 −1 0.0 (0.0-86.3)
CLRN1 rs358959 3 150776600 G/A 0.257 0.63 (0.52-0.77) 4.52 × 10 −6 3.80 4.34 × 10 −1 0.0 (0.0-78.1)
LOC10537-7766 RS4700987 5 180251561 0.262 2.80 (1.81-4.33) 3.77 × 10 −6 0.65 4.19 × 10 −1 0.0 전자 이자형 연구의 제한된 양으로 인해 신뢰 구간을 계산할 수 없습니다.
LINC00847 RS4700988 5 180255963 C/A 0.262 2.83 (1.84-4.36) 2.42 × 10 −6 0.15 6.99 × 10 −1 0.0 전자 이자형 연구의 제한된 양으로 인해 신뢰 구간을 계산할 수 없습니다.
에파7 RS1947048 6 93012151 G/A 0.166 2.50 (1.69-3.69) 4.36 × 10 −6 0.33 8.48 × 10 −1 0.0 (0.0-37.0)
RS12197506 6 93014723 티/지 0.166 2.50 (1.69-3.69) 4.36 × 10 −6 0.33 8.48 × 10 −1 0.0 (0.0-37.0)
rs1596491 6 93015896 고마워 0.166 2.50 (1.69-3.69) 4.36 × 10 −6 0.33 8.48 × 10 −1 0.0 (0.0-37.0)
RS1899806 6 93017419 C/T 0.166 2.50 (1.69-3.69) 4.36 × 10 −6 0.33 8.48 × 10 −1 0.0 (0.0-37.0)
RS1899807 6 93017512 T/C 0.166 2.50 (1.69-3.69) 4.36 × 10 −6 0.33 8.48 × 10 −1 0.0 (0.0-37.0)
RS2588041 6 93026285 T/C 0.166 2.50 (1.69-3.69) 4.36 × 10 −6 0.33 8.48 × 10 −1 0.0 (0.0-37.0)
RS2588042 6 93027959 G/A 0.166 2.50 (1.69-3.69) 4.36 × 10 −6 0.33 8.48 × 10 −1 0.0 (0.0-37.0)
RS2818130 6 93034458 A/G 0.167 2.62 (1.75-3.91) 2.61 × 10 −6 0.53 7.67 × 10 −1 0.0 (0.0-60.7)
RS2818129 6 93035916 A/G 0.167 2.49 (1.69-3.66) 4.18 × 10 −6 0.60 7.41 × 10 −1 0.0 (0.0-65.3)
BUB3 RS7918913 10 124928952 C/T 0.374 0.59 (0.47-0.74) 4.96 × 10 −6 0.26 8.77 × 10 −1 0.0 (0.0-20.9)
TBX3 RS6489992 12 115352769 A/G 0.370 1.77 (1.40-2.23) 4.96 × 10 −6 1.64 4.40 × 10 −1 0.0 (0.0-87.3)
RS7972038 12 115352977 T/C 0.340 1.90 (1.50-2.40) 1.43 × 10 −6 0.83 6.60 × 10 −1 0.0 (0.0-75.0)
RS7958534 12 115353100 G/A 0.336 1.86 (1.47-2.35) 1.15 × 10 −7 1.20 5.48 × 10 −1 0.0 (0.0-82.7)
RS10850402 12 115354123 A/G 0.342 1.88 (1.48-2.38) 2.49 × 10 −7 0.69 7.10 × 10 −1 0.0 (0.0-69.7)
RS7961916 12 115355126 에어컨 0.318 1.83 (1.44-2.33) 7.09 × 10 −7 0.38 8.27 × 10 −1 0.0 (0.0-45.3)
rs7970471 12 115365549 0.288 1.80 (1.41-2.30) 3.04 × 10 −6 1.36 5.06 × 10 −1 0.0 (0.0-84.7)
RAB22A rs55950385 20 56559152 G/A 0.122 0.27 (0.16-0.45) 8.98 × 10 −7 0.66 4.16 × 10 −1 0.0 전자 이자형 연구의 제한된 양으로 인해 신뢰 구간을 계산할 수 없습니다.
  • 각 유전자의 독립적인 SNP는 볼드체로 표시되어 있습니다.
  • 약어: CI, 신뢰 구간 OR, 효과 대립유전자 SNP에 대한 승산비, 단일 뉴클레오티드 다형성.
  • NS 염색체
  • b 위치는 GRCh37/hg 19 빌드 기반
  • c 효과 대립유전자 / 참조 대립유전자
  • d 부 대립유전자 빈도
  • 이자형 연구의 제한된 양으로 인해 신뢰 구간을 계산할 수 없습니다.

3.2 변이체의 기능적 평가

다음으로, 메타-GWAS로 인한 8개의 독립적인 SNP를 GTEX에서 추가로 조사하였다. 52 여기에서 독립적인 SNP rs4700987(가장 가까운 유전자: LOC105377766) 에 대한 폐 eQTL로 설명되었습니다. 징크 핑거 단백질 62(ZFP62) 53(그림 S2).

3.3 후보 유전자 연구에서 이전에 보고된 LABA 연관성의 검증

이전에 보고된 3개의 SNP 중 2개는 현재 메타-GWAS 데이터 세트의 모든 코호트에서 사용할 수 있습니다. 세 가지 변종 모두 LABA 사용에도 불구하고 악화와 일관되게 연관되지 않았습니다(그림 S3). 그러나 LTRA(류코트리엔 길항제)를 사용하지 않는 LABA 사용자에 대해 계층화한 PACMAN의 민감도 분석은 ADRB2 rs1042713, A 대립유전자는 악화 위험을 증가시켰습니다. OR 7.39(95% CI 1.95-28.01, 표 S2). rs1042713(OR 1.20(95% CI 0.72-2.00))에 대한 유사한 연관성에 대한 경향은 LTRA를 사용하지 않은 LABA 사용자의 민감도 분석에서 관찰할 수 있지만 통계적으로 유의하지는 않습니다(표 S3).


현재의 GWAS: 우리는 지금 어디에 있습니까?

HGP가 완성된 지 16년이 지난 지금, 유전체학은 누구도 예측할 수 없는 속도로 발전했습니다. 최근 몇 년 동안 인간 유전학에서 가장 중요한 발전 중 하나는 UK Biobank라는 자원이었습니다. 이것은 약 500,000명의 자원 봉사자로부터 얻은 유전형 정보(GWAS에 사용할 수 있음)로 구성된 방대한 데이터 세트입니다. 또한 각 참가자는 키와 체중과 같은 기본 정보에서 식이 설문지 및 질병 상태(총 2,400개 이상의 특성)에 이르기까지 건강 데이터의 진정한 보고를 제공합니다. 이 리소스는 방대한 샘플 크기와 상세한 의료 정보뿐만 아니라 데이터 사용을 신청하는 모든 과학자가 데이터에 자유롭게 액세스할 수 있기 때문에 유전체학에 혁명을 일으켰습니다. 결과적으로 UK Biobank 데이터의 유전자 분석은 본질적으로 전 세계 과학자들에게 크라우드소싱되었습니다. 이것의 영향은 숫자에서 분명합니다. UK Biobank가 2015년에 처음 출시된 이후로 거의 600개에 달하는 논문이 이를 분석했으며 수많은 새로운 연구가 진행 중입니다.


시스템 및 생태계 생물학 발전을 위한 알려진 게놈 구축

Kansas State University의 Jesse Poland는 염기서열 분석을 제안했습니다.Thinopyrum 중간체, 또는 로 알려진 아그로피론 중간체), 왼쪽에 표시됩니다. 중간 밀순은 ​​후보 바이오에너지 공급원료 스위치그래스와 동등한 바이오매스 수율을 갖는다. 오른쪽 표본은 Agropyron repens, 와 함께 발생 아그로피론 중간체. (맷 라빈, CC BY-SA 2.0 Wikimedia Commons)

DOE Office of Science User Facility인 미국 에너지부 합동 게놈 연구소(DOE JGI)는 2016년 CSP(커뮤니티 과학 프로그램)에 27개의 새로운 프로젝트가 선정되었다고 발표했습니다.

Susannah Tringe는 “외부 검토 과정을 통해 선택된 이 새로운 CSP 프로젝트는 핵산 시퀀싱 및 분석에서 DOE JGI의 최첨단 기능을 활용하고 지속 가능한 바이오에너지 생산, 식물 미생물군집 및 육상 생지화학을 포함한 핵심 초점 분야에서 포트폴리오를 구축합니다”라고 말했습니다. DOE JGI 사용자 프로그램 차관.

CSP 2016 프로젝트는 접수된 74개의 전체 제안 중에서 선택되었으며, 그 결과 98개의 의향서가 제출되었습니다. CSP 2016 포트폴리오에 대한 총 할당은 DOE JGI의 식물, 곰팡이 및 미생물 게놈 시퀀싱 능력의 거의 40조 염기(테라베이스 또는 Tb)를 활용하는 것으로 추정됩니다. 전체 프로젝트 목록은 http://jgi.doe.gov/our-projects/csp-plans/fy-2016-csp-plans/에서 확인할 수 있습니다.

하나의 참조 게놈, 다양한 애플리케이션

여러 프로젝트는 단일 참조 게놈을 적용하여 이전에 지원된 연구를 발전시키는 방법을 강조하는 반면, 다른 프로젝트는 식물-미생물 상호작용에 중점을 둡니다. 특히 두 가지는 최근 DOE의 생물 및 환경 연구실(BER) 지속 가능한 바이오에너지 상을 활용합니다.

네브래스카 대학의 Daniel Schachtman은 Lincoln의 시스템 분석에 초점을 맞춘 프로젝트를 제안했습니다. 수수 바이컬러, DOE JGI에 의해 시퀀싱되고 저널에 게재된 잠재적인 바이오에너지 공급 원료 자연 이 프로젝트는 유전형(기본 유전 구성), 미생물군집 구성 및 환경이 수수의 표현형(식물의 관찰 가능한 특성)에 어떻게 영향을 미치는지 이해하려고 합니다. 이 작업은 또한 Schachtman과 Donald Danforth Plant Science Center 및 노스 캐롤라이나 대학의 동료들에게 지속 가능한 바이오에너지 보조금으로 지원됩니다.

바이오에너지 작물 수확량 향상을 목표로 하는 또 다른 프로젝트는 오스틴에 있는 텍사스 대학교의 Tom Juenger에서 나온 것입니다. 수백 개의 스위치그래스 유전자형을 시퀀싱함으로써 팀은 바이오 연료 생산에 사용할 수 있는 높은 수확량과 고품질 식물 바이오매스에 기여하는 유전적 변이를 식별하기를 희망합니다. Juenger의 프로젝트는 BER을 통한 지속 가능한 바이오에너지 작물 개발 보조금과 밀접한 관련이 있습니다. 이 자금 조달 기회를 위해 BER은 바이오 에너지 작물 공급원료 및 관련 생태계의 건강에 기여하는 미생물 및 미생물 군집의 역할을 이해하는 데 중점을 둔 시스템 생물학 기반 기본 연구에 대한 응용 프로그램을 요청했습니다.

를 활용한 4개의 프로젝트가 있습니다. 클라미도모나스 라인하르트티 예를 들어, 2007년 DOE JGI에서 생성한 게놈 자원. University of California, Berkeley의 Kris Niyogi의 프로젝트 중 하나는 광합성과 관련된 유전자를 식별하기 위해 조류 돌연변이체의 재배열을 포함합니다. 다른 하나는 로스앤젤레스 캘리포니아 대학의 Sabeeha Merchant가 북극의 눈에 서식하는 조류를 바이오 연료를 위한 조류 농장의 잠재적 공급원료로 조사한 결과입니다.

Clark University’s David Hibbett이 주도한 CSP 프로젝트는 렌티눌라 속. 렌티눌라 아마도 표고 버섯의 속으로 가장 잘 알려진 흰색 썩음, 나무 부패 균류의 그룹입니다. 렌티눌라 에도데스. (Flickr CC BY 2.0을 통한 dominik18s의 이미지)

Kansas State University의 Jesse Poland는 중간 밀순(Thinopyrum 중간체), 밀과 멀리 떨어진 다년생 식물로 스위치그래스(switchgrass)와 동등한 바이오매스 수확량을 보입니다. 중간 밀싹의 전체 게놈 집합체를 생산한 후 DOE JGI 플래그십 및 잔디 모델 종과의 비교 분석 수행 브라키포디움 디스타키온, 그리고 밀을 사용하여 팀은 후보 바이오에너지 공급원료 풀의 생산성을 향상시키는 방법에 적용될 수 있는 게놈 자원을 개발하기를 희망합니다.

유기체간 상호작용

위에서 언급한 Juenger 프로젝트 외에도 University of Missouri의 J. Chris Pires의 프로젝트는 난초와 균류 간의 공생 관계에 중점을 둡니다. 난초는 전 세계에서 발견되며 씨앗은 발아 및 묘목으로 발전하기 위해 균근 균류가 제공하는 탄소에만 의존합니다. 이러한 관계를 연구하면 연구원들에게 DOE 관련 바이오매스 공급원료에 대한 식물-진균 상호작용의 진화에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다.

이탈리아 나폴리 대학의 Matteo Lorito의 제안은 토양 균류와 공급원료 작물 사이의 유사한 공생 관계에 초점을 맞추고 있습니다. 그의 프로젝트는 특히 유기체가 번성하고 의사 소통하는 데 도움이 되는 화합물인 2차 대사산물을 대상으로 합니다. 트리코더마 잔디와 상호 작용하는 곰팡이 종 B. 디스타키온.

다른 프로젝트는 생태계 내 미생물 상호 작용의 중요성을 강조합니다. 그러한 프로젝트 중 하나는 콜로라도 강 유역 상류 내 우라늄으로 오염된 지하수 지역에서 질소 순환 미생물 군집의 역할을 연구하고 있는 스탠포드 대학의 크리스토퍼 프랜시스(Christopher Francis)에서 나온 것입니다. 목표는 대수층으로의 우라늄 방출에서 질산화가 할 수 있는 역할을 결정하는 것입니다.

스탠포드 대학의 크리스토퍼 프랜시스(Christopher Francis)는 일반적으로 영양이 부족하지만 황화철 광물이 풍부한 콜로라도 강 유역 상류의 범람원에 관심이 있어 기술어인 “자연적으로 환원된 구역”(NRZ)로 이어집니다. NRZ가 수백 년 동안 지속될 수 있는 대수층으로 천천히 방출되는 우라늄 공급원에 대한 우려가 있습니다. (사진: Roy Kaltschmidt, 버클리 연구소)

2개의 추가 식물 미생물군집 프로젝트는 포플러 및 유칼립투스와 같은 잠재적인 지속 가능한 바이오에너지 공급원료와 관련된 곰팡이 상호작용에 중점을 둡니다. 캐나다 브리티시 컬럼비아 대학의 Richard Hamelin의 연구 중 하나는 소나무와 포플러 나무에 피해를 줄 수 있는 병원체 데이터베이스를 개발하여 조기 발견을 통해 발병을 예방하는 것을 목표로 하고 있고, 다른 하나는 호주 웨스턴 시드니 대학교의 Ian Anderson이 연구하고 있습니다. 상호주의적 기능적 유전자 발현 피솔리투스 소나무와 유칼립투스와 공생 관계를 맺고 있는 여러 종.

곰팡이를 중심으로

다른 여러 프로젝트에는 생명의 나무에서 이 특정 가지의 폭을 강조하는 곰팡이 요소가 있습니다. 선정된 프로젝트 중 3개는 1000개 이상의 진균 게놈 프로젝트를 확장하는데, 이 프로젝트는 500개 이상의 인식된 진균군에서 최소 2개의 참조 게놈을 갖는 것을 목표로 합니다. 또 다른 프로젝트는 바이오에너지 응용을 위한 곰팡이 효소 활용에 중점을 두고 있습니다. 후자 중 하나는 독일 바이에른 주립 농업 연구 센터의 Veronika Dollhofer에서 나온 것입니다. 그녀는 섭취한 식물 물질을 분해하는 방법을 더 잘 이해하기 위해 반추동물의 내장에서 나오는 혐기성 균류에 대한 연구를 제안했습니다. 혐기성 균류의 효소는 식물 덩어리를 분해하고 당으로 전환하도록 하며, 이는 생산 규모의 바이오가스 공장에서 유용할 수 있습니다.


유전자 ADRB2에 초점을 맞춘 게놈 프로젝트? - 생물학

참조 게놈 비교로 206개 유전자에서 엑솜 변이체 불일치 발견

American Journal of Human Genetics에 발표된 새로운 연구에서 BCM-HGSC 연구자들은 GRCh38(hg38) 인간 참조 게놈과 이전 GRCh37(hg19) 간의 유전적 변이 불일치를 확인했습니다.

소아 횡문근 육종의 암 소인 풍경의 게놈 평가

Baylor College of Medicine의 연구원들은 암 소인을 초래하는 유전적 변화의 유병률을 결정하기 위해 RMS가 있는 어린이에 대한 가장 큰 게놈 평가를 주도했습니다.

게놈 시퀀싱은 예외적인 반응자에서 암의 아킬레스건을 식별합니다

Baylor College of Medicine의 연구원들은 생존이 유전적 기전으로 설명될 수 있는지 결정하기 위해 종양 게놈과 예외적인 반응자의 미세 환경을 분석하기 위해 국립 암 연구소와 6년 간의 연구를 주도했습니다.

아프리카 게놈 시퀀싱은 건강과 이주 역사를 조명합니다

인간 게놈 시퀀싱 센터는 H3Africa 컨소시엄 및 아프리카 지방 정부와 협력하여 대륙 전역의 국가에서 동의한 샘플을 수집하고 높은 범위의 전체 게놈 서열 데이터를 생성했습니다.

Baylor 게놈 팀은 휴스턴 지역에 COVID-19 테스트를 제공하기 위해 협력

Baylor's Human Genome Sequencing Center와 Alkek Center for Metagenomics and Microbiome Research는 지역 공중 보건 부서와 협력하여 수만 개의 COVID-19 샘플에 대한 PCR 테스트를 제공합니다.

인간 게놈 시퀀싱 센터, 새로운 시퀀서 인수

Baylor College of Medicine 인간 게놈 시퀀싱 센터는 최근 Pacific Biosciences Sequel II DNA 시퀀싱 기기의 인수로 NIH 보조금을 받았습니다.

인간 게놈 시퀀싱 센터 임상 연구실

HGSC 임상 실험실(HGSC-CL)은 Baylor College of Medicine의 인간 게놈 시퀀싱 센터 내에서 운영되는 CAP/CLIA 인증 분자 진단 실험실입니다.

HGSC-CL은 게놈 테스트를 통한 건강 관리 개선에 대한 약속으로 대규모 임상 시퀀싱 노력을 지원하는 임상 테스트 서비스를 제공합니다.

텍사스 메디컬 센터 감염병 게놈 센터

Texas Medical Center Genomic Center for Infectious Diseases(TMC GCID)는 Baylor College of Medicine, University of Texas Health Science Center at Houston(UTHealth) School의 3개 기관에서 기초 및 의사 과학자로 구성된 다학문 통합 팀의 협력 노력입니다. 공중 보건 및 텍사스 대학 MD 앤더슨 암 센터.

TMC GCID는 게놈 시퀀싱에 대한 수십 년의 경험, 유명한 임상 전문 지식, 인간 장 및 폐 기능의 새로운 생체 ​​외 모델 사용을 활용하여 인간의 맥락에서 숙주-점막 병원균 상호 작용에 대한 대규모 게놈 기반 심문을 위한 플랫폼을 만듭니다. 조직.

코로나19 연구

이 긴급한 시기에 많은 연구 커뮤니티와 마찬가지로 Baylor College of Medicine 인간 게놈 시퀀싱 센터(BCM-HGSC)는 주로 COVID-19 테스트 및 연구에 초점을 맞추었습니다. 지역 사회와 직원의 안전과 건강을 염두에 두고 BCM-HGSC는 직원이 최대한 원격으로 작업하는 동안 순환 연구실 팀이 현장에서 중요한 연구를 계속하고 있습니다.

인구 규모의 긴 읽기 시퀀싱을 향하여

롱리드 시퀀싱 기술과 생물정보학의 발전은 최근 몇 년 동안 롱리드 시퀀싱을 사용한 최초의 인구 규모 연구를 가능하게 했습니다. Nature Review Genetics에 발표된 새로운 리뷰에서 Fritz Sedlazeck 박사와 동료들은 이러한 최근 개발에 대해 논의하고 Pacific Biosciences 및 Oxford Nanopore Technology 시스템을 사용한 실험 설계를 위한 프로젝트 전략을 강조합니다.

EMERGE III 네트워크에 대한 임상 시퀀싱 및 해석의 조화

bioRxiv의 preprint에서 사용할 수 있는 새로운 논문은 eMERGE III 네트워크에 대한 여러 사이트와 조사자를 연결하는 유전자 테스트 프로토콜을 조화시키기 위해 개발된 방법을 설명합니다. 결과는 시퀀싱 테스트의 기술적 및 해석적 측면을 조화시키기 위해 서로 다른 사이트에 대한 프로토콜을 설정함으로써 유전자 테스트의 글로벌 표준화를 향한 중요한 성과를 표시합니다. eMERGE 네트워크에 의해 구조화된 게놈 결과를 여러 전자 건강 기록 시스템에 통합하는 것은 게놈 의학을 가능하게 하는 임상 의사 결정 지원을 위한 단계를 설정합니다.

독특하게 포괄적인 Pan-Cancer Atlas는 필수 리소스를 제공합니다.

The Cancer Genome Atlas(TCGA) 컨소시엄의 27개 논문 모음이 33가지 모든 암 유형을 분석하고 돌연변이 및 특정 경로를 분류하기 위한 통합 프로젝트에 대해 보고했습니다. 많은 논문에서 Baylor College of Medicine과 Human Genome Sequencing Center 연구원의 중요한 공헌이 있습니다. 11,000명의 환자 코호트 데이터에서 얻은 결과는 출판물.

확장 가능한 전체 게놈 데이터 분석을 위한 하이브리드 계산 전략

에 발표된 연구에서 BMC 생물정보학, Baylor College of Medicine's Human Genome Sequencing Center의 연구원들은 Oak Ridge 국립 연구소, DNAnexus 및 텍사스 대학 보건 과학 센터의 Human Genetics Center와 함께 확장 가능한 비용에 대한 증가하는 요구를 해결하기 위해 새로운 하이브리드 계산 전략을 개발했습니다. 전체 게놈 시퀀싱 데이터의 효과적인 실시간 변이체 호출.

이 새로운 전략은 유전자 역학의 심장 및 노화 연구 코호트(The Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology, CHARGE)로 알려진 국제 컨소시엄 노력에 중요한 부분을 구성하는 전례 없는 5,000개의 샘플 세트를 성공적으로 분석하는 것으로 입증되었습니다.

인간 참조 이배체 게놈에 대한 개인 게놈의 구조적 변이 평가

에 발표된 논문에서 BMC 유전체학, Baylor College of Medicine의 인간 게놈 시퀀싱 센터의 과학자들이 이끄는 팀은 이러한 더 큰 변이의 특성화를 개선하기 위해 여러 데이터 유형과 SV 검출 방법을 결합하는 구조적 변이(SV) 호출 파이프라인인 의회를 제시합니다.


추상적 인

인간 염색체 5의 영역(5q31.1-qter)에는 중요한 혈압 조절자를 암호화하는 여러 유전자가 포함되어 있으므로 고혈압과의 연관성 및 연관성을 분석할 수 있는 좋은 후보입니다. 우리는 본태성 고혈압 군집이 있는 212명의 폴란드 가계에서 638명의 개인을 모집했습니다. 이 피험자들은 본태성 고혈압과 수축기 및 이완기 혈압과의 연관성을 테스트하기 위해 이 영역에 걸쳐 있는 11개의 미세위성 마커에 대한 유전자형을 지정했습니다. D5S1480 및 D5S500 마커에 의해 묘사된 ≈7 cM 영역의 세그먼트는 다지점 분석에서 혈압과 연결되었습니다. 2점 분석에서 D5S1480 - β에 매우 근접한 마커2-아드레날린 수용체 유전자 - 본태성 고혈압과 조정된 수축기 및 이완기 혈압과의 최대 연관성에 도달하여 이 유전자가 추가 연관성 연구를 위한 위치 후보임을 암시합니다. Arg16Gly, Gln27Glu 및 Thr164Ile - β 내의 3가지 기능적 단일 뉴클레오티드 다형성2-아드레날린 수용체 유전자 - 본태성 고혈압과의 연관성에 대해 테스트되었습니다. 이러한 다형성 중 어느 것도 개별적으로 또는 일배체형 분석에서 본태성 고혈압과 유의한 연관성을 나타내지 않았습니다. 이 연구는 5q31.1-5qter 영역이 유럽 인구의 본태성 고혈압과 관련이 있다는 증거를 제공했습니다. 더욱이, 그것은 D5S1480 및 D5S500에 매우 근접한 염색체 분절을 연루시켰다. 3개의 단일 염기 다형성에 대한 상세한 분석은 β의 역할을 뒷받침하지 않습니다.2- 검출된 연결에 대한 주요 원인 유전자인 아드레날린 수용체 유전자.

본태성 고혈압은 유전적 요소가 강한 다인성 복합 형질입니다. 게놈 전체 스캔 및 후보 유전자 접근(본태성 고혈압의 소인을 결정할 수 있는 유전적 유전자좌를 추구하는 데 사용되는 주요 방법)과는 별도로 1 2가지 주요 전략의 근거를 결합한 표적 염색체 영역 접근이 가정되었습니다. 2 게놈 전체 검색에 의해 연루되고 조사된 표현형과 병태생리학적으로 관련된 여러 후보 유전자를 포함하는 작은 염색체 영역의 선택은 미세위성 마커로 더 조밀한 포화를 허용하고 후속 위치 분석이 뒤따를 수 있습니다. 5번 염색체 장완의 말단 부분(5q31.1-qter)은 본태성 고혈압 연구를 위한 뛰어난 표적 염색체 영역으로, 흰색으로 수행된 게놈 전체 스캔에서 수축기 3 및 운동 후 이완기 혈압 4 모두와 연결되었습니다. 인구. 또한, 이 영역에는 중요한 혈압 조절제로 알려진 단백질을 코딩하는 유전자 클러스터(β2-아드레날린 수용체 유전자[ADRB2], α1B-아드레날린 수용체, 도파민 D1 수용체, 아넥신 VI) 및 여러 심혈관 질환(혈소판 유래 성장 인자 수용체, 글루타티온 퍼옥시다제)의 발병기전에 가능한 기여자로 연루되어 있습니다.

우리는 3가지 관련 표현형을 사용하여 이 영역의 연관 분석을 수행했습니다: 본태성 고혈압 진단(질적 특성) 및 2가지 정량적 표현형(수축기 및 확장기 혈압). 추가 연관 분석을 위해 위치 궤적을 나타내는 연결을 검색했습니다. 표적 영역의 연루된 부분에 있는 유전자좌 중 하나인 ADRB2는 이후 연관 연구에서 분석되었습니다.

행동 양식

과목

이 프로젝트(실레지아 고혈압 연구)의 참가자들은 1999년에서 2000년 사이에 폴란드 남부의 심혈관 질환 및 사망률이 높은 지역인 실레지아에서 모집되었습니다. 이 연구는 여러 심혈관 표현형에 대한 유전적 소인을 조사하기 위해 고안되었으며 가능한 부모 및/또는 형제 자매와 함께 본태성 고혈압 진단을 받은 프로밴드를 수집하는 것을 기반으로 했습니다. 프로젝트는 지역 생명윤리 위원회의 승인을 받았으며 각 참가자로부터 사전 동의를 받았습니다. 우리는 본태성 고혈압 군집이 있는 212개 가족에서 638명의 백인을 모집했습니다. 완전한 표현형 정보는 210개의 가족을 대표하는 635명의 피험자로부터 얻어졌습니다. 3 가족의 6명의 다른 개인은 멘델 분리의 불일치로 인해 제외되었습니다.

표현형

표현형에는 표준화된 설문지, 신체 검사 및 세계 보건 기구의 권고에 따른 실험실 검사를 통해 얻은 임상 병력이 포함되었습니다. 5 고혈압은 수축기 및/또는 확장기 혈압이 140/90mmHg를 초과하는 경우 및/또는 항고혈압 치료를 계속 받는 것으로 정의되었습니다. 5 이차 형태의 고혈압이 있는 피험자는 연구에서 제외되었습니다. 체질량 지수를 계산하기 위해 표준 조건에서 키와 체중을 측정했습니다. 혈압은 앉은 자세에서 20분 휴식 후 팔에 맞게 커프 크기를 개별적으로 조정한 수은 혈압계를 사용하여 측정했습니다. 수축기 혈압은 동맥음이 반환될 때 측정되었으며(Korotkoff 단계 I), 소리가 사라지면(Korotkoff 단계 V) 확장기 혈압을 나타냅니다. 수축기 및 이완기 혈압의 연속 3회 기록의 평균을 사용하여 대표 값을 얻었습니다. 항고혈압 요법을 받고 있는 피험자의 혈압 값은 이전에 Framingham 데이터 분석에 사용된 알고리즘에 따라 치료 효과에 대해 비모수적으로 조정되었습니다. 6 간단히 말해서, 조정은 항고혈압제 치료를 받는 개인의 혈압이 고혈압이 있는 사람의 연령 퇴행 혈압의 잔류물 평균과 더하여 위쪽으로 이동하는 비모수적 방법을 기반으로 하였다. 개인 그 자체. 두 성별을 별도로 분석했습니다. 항고혈압 요법을 받지 않은 개인의 관찰은 변하지 않았습니다.

후보 염색체 영역 내 유전 좌위의 식별 및 위치 파악

5번 염색체의 긴 팔의 말단 부분에 있는 35-cM 영역에 걸쳐 있는 8개의 미세위성 마커(D5S1480, D5S636, D5s820, D5s2093, D5s1471, D5s1456, D5s462, D5s211)가 초기에 5번 염색체의 분자 분석을 위해 선택되었습니다(5q31). D5S1480에서 근위 위치에 있고 ≈20 cM의 거리를 포함하는 3개의 추가 마커 세트(D5S500, D5S642, D5S494)는 연결 영역을 보다 정확하게 정의하기 위해 나중 단계에서 선택되었습니다(그림).

5q31.1-qter 염색체 영역에 대한 수축기 혈압의 다중점 연관 분석. D5s494 ~ D5s211은 검사된 영역 내의 미세위성 마커를 나타냅니다. 거리는 centiMorgans로 표시됩니다.

마커 사이의 위치와 거리는 Marshfield Medical Research Foundation의 의료 유전학 센터(http://research.marshfieldclinic.org/genetics) 및 유전 위치 데이터베이스(http://cedar.genetics. soton.ac.uk/pub/chrom5/map.htm). 후보 유전자는 Weizmann Institute of Science(http://bioinformatics.weizmann.ac.il)의 통합 인간 게놈 매핑 데이터베이스(Unified Database for Human Genome Mapping)와 캘리포니아 대학교 산타 크루즈(University of California, Santa Cruz, 인간 게놈 프로젝트 작업 초안(http://genome.ucsc.edu). ADRB2 유전자 내의 단일 뉴클레오티드 다형성은 인간 게놈 변이 데이터베이스(http://hgvbase.cgb.ki.se) 및 국립 생명공학 정보 센터의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 데이터베이스를 사용하여 확인되었습니다. .ncbi.nlm.nih.gov/SNP/index.html) 그런 다음 수용체의 기능에 영향을 미치는 능력에 따라 우선 순위를 매겼습니다.

유전자형

MasterPure™ DNA 정제 키트(Epicentre Technologies)를 사용하여 전혈 샘플에서 게놈 DNA를 추출했습니다. 각 미세위성 마커는 Tetrad DNA Engine(MJ Research)을 사용하여 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭되었습니다. 프라이머의 서열은 Genome Database Bank(http://www.gdb.org)에서 입수하고 시퀀싱(Applied Biosystems)하였다. PCR 마스터 혼합물의 총 부피는 20μL이고 25ng의 게놈 DNA, 200μmol/L의 각 dNTP(Promega), 10pmol의 정방향 및 역방향 프라이머, 0.2U의 Taq DNA 중합효소(HotStarTaq, Qiagen), 10을 포함했습니다. × PCR 버퍼(1.5mmol/L의 MgCl 포함2, Qiagen) 및 폴리옥시에틸렌 에테르(W-1 용액, Life Technologies). 정방향 프라이머의 5'-말단은 6-카르복시플루오레세인(FAM) 또는 이의 형광 유사체(HEX, NED)로 표지되었습니다. 95°C에서 1분 동안 DNA 중합효소 활성화 후 94°C(1분), 어닐링(1분), 72°C(1분) 및 72°C에서 10분 동안 최종 확장의 34 사이클이 뒤따랐습니다. PCR 산물을 풀링하고 ABI 377 Sequencer(Applied Biosystems)를 사용하여 5% 폴리아크릴아미드 겔에서 분리했습니다. Genotyping은 Genescan 및 Genotyper 소프트웨어(Applied Biosystems)를 사용하여 표현형 데이터를 모르는 2명의 개인이 독립적으로 수행했습니다.

ADRB2 유전자의 Arg16Gly 다형성을 포함하는 DNA 단편의 PCR 증폭은 25ng의 게놈 DNA, 200μmol/L의 각 dNTP(Promega), 10pmol의 정방향 및 역방향 프라이머, 0.2U를 포함하는 20μL의 부피에서 수행되었습니다. Taq DNA 중합효소(HotStarTaq, Qiagen) 및 10X PCR 완충액(1.5mmol/L의 MgCl 포함)2, 키아겐). 95°C에서 15분 동안 DNA 중합효소 활성화 후 변성(95°C, 1분) 어닐링(52°C, 1분) 및 연장(72°C, 1분)의 34주기와 최종 연장 (72°C, 10분). PCR 산물은 2U BsrDI 제한 효소(New England Biolabs)를 60°C에서 6시간 동안 처리하고 에티듐 브로마이드를 함유하는 3% 1000-agarose(Life Technologies) 겔에서 분해한 후 Fluoro-S Multi-imager(Biorad)로 시각화합니다. 프라이머와 소화 생성물의 크기는 이전에 설명한 것과 동일합니다. 7

ADRB2 유전자의 Gln27Glu 다형성을 포함하는 DNA 단편에 대한 증폭 조건은 프라이머 서열 및 어닐링 온도(63°C)를 제외하고 Arg16Gly 다형성과 유사했습니다. PCR 산물은 1.5U의 이타I 제한 효소(Roche)를 37°C에서 20시간 동안 처리하고 에티듐 브로마이드를 함유하는 2.5% 1000-agarose(Life Technologies) 겔에서 분해하고 Fluoro-S Multi-imager로 시각화했습니다. 프라이머의 서열과 분해 생성물의 크기는 앞서 설명한 것과 동일하였다. 7

ADRB2 유전자의 Thr164IIe SNP를 포함하는 세그먼트에 대한 PCR 조건은 프라이머의 서열 및 어닐링 온도(55°C)를 제외하고 Arg16Gly 다형성의 것과 유사하였다. PCR 산물은 2U MnlI 제한 효소(New England Biolabs)를 37°C에서 5시간 동안 처리하고 에티듐 브로마이드를 포함하는 2% 초순수 아가로스(Life Technologies) 겔에서 분해하고 Fluoro-S Multi-imager로 시각화했습니다. 프라이머의 서열과 분해 생성물의 크기는 앞서 설명한 것과 동일하였다. 7 ADRB2 유전자 내의 3개의 기능성 SNP를 포함하는 DNA 단편의 직접 시퀀싱은 제한 단편 길이 다형성의 결과를 확인하기 위해 무작위로 선택된 15명의 관련 없는 개체에서 수행되었습니다.

통계 분석

멘델 분리의 불일치에 대한 유전자형의 검증은 PEDCHECK 프로그램을 사용하여 수행되었습니다. 8 질적 특성과 양적 특성 모두의 연관 및 연관 분석을 위해 여러 방법을 사용했는데, 이는 최종 결과의 신뢰성을 더 높였기 때문입니다. Haseman-Elston 회귀 분석은 유전적 유사성에 대한 형제의 제곱 표현형 차이를 회귀 분석하는 데 사용되었습니다. 9 또 다른 IBD sib-pair 테스트인 SPLINK(Unix 버전 1.08)가 본태성 고혈압에 대한 미세위성 마커의 연관성을 조사하기 위해 적용되었습니다. IBS χ 2 테스트를 통해 이원 형질로서의 고혈압에 대해 대립 유전자의 무작위 분포와 비교한 미세 위성 마커의 상태별 동일한 대립 유전자(IBS) 추정에 기반한 확인 2점 연관 분석을 수행했습니다. 10 Haseman-Elston 및 IBS χ 2 2점 연결 테스트는 SIB-PAIR 프로그램으로 완료되었습니다. 11 2-point linkage analysis에서 얻은 결과를 더 확인하기 위해 MAPMAKER/SIBS를 이용하여 정량적 표현형으로 multipoint nonparametric Z-score rank test를 시행하였다.

후속 전략인 본태성 고혈압과 ADRB2 유전자의 연관성에 대한 테스트는 가족 기반 연관성 테스트를 사용하여 수행되었습니다.

이형 접합 부모로부터 영향을 받는(고혈압) 프로밴드(예상된 50%/50% 전달/비전달 비율과 비교)로 전달된 대립형질 대 전달되지 않은 대립유전자의 수를 평가하는 전달 불균형 테스트(TDT)는 본태성 고혈압과 ADRB2의 SNP. 12 TDT의 결과는 EV-FBAT(empirical variance-family based association test) 방법을 통해 검증되었으며, 경험적 분산을 사용하여 연관성은 없지만 연관성이 없다는 귀무가설에서 연관성 검정의 값을 결정합니다. 공분산 추정기. 13 이 방법은 다른 가족 기반 검사와 달리 가계 구성의 영향을 받지 않으며 이진, 양적 또는 발병 시간까지의 형질과 다중 및 이대립 형질 마커의 경우에 사용할 수 있습니다. 13

Clayton의 변형 TDT는 일배체형 조합의 경우 TRANSMIT 프로그램을 사용하여 수행되었습니다. 14 이 테스트는 관찰된 데이터에 따라 부모 일배체형과 전달의 모든 가능한 조합에 대해 균등화된 점수 벡터를 계산하고 부분적으로 알려지지 않은 부모 유전자형 및 일배체형 위상 불확실성 문제를 처리합니다. 14

이진 로지스틱 회귀 분석은 연령, 성별 및 체질량 지수를 포함한 다른 공변량이 존재하는 경우 본태성 고혈압과 ADRB2의 각 유전적 변이 사이의 연관성을 테스트하기 위해 부모 세대에서 수행되었습니다.

결과

임상적 특성

207가족 629명(연령 45.8±15.7세)이 최종 분석에 포함되었으며 남성 313명(49%)과 여성 316명(51%)이 포함되었다. 이 중 고혈압 환자는 401명(63.7%), 고혈압 환자는 270명(67.3%)이었다. proband, 부모 및 형제 자매로 구분 된 모든 개인의 인구 통계 및 임상 데이터는 표 1에 나와 있습니다.

1 번 테이블. 실레지아 고혈압 연구에서 개인의 인구통계학적 및 임상적 특성

5q31.1-qter에 대한 연계 연구

모든 미세 위성 마커는 8개(D5S820, D5S462, D5S211)에서 15개(D5S494)까지의 대립유전자 수와 60%(D5S462)에서 82%(D5S500)까지의 이형접합체로 매우 유익했습니다.

8개 마커의 첫 번째 세트에서 2점 연관 분석에서 D5S1480 미세위성 마커와 본태성 고혈압의 유의한 연관이 있었습니다(표 2). 다른 마커는 이 표현형과 통계적으로 유의한 연관성을 나타내지 않았습니다. 수축기 및 이완기 혈압의 2점 연관 분석(치료 효과에 대해 비모수적으로 조정됨)은 동일한 마커의 통계적 유의성을 보여주었습니다(표 2).

표 2. 5q31.1-5qter 영역에 걸쳐 있는 Microsatellite Markers와 본태성 고혈압 및 수축기 및 확장기 혈압의 2점 연결 결과

후보 영역 내에서 연결을 할당하는 중요한 마커의 주변 위치를 고려하여 D5S1480에서 근위 위치에 있는 3개의 마커 세트에 대해 유사한 2점 연결 연구를 수행했습니다. 이들 마커 중 2개(D5S500 및 D5S642)는 본태성 고혈압과 유의하게 연관되어 t=2.45의 연관 값에 도달했습니다(NS=0.008) 및 t=1.96(NS=0.03), 각각. 일관되게 조정된 수축기 및 확장기 혈압의 Haseman-Elston 회귀 분석은 D5S1480–D5S500에 가장 근접한 마커가 확장기 혈압과의 2점 연관 분석에서 경계선 유의 수준에 도달했음을 보여주었습니다(NS=0.06) 및 수축기 혈압(NS=0.09).

모든 11개의 미세위성 마커에 대한 공동 다지점 분석은 D5S1480 및 D5S500에 매우 근접한 ≈7 cM의 영역이 수축기 혈압과 관련되어 있음을 나타냅니다(그림). D5S1480 마커의 위치에서 최대 Z-score가 1.8인 조정된 이완기 혈압의 다점 연계 분석에서도 동일한 경향이 분명했습니다.

위치 후보, ADRB2 유전자의 연관성 연구

Arg16Gly, Gln27Glu 및 Thr164Ile 다형성은 TDT에서 본태성 고혈압과 관련이 없었습니다(표 3). 이러한 연관성 부족은 EV-FBAT 테스트(Arg16Gly, NS=0.67 Gln27Glu, NS=0.55). EV-FBAT를 사용한 본태성 고혈압과 Thr164Ile 다형성의 연관성에 대한 테스트는 Ile 대립 유전자의 희귀성 때문에 수행할 수 없었습니다(연구에서 17명만이 이 대립 유전자의 보인자였습니다).

표 3. TDT 테스트에서 Arg16Gly, Gln27Glu 및 Thr164Ile 다형성 - 이형 접합 부모에서 본태성 고혈압이 있는 자손으로의 대립 유전자 전달

관찰된 7개의 일배체형(A부터 G로 표시됨) 중 B, D 및 F가 전체 일배체형의 97.4%를 구성하는 가장 일반적인 변이체를 나타냅니다(표 4). 부모로부터 고혈압 자손에게 전달된 일배체형의 수는 예상되는 전달 횟수와 크게 다르지 않았다(표 4).

표 4. ADRB2의 3가지 기능적 SNP에 대한 일배체형 TDT 테스트

잠재적인 공동 창립자로 연령, 성별 및 체질량 지수를 포함하는 이진 회귀 모델에서 ADRB2 다형성 중 어느 것도 고혈압과 관련되지 않았습니다. 이형 개체와 비교하여 야생 변이에 대해 동형 접합이고 돌연변이 대립 유전자에 대해 동형 접합인 대상체에서 고혈압에 대한 승산비는 0.85(95% CI, 0.3~2.2 NS=0.74) 및 1.46(95% 신뢰구간, 0.5~4.2) NS=0.49) Arg16Gly의 경우 1.33(95% CI, 0.6~3.1) NS=0.5) 및 1.54(95% 신뢰구간, 0.5~4.4 NS=0.43) Gln27Glu의 경우 0.7(95% CI, 0.1~4.9) NS=0.72) Thr164Ile에 대해 각각.

논의

본 연구에서는 D5S1480 microsatellite marker에 해당하는 동일한 염색체 위치에서 2-point 및 multi-point 분석 모두에서 최대 결합이 검출되었습니다. 대조적으로, Krushkal et al 2에 의해 동일한 염색체 영역에서 수행된 수축기 혈압의 연관 분석은 텔로미어에 근접하게 위치한 다른 마커를 연루시켰습니다. 이러한 불일치는 놀라운 일이 아니며 이러한 연구 간에 피험자의 인종(유럽인 대 미국 출신), 인구 통계학적(연령) 및 임상적(정상 혈압 대 고혈압) 프로필의 여러 차이를 반영할 수 있습니다.

임의의 분류(고혈압)를 기반으로 한 이분형 형질의 연관 분석에서 발생할 수 있는 잠재적 편견을 피하기 위해 수축기 및 이완기 혈압에 대한 추가 연구를 수행하여 5q31.1-qter 염색체 영역의 근위 분절에서 일관된 연관을 발견했습니다. 질적 특성과 양적 특성 모두에 대해.

질적-정량적 공동 분석은 특히 다인성 질환의 경우 연관에 대한 증거를 증가시키기 위해 가정되었으며15, 아토피 복합 장애에 대한 유전적 소인을 분석하는 것을 목표로 하는 연구에서 널리 시행되었습니다. 16,17

2점 및 다점 분석에서 얻은 일관된 연결 신호는 후보 유전자 검색을 D5S1480 및 D5S500에 의해 할당된 염색체 분절로 좁혔습니다. 추가 위치 분석을 위한 여러 후보 중에서 우리는 가장 높은 연결의 마커에 매우 근접한 위치에 있는 유전자인 ADRB2를 선택했습니다. 혈압 조절에서 잘 문서화된 ADRB2의 역할과 고혈압과 관련된 여러 심혈관 및 대사 표현형의 발달에 대한 필수적인 기여를 고려하여 이 후보에게 우선 순위가 주어졌습니다. 18

본태성 고혈압과 ADRB2 사이의 관계를 테스트하기 위해 우리는 이 유전자의 코딩 영역 내에서 3개의 기능적 SNP에 대한 연관성 연구를 수행했습니다. Arg16Gly, Gln27Glu 및 Thr164Ile는 시험관 내에서 작용제 매개 수용체 하향 조절 및 친화성, 생체 내 혈관 둔감화에 대한 영향에 관한 데이터에 비추어 추가 분석을 위해 선택되었습니다. 19 ADRB2 다형성과 본태성 고혈압의 연관성 부족은 TDT에서 분명했으며 덜 보수적인 EV-FBAT 테스트로 확인되었습니다. 또한, 이러한 결과는 일배체형 분석에 의해 확인되었다. 2개의 일반적인 SNP에 대해 우리 연구는 연관성을 탐지하는 86%의 검정력을 보였습니다(NS<0.05), 승산비는 1.6입니다.

ADRB2 유전자의 다형성과 심혈관 표현형 사이의 관계는 유럽, 미국, 일본 및 아프리카 카리브해 인구에서 평가되었으며 20-27 이러한 연구 결과의 일관성 부족은 적어도 부분적으로 기인할 수 있습니다. 인종 차이에. 다른 유럽 연구의 맥락에서 분석한 우리의 결과는 영어, 20 프랑스어, 21 및 비당뇨병 스웨덴 22 과목에서 얻은 데이터와 일치합니다. 대조적으로, ADRB2 유전자 내의 다형성과 혈압의 연관성은 핀란드, 22 독일, 24 및 오스트리아 26 정상 혈압 인구에서 보고되었습니다. 유럽 ​​정상 혈압 환자에 대한 모든 조사는 ADRB2와 혈압의 연관성을 시사하는 반면, 고혈압 환자를 대상으로 하는 유럽 연구는 음성이라는 점에 유의해야 합니다. 이 불일치에 대한 가능한 설명 중 하나는 ADRB2에 의해 가해지는 다면발현 효과일 수 있습니다. 고혈압 환자와 정상 혈압 환자 사이에서 상당히 다른 유병률을 보이는 여러 심혈관 및 대사 표현형(인슐린 저항성, 비만, 심부전)18에 대한 기여는 잘 문서화되어 있으며 ADRB2와 혈압의 관계를 교란시키는 요인으로 배제할 수 없습니다. 정상 혈압 인구와 고혈압 인구에서 제안된 ADRB2의 다른 역할이 여러 심혈관/대사 표현형(잠재적 공동 창립자 역할)에 대한 시너지 효과로 인한 것인지 아니면 고혈압과 저혈압의 뚜렷한 유전적 배경을 나타내는 것인지는 아직 밝혀지지 않았습니다.

대답해야 할 질문은 우리의 후보 영역 내에서 관찰된 연결에 대한 책임이 있을 수 있는 궤적입니다. 아넥신 VI, 글루타티온 퍼옥시다제 3 유전자, 혈소판 유래 성장 인자 수용체-β 유전자, 섬유아세포 성장 인자-1 및 글루코코르티코이드와 같은 D5S1480 및 D5S500에 매우 근접한 위치에 있는 혈압 조절 및 고혈압 합병증과 관련된 단백질을 코딩하는 여러 유전자 수용체 유전자 - 추가 연구를 위한 가장 확실한 위치 후보로 보입니다.

관점

우리의 연구는 5번 염색체의 긴 팔에 있는 짧은 7-cM 분절이 인간 본태성 고혈압에 대한 유전자를 보유하고 있음을 암시합니다. 또한, 3개의 기능적 SNP에 대한 상세한 일배체형 분석은 원인 유전자로서 ADRB2를 제외하였다. 추가 연구는 나머지 위치 후보 유전자에 초점을 맞추어 복잡한 심혈관 특성의 해부를 더 가깝게 가져올 것입니다.


비디오 보기: 생명을 지배하는 DNA 네 번째 이야기 (팔월 2022).