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가족성 고콜레스테롤혈증

가족성 고콜레스테롤혈증


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가족성 고콜레스테롤혈증이 상염색체 우성 패턴을 보이는 이유는 무엇입니까?

LDL 수용체 유전자에 돌연변이가 있다고 가정해 보겠습니다.

LDL 수용체 유전자는 19번 염색체의 짧은 팔(19p13.1-13.3)에 있습니다.[6] 18개의 엑손을 포함하고 45kb에 걸쳐 있으며 단백질 유전자 산물은 성숙한 형태의 839개 아미노산을 포함합니다. NS 단일 비정상 사본 FH의 (이형 접합체) 사례의 약 40%에서 50세까지 심혈관 질환을 일으킵니다.

다른 정상 대립유전자의 발현은 수용체 단백질을 생산하여 비정상 대립유전자의 효과를 가려야 하는 것 아닌가?

그렇다면 왜 이 질병이 우세한 패턴을 보이는 것일까요?

추가 사항이 있습니까?


출처: https://en.wikipedia.org/wiki/Familial_hypercholesterolemia


가족성 고콜레스테롤혈증에서 ApoB 대사. LDL 수용체 패러다임과의 불일치

저밀도 지단백(LDL) 수용체의 생물학이 자세히 조사되었으며 LDL 대사에 대한 패러다임은 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)이 있는 정상 개체 및 피험자로부터 배양된 다양한 세포의 콜레스테롤 대사에 대한 비교 연구에서 진화했습니다. 동형접합 FH 환자의 배양된 세포는 기능적 LDL 수용체가 없고 LDL 제거 감소, 효소 하이드록시메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 유도, 콜레스테롤 합성 증가, 콜레스테롤 에스테르 생성 감소 및 콜레스테롤 에스테르 저장 고갈을 나타냅니다. LDL의 부분 이화율(FCR)의 관찰된 감소는 돌연변이된 LDL 수용체 유전자에 기인합니다. 그러나 이 질병의 실험 동물 모델에서 와타나베 유전성 고지혈증(WHHL) 토끼, 콜레스테롤 에스테르 저장은 증가하지만 간 콜레스테롤 합성은 감소합니다. 또한, 인간에서는 HMG-CoA 환원효소가 억제되고, FH 환자에서는 LDL 아포지단백질(apo) B 생산율이 증가합니다. 이러한 발견은 생체 내 간 콜레스테롤 대사를 이해하는 패러다임의 적절성에 대한 질문을 제기합니다. 인간에서 apoB 대사는 주로 apoB가 합성되고 이화되는 간에서 결정되는 것으로 믿어집니다. 간의 중성 지질 함량이 apoB 대사의 주요 결정 요인이라고 가정하고, 우리는 WHHL에서 관찰된 바와 같이 간 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르 함량의 증가를 가정할 때 FH의 apoB 대사 변화를 예측할 수 있다고 가정했습니다. 토끼와 인간. 우리는 추적자 운동 방법론을 사용하여 이형 FH 환자에서 생체 내에서 이 가설을 조사했으며 대조군으로 정상 및 고중성지방(HTG) 피험자의 유사한 데이터를 사용했습니다. 정상 및 HTG 피험자들은 주로 큰 중성지방이 풍부한 초저밀도 지단백질(VLDL)로 apoB를 분비하는 반면, 이형접합 FH 환자는 apoB 생산이 절대적으로 감소하며 apoB의 거의 40%를 더 작은 중간 밀도 지단백질(IDL)로 분비합니다. /LDL. 정상인에서는 분비된 apoB의 약 절반이 LDL로 전환되지 않고 이화됩니다. HTG 대상에서 apoB의 2/3는 트리글리세리드 가수분해 후 남은 VLDL 잔여물이 대부분 간으로 되돌아가는 동일한 경로를 따릅니다. 대조적으로, FH 피험자에서 분비된 apoB는 LDL로 완전히 전환됩니다. 따라서 FH 피험자에서 총 apoB 분비가 감소하더라도 총 LDL 생산은 정상 또는 HTG 피험자보다 더 많습니다. 기본 조건에서 이형접합 FH의 LDL 상승은 LDL 수용체 매개 이화 감소와 LDL 생산 증가로 인한 것입니다. 그러나 실제로 발현되는 LDL 수용체의 수는 잠재적으로 기능할 수 있는 수용체의 수 이하로 억제됩니다.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS)


가족성 고콜레스테롤혈증이란

가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 높은 콜레스테롤을 유발하는 생명을 위협하는 흔한 유전 질환입니다. 치료를 받지 않으면 FH는 조기 심장마비와 심장 질환으로 이어집니다.*FH를 가진 사람들은 콜레스테롤이 제거되는 방식을 제어하는 ​​유전자 중 하나의 돌연변이로 인해 다량의 저밀도 지단백질(LDL) 또는 "나쁜 콜레스테롤"을 가지고 있습니다. 신체. 결과적으로 콜레스테롤은 혈류에 축적되어 궁극적으로 동맥 벽에 축적될 수 있습니다. 동맥벽에 콜레스테롤이 쌓이는 것을 동맥경화 또는 죽상경화증이라고 하며 젊은 성인과 어린이에게 심장마비와 뇌졸중과 같은 문제를 일으킬 수 있습니다.

FH는 유전되고 가족을 통해 전달됩니다. FH를 가진 한 사람이 진단되면 모든 가족 구성원이 FH에 대해 검사를 받는 것이 중요합니다.

치료는 일찍 시작해야 합니다. 생활 방식과 식단이 심장 건강을 유지하는 데 중요한 요소이지만 FH 환자의 경우 그것만으로는 충분하지 않습니다.

전문가를 찾는 데 도움

가족성 고콜레스테롤혈증에서 콜레스테롤의 역할은 무엇입니까?

콜레스테롤은 삶에 필수적입니다. 간에 의해 생성되고 사용되는 지방 물질입니다. 호르몬과 담즙산의 생산에 필요합니다(음식 소화를 돕습니다. 중요하게는 콜레스테롤은 신체의 모든 세포막(외부 표면)의 필수 구성 요소입니다. 간은 콜레스테롤을 만들어 담즙을 재활용하여 얻습니다. 또는 지단백질이라고 불리는 혈류에서 운반되는 작은 입자로부터.

두 종류의 지단백질은 몸 전체에 콜레스테롤을 운반합니다.

  • 저밀도 지단백질(LDL) – 때때로 "나쁜 콜레스테롤"이라고 불리며 동맥에 축적을 유발할 수 있습니다. LDL 수치가 높을수록 동맥에 콜레스테롤이 축적될 위험이 커집니다. 이것은 심장마비나 뇌졸중으로 이어질 수 있습니다.
  • 고밀도 지단백질(HDL)- "좋은 콜레스테롤"로 알려진 그것은 신체의 다른 부분에서 간으로 콜레스테롤을 운반합니다. 높은 HDL을 갖는 것은 심장 질환에 대한 보호를 위한 바이오마커일 수 있습니다.

FH 환자(어린이 포함)의 경우 유전자 돌연변이로 인해 신체가 혈류에서 과도한 나쁜 콜레스테롤을 제거하는 것이 불가능합니다. 시간이 지남에 따라 혈중 콜레스테롤이 높아지면 심장 및/또는 뇌의 동맥이 막힙니다. 사람이 높은 LDL 콜레스테롤을 오래 경험할수록 이러한 폐색과 관련된 심장마비 또는 뇌졸중의 위험이 높아집니다.

가족성 고콜레스테롤혈증은 어떻게 유전됩니까?

현재 대부분의 FH 환자는 LDLR 유전자, APOB 유전자 및 PCSK9 유전자의 세 가지 유전자 중 하나에 변이가 있습니다. 현재까지 FH에 대해 알려진 변종은 2,000개가 넘습니다.

유전되는 돌연변이의 수는 FH 유형에 영향을 미칩니다.

  • 하나의 상속된 돌연변이 – 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH)이라고 하는 하나의 비정상 돌연변이가 일반적으로 한쪽 부모로부터 아이에게 유전됩니다.
  • 두 개의 상속된 돌연변이 - HeFH에 대한 돌연변이가 부모로부터 자녀에게 전달되면 더 드물고 심각한 형태의 FH인 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)이 발생할 수 있습니다.

가족성 고콜레스테롤혈증의 조기 진단은 생명을 구합니다

FH는 진단이 제대로 이루어지지 않고 있습니다. FH를 갖고 태어난 개인의 10%만이 FH가 있다는 사실을 알고 있으며 오늘날 진단을 받습니다. 이것은 대중의 인식이 낮고, 매우 높은 콜레스테롤과 유전적 원인을 연결하지 못하기 때문이며, FH를 앓고 있는 많은 사람들도 눈에 보이는 증상을 나타내지 않아 필요한 치료를 받지 못하고 있기 때문입니다.

좋은 소식은 FH가 간단한 혈액 검사와 보고된 초기 심혈관 질환 가족력으로 진단될 수 있다는 것입니다. 유전자 검사는 FH의 존재를 확인하는 데 사용할 수 있습니다.

조기 및 정기적인 치료를 통해 FH 환자는 더 오래 건강하게 살 수 있습니다.


치료 치료

가족성 고콜레스테롤혈증(FH) 치료의 전반적인 목표는 혈류의 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추어 죽상동맥경화증(동맥에 플라크 형성) 위험을 낮추는 것입니다. 이형접합 형태(상염색체 우성 형태라고도 함)를 가진 개인을 위한 치료의 첫 번째 단계는 섭취하는 지방의 총량을 줄이기 위해 식단을 변경하는 것입니다. 이것은 버터, 전유, 지방 치즈 및 오일을 제외하고 동물의 내장 고기 및 기타 포화 지방 공급원을 제거하는 식단에서 쇠고기, 돼지고기 및 양고기의 양을 제한함으로써 달성할 수 있습니다. 식이 상담은 종종 개인의 식습관을 바꾸는 데 도움이 됩니다. 운동과 체중 감량도 콜레스테롤 수치를 낮추는 데 도움이 될 수 있습니다.

약물 요법은 종종 생활 방식의 변화가 필요하며 콜레스테롤 수치를 낮추기에 충분하지 않을 수 있습니다. 여러 다른 콜레스테롤 강하제를 단독으로 사용하거나 스타틴, 담즙산 격리제, 에제테미브, 니아신, 젬피브로질 및 페노피브레이트를 조합하여 사용할 수 있습니다.

더 심한 동형 접합 형태의 FH(상염색체 열성 형태라고도 함)를 가진 개인은 상당히 높은 수준의 콜레스테롤을 치료하기 위해 보다 적극적인 치료가 필요합니다. 약물 요법은 종종 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 데 충분히 효과적이지 않습니다. 따라서 이 형태를 가진 개인은 혈액에서 LDL을 제거하는 절차인 정기적인 LDL 성분채집술이 필요할 수 있습니다. 어떤 경우에는 간 이식과 같은 큰 수술이 필요합니다. [4]

경영지침

  • 가족성 고콜레스테롤혈증을 위한 NORD 의사 가이드는 NORD(National Organization for Rare Disorders) 및 의료 고문의 무료 서비스로 개발되었습니다. 이 가이드는 특정 희귀 장애에 대해 임상의가 이 질환을 앓고 있는 환자의 진단 및 치료를 용이하게 하는 리소스를 제공합니다.

FDA 승인 치료법

  • 로수바스타틴(상품명 : 크레스터) - iPR Pharmaceuticals, Inc.에서 제조
    FDA 승인 적응증: 단독으로 또는 다른 지질 저하 치료제(예: , LDL 성분채집술).
    국립의학도서관 의약품정보포털
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  • 로미타피드(브랜드명: 쥬스타피드) - Aegerion Pharmaceuticals, Inc.에서 제조
    FDA 승인 적응증: 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C), 총 콜레스테롤(TC), 아포지단백 B(apo B)를 줄이기 위해 저지방 식이요법 및 가능한 경우 LDL 성분채집을 포함한 기타 지질 저하 치료의 보조 , 그리고 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH) 환자의 비-고밀도 지단백 콜레스테롤(비-HDL-C).
    국립의학도서관 의약품정보포털
    Medline Plus 건강 정보
  • 미포메르센(상품명 : 키남로) - Kastle Therapeutics, LLC에서 제조
    FDA 승인 적응증: 저밀도 지단백-콜레스테롤(LDL-C), 아포지단백 B(apo B), 총 콜레스테롤(TC) 및 비고밀도 지단백-콜레스테롤(비-고밀도 지단백-콜레스테롤)을 줄이기 위한 지질 강하제 및 식이 요법의 보조 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH) 환자에서 HDL-C).
    국립의학도서관 의약품정보포털
    Medline Plus 건강 정보
  • 에볼로쿠맙(상품명 : 레파타) - Amgen Inc.에서 제조
    FDA 승인 적응증: 추가로 LDL-C를 낮추어야 하는 HoFH 환자에서 식이 요법 및 기타 LDL-저하 요법(예: 스타틴, 에제티미브, LDL 성분채집술)의 보조제.
    국립의학도서관 의약품정보포털
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FH 치료

FH는 과소 진단되고 과소 치료된 상태로 남아 있습니다. 그러나 FH가 있는 사람들은 상태를 조기에 발견하고 적절하게 치료하면 우수한 예후를 보입니다.

가족성 고콜레스테롤혈증은 식이요법과 운동만으로 치료할 수 있습니다. 이러한 생활 방식의 변화가 도움이 될 수 있지만 LDL 콜레스테롤 수치를 현저하게(최소 50%) 줄여야 하는 경우 약물이 필요합니다.

치료에는 일반적으로 스타틴 약물이 포함되며 에제티미브와 같은 다른 콜레스테롤 저하 약물도 필요할 수 있습니다. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 사람과 같이 LDL 콜레스테롤이 극도로 높은 사람은 LDL 성분채집술이라는 치료를 받아야 할 수 있습니다. 이것은 혈액에서 콜레스테롤을 제거하기 위해 몇 주에 한 번씩 수행되는 투석과 유사한 절차입니다.

또 다른 종류의 지질 저하 약물인 담즙산 격리제(예: 콜레스티라민 또는 콜레세벨람)도 사용할 수 있습니다. 이 약물은 장에서 흡수되는 콜레스테롤의 양을 줄입니다. 이것은 차례로 혈류로 들어가는 콜레스테롤의 양을 낮춥니다.

PCSK9 억제제로 알려진 주사 가능한 약물도 콜레스테롤 수치를 낮출 수 있습니다. 이 약물은 PCSK9 단백질을 표적으로 하고 차단하여 간 세포에 있는 더 많은 수용체를 풀어 혈액에서 LDL 콜레스테롤을 제거합니다.

미국 심장 협회 편집 직원이 작성하고 과학 및 의학 고문이 검토했습니다. 편집 정책 및 직원을 참조하십시오.


가족성 고콜레스테롤혈증은 태어날 때부터 높은 수준의 LDL(저밀도 지단백) 콜레스테롤을 유발하고 어린 나이에 심장마비를 일으키는 유전 질환입니다. 콜레스테롤은 신체의 세포에서 발견되는 지방과 유사한 물질입니다. 콜레스테롤은 일부 식품에서도 발견됩니다. 신체는 제대로 작동하기 위해 약간의 콜레스테롤이 필요하며 콜레스테롤을 사용하여 호르몬, 비타민 D 및 음식 소화를 돕는 물질을 만듭니다. 그러나 혈류에 너무 많은 콜레스테롤이 존재하면 동맥 벽에 축적되어 심장 질환의 위험이 높아집니다.

콜레스테롤은 지단백질이라고 하는 작은 패키지로 혈류를 통해 운반됩니다. 이 작은 패키지는 내부의 지방(지질)과 외부의 단백질로 구성됩니다. 몸 전체에 콜레스테롤을 운반하는 지단백질에는 두 가지 주요 종류가 있습니다. 저밀도지단백(LDL)과 고밀도지단백(HDL)이 그것이다.

LDL이 운반하는 콜레스테롤은 때때로 "나쁜 콜레스테롤"이라고 불립니다. 가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 사람은 혈류에서 LDL을 제대로 제거할 수 없기 때문에 LDL 콜레스테롤 수치가 높습니다. LDL 제거를 담당하는 기관은 간입니다. 혈중 LDL 콜레스테롤 수치가 높으면 심장마비와 심장 질환의 위험이 높아집니다.

HDL에 의해 운반되는 콜레스테롤은 때때로 "좋은 콜레스테롤"이라고 불립니다. HDL은 신체의 다른 부분에서 간으로 콜레스테롤을 운반합니다. 간은 몸에서 콜레스테롤을 제거합니다. HDL 콜레스테롤 수치가 높을수록 심장병에 걸릴 확률이 낮아집니다.

가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 남성은 40~50대에 심장마비가 발생하며, 이 질환이 있는 남성의 85%는 60세까지 심장마비를 경험합니다. 가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 여성도 심장마비의 위험이 증가하지만 10년 후에 발생합니다. 남성보다(50~60대).

가족성 고콜레스테롤혈증은 가족에서 상염색체 우성 방식으로 유전됩니다. 상염색체 우성 유전 질환에서 질환을 유발하는 변경된 유전자를 보유한 부모는 변경된 유전자를 각 자녀에게 전달할 확률이 1/2(50%)입니다.

가족성 고콜레스테롤혈증을 유발하는 변형된 유전자(유전자 돌연변이)는 19번 염색체에 있습니다. 여기에는 혈류에서 LDL을 제거하는 역할을 하는 LDL 수용체라는 단백질에 대한 정보가 들어 있습니다. 500명 중 1명은 가족성 고콜레스테롤혈증을 유발하는 하나의 변형된 유전자를 가지고 있습니다. 이러한 개체를 이형접합체라고 합니다. 더 드물게, 사람은 양쪽 부모로부터 유전자 돌연변이를 물려받아 유전적으로 동형접합이 됩니다. 동형접합인 사람들은 훨씬 더 심각한 형태의 고콜레스테롤혈증을 갖고 있으며, 심장마비와 사망은 종종 30세 이전에 발생합니다.

가족성 고콜레스테롤혈증은 태어날 때부터 높은 수준의 LDL(저밀도 지단백) 콜레스테롤을 유발하고 어린 나이에 심장마비를 일으키는 유전 질환입니다. 콜레스테롤은 신체의 세포에서 발견되는 지방과 같은 물질입니다. 콜레스테롤은 일부 식품에서도 발견됩니다. 신체는 제대로 작동하기 위해 약간의 콜레스테롤이 필요하며 콜레스테롤을 사용하여 호르몬, 비타민 D 및 음식 소화를 돕는 물질을 만듭니다. 그러나 혈류에 너무 많은 콜레스테롤이 존재하면 동맥 벽에 축적되어 심장 질환의 위험이 높아집니다.

콜레스테롤은 지단백질이라고 하는 작은 패키지로 혈류를 통해 운반됩니다. 이 작은 패키지는 내부의 지방(지질)과 외부의 단백질로 구성됩니다. 몸 전체에 콜레스테롤을 운반하는 지단백질에는 두 가지 주요 종류가 있습니다. 저밀도지단백(LDL)과 고밀도지단백(HDL)이 그것이다.

LDL이 운반하는 콜레스테롤은 때때로 "나쁜 콜레스테롤"이라고 불립니다. 가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 사람은 혈류에서 LDL을 제대로 제거할 수 없기 때문에 LDL 콜레스테롤 수치가 높습니다. LDL 제거를 담당하는 기관은 간입니다. 혈중 LDL 콜레스테롤 수치가 높으면 심장마비와 심장 질환의 위험이 높아집니다.

HDL에 의해 운반되는 콜레스테롤은 때때로 "좋은 콜레스테롤"이라고 불립니다. HDL은 신체의 다른 부분에서 간으로 콜레스테롤을 운반합니다. 간은 몸에서 콜레스테롤을 제거합니다. HDL 콜레스테롤 수치가 높을수록 심장병에 걸릴 확률이 낮아집니다.

가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 남성의 경우 40~50대에 심장마비가 발생하며, 이 질환이 있는 남성의 85%는 60세까지 심장마비를 경험합니다. 가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 여성도 심장마비의 위험이 증가하지만 10년 후에 발생합니다. 남성보다(50~60대).

가족성 고콜레스테롤혈증은 가족에서 상염색체 우성 방식으로 유전됩니다. 상염색체 우성 유전 질환에서 질환을 유발하는 변경된 유전자를 보유한 부모는 변경된 유전자를 각 자녀에게 전달할 확률이 1/2(50%)입니다.

가족성 고콜레스테롤혈증을 유발하는 변경된 유전자(유전자 돌연변이)는 19번 염색체에 있습니다. 여기에는 혈류에서 LDL을 제거하는 역할을 하는 LDL 수용체라는 단백질에 대한 정보가 들어 있습니다. 500명 중 1명은 가족성 고콜레스테롤혈증을 유발하는 하나의 변형된 유전자를 가지고 있습니다. 이러한 개체를 이형접합체라고 합니다. 더 드물게, 사람은 양쪽 부모로부터 유전자 돌연변이를 물려받아 유전적으로 동형접합이 됩니다. 동형접합인 사람들은 훨씬 더 심각한 형태의 고콜레스테롤혈증을 갖고 있으며, 심장마비와 사망은 종종 30세 이전에 발생합니다.


가족성 고콜레스테롤혈증: 심혈관 위험 계층화 및 임상 관리

44세 남성이 진료를 받기 위해 진료소에 왔습니다. 그는 무증상이지만 관상 동맥 질환의 병력이 있는 1촌 친척이 있으며 그 중 일부는 생후 40년 동안 관상 동맥 우회 수술이 필요하다고 보고했습니다. 신체 검사는 33kg/m2의 체질량 지수를 제외하고는 눈에 띄지 않습니다. 실험실은 284mg/dL의 계산된 저밀도 지단백질(LDL)-콜레스테롤(LDL-C)로 유명합니다. 이 환자의 관리에서 몇 가지 중요한 고려 사항은 무엇입니까?

가족성 고콜레스테롤혈증: 유병률 및 병태생리학, 선별

가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 전 세계적으로 약 1:250명에게 영향을 미치는 가장 흔한 단일 유전자 장애입니다. 1-3 FH는 유전된 상염색체 우성 LDL 대사 결함으로 인해 발생합니다(1 번 테이블). 4-7 FH와 관련된 3개의 주요 유전자좌가 있으며, 대부분(약 88%)의 경우는 LDL 수용체의 돌연변이로 인한 것입니다.LDLR) 유전자. FH의 기본적인 병태생리학적 특징은 순환하는 LDL의 고농도에 대한 평생 누적 노출로 인한 동맥경화 가속화입니다. 일반 인구에서 FH의 유병률은 상당하지만 영향을 받는 환자의 약 15%에서 20%만이 정식 진단을 받습니다. 4 치료되지 않은 이형접합 FH 환자는 조기 관상동맥 질환(CAD)의 위험이 약 10-20배 증가합니다. 4,8 이 위험은 FH를 적절히 인식하고 치료하면 일반 인구의 위험으로 줄일 수 있습니다. 4,6,7,9

1 번 테이블

여러 기관에서 9-11세에 LDL-C 상승에 대한 보편적인 선별 검사를 권장합니다. 190mg/dL 이상의 LDL-C 수치 또는 160mg/dL 이상의 LDL-C 수치와 조기 CAD의 가족력이 결합된 경우 FH에 대한 추가 평가가 필요합니다. 6,7,10 표 2 FH에 대한 의심을 불러일으킬 수 있는 최근 북미 및 유럽 선별 지침에 대해 설명합니다. 11,12

표 2

진단 및 유전자 검사

FH는 임상 진단으로 남아 있지만 유전자 검사로 확인할 수 있습니다. 북미 및 유럽의 진단 스키마는 가족력, 신체 검사 소견의 존재, LDL-C 수치 및/또는 유전 검사의 다양한 측면을 통합하여 FH에 걸릴 확률에 대해 환자를 분류합니다.표 3). FH에 대한 유전자 검사에는 세 가지 기본 유전자의 병원성 변이체에 대한 검사가 포함됩니다. LDLR, APOB, 그리고 PCSK9. FH 재단은 FH가 확실하거나 의심되는 환자에 대한 유전자 검사와 1촌 친척에 대한 계단식 검사를 권장합니다. 13 원인 유전자 돌연변이의 존재는 LDL-C의 상승을 합성하는 상당한 위험을 수반합니다. 예를 들어 LDL-C & 130mg/dL인 환자를 언급할 때 LDL-C>190mg/dL인 FH 환자는 CAD 위험이 22배 더 높았습니다(OR 22.3, 95%CI 10.7-53.2). 14

표 3

FH의 분자 진단에는 중요한 주의 사항이 있습니다. 확실한 FH의 임상 진단을 받은 개인은 시간의 60-80%만 인과적 돌연변이를 가지고 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 관찰은 아직 발견되지 않은 확립된 유전자의 돌연변이, 새로운 FH 유전자 또는 FH 표현형의 존재로 인해 설명될 수 있습니다. 13 유전자 검사의 또 다른 문제는 가능한 생명과 장기 요양 보험에 대한 유전자 차별을 포함합니다. 유전자 검사의 잠재적인 이점에는 FH 진단의 공식 확인과 계단식 유전자 검사를 용이하게 하는 능력이 포함됩니다.

심혈관 위험 계층화

증분 예후 정보를 제공할 수 있는 추정되는 임상 및 실험실 마커가 많이 있지만, 무증상 FH 개체에서 무증상 관상동맥 동맥경화증을 측정하여 위험 계층화를 개선하는 것이 가장 유망한 것으로 보입니다. FH에서 동맥경화증 영상의 역할은 일반 인구에서 일상적으로 사용하는 것과는 상당히 다르다는 것을 명확히 하는 것이 중요합니다. FH가 있는 모든 성인 환자는 생활 습관 상담을 받아야 하며, 추가 검사와 무관하게 고강도 스타틴 요법은 소아에서 가장 낮은 용량으로 시작하여 상향 조정해야 합니다. 15 그러나 FH의 맥락에서 죽상동맥경화증 영상의 유용성은 치료적 생활양식 변화와 스타틴 요법을 넘어 보다 적극적인 관리 접근에 적격일 수 있는 개인을 식별하는 것입니다.

FH 환자에서 연구된 영상 양식에는 경동맥 내막-중막 두께(cIMT), 관상 동맥 칼슘(CAC) 점수 및 관상 컴퓨터 단층 촬영 혈관조영술(CCTA)이 포함됩니다.

cIMT와 관련하여, 소아 FH 환자는 정상 지질 수준을 가진 연령 일치 대조군과 비교하여 더 높은 cIMT 값을 가지며, 이는 ASCVD 위험의 비침습적 마커로서의 유용성을 시사합니다. 16 실제로, 스타틴으로 시작하여 20년 이상 추적한 소아 FH 환자는 부모에 비해 cIMT의 진행이 감소하고 심혈관 사건이 더 적었습니다. 17 이러한 관찰에도 불구하고, cIMT는 FH 환자의 대동맥 또는 관상동맥의 혈관 질환과 상관관계가 있는 것으로 나타나지 않았습니다. 18,19

일반 인구의 차별, 보정 및 순 재분류의 강력한 개선을 감안할 때 CAC 점수는 추가 ASCVD 위험 계층화를 위해 FH 인구에서 평가되었습니다. 20 Miname et al의 전향적 연구에서, 이형접합 FH를 가진 무증상 분자로 확인된 206명의 개인을 중앙값 3.7년 동안 추적하여 ASCVD 사건의 예측 인자로서 CAC를 평가했습니다. CAC 점수가 0인 환자(n=101, 49%)에서 ASCVD 사건은 관찰되지 않았습니다. CAC 점수가 높을수록 주요 심혈관 사건의 발생률이 증가합니다. 조정된 모델에서 CAC는 ASCVD 이벤트의 독립적인 예측인자로 밝혀졌습니다. 21 또한, 이 동일한 조사자들은 표준 Framingham Risk[혈관 연령-Framingham Risk Score(vaFRS)]로 혈관 연령을 계산했습니다. vaFRS가 더 높은 환자는 CVD 위험이 현저히 증가한 것으로 나타났습니다. ASCVD 사건을 겪은 모든 15명의 대상체는 vaFRS>20%였습니다.

마지막으로 CCTA는 FH가 있는 무증상 환자를 위험 계층화하는 데 도움이 되는 것으로 나타났습니다. CCTA의 진행성 질환은 SAFEHEART 위험 방정식에 의해 평가된 예상 심혈관 위험과 상관관계가 있습니다. 22 관상 동맥 칼슘, 협착의 합계, 플라크 구성 합계와 같은 결과는 모두 예상 심혈관 위험과 상관관계가 있습니다. 23 일본 FH 환자 101명 중 CCTA에 의해 입증된 바와 같이 관상 동맥 플라크 부담 증가는 향후 관상 동맥 사건과 유의하게 연관되었습니다. 22

FH 표현형의 이질적인 표현을 감안할 때 CAC 스코어링 또는 CCTA의 형태로 관상 혈관 영상의 선택적 사용은 이 인구의 본질적으로 높은 기준 위험에도 불구하고 유망한 위험 계층화 방법을 제공합니다.

가족성 고콜레스테롤혈증의 임상 관리

치료적 생활 방식의 변화는 모든 개인에게 가장 중요하지만 이러한 노력만으로는 FH 환자의 LDL-C를 적절한 수준으로 감소시키지 못할 수 있습니다. 고강도 스타틴 요법은 목표 LDL-C 감소가 50% 이상이고/하거나 ASCVD가 없는 환자에서 LDL-C <100 mg/dL에 도달한 모든 성인 환자에서 시작해야 합니다. 6,7,9,24 LDL-C 감소에 실패한 모든 환자와 흡연, 조기 ASCVD 가족력 및 Lp(a) &ge50mg/dL과 같은 추가 위험 요소가 있는 환자에서는 약물 요법의 단계적 강화를 시작해야 합니다. 7 Ezetimibe는 2차 보조 요법으로 권장되며 LDL-C를 스타틴 요법으로 달성한 것보다 20-24% 이상 감소시킵니다. 최대 내약성 스타틴 및 에제티미브와의 병용 요법이 LDL-C를 적절히 감소시키지 못하면 PCSK9 억제제를 고려해야 합니다. 6,11

PCSK9 억제제는 이형접합 FH 환자에서 LDL-C를 60%까지 빠르게 감소시킵니다. 25-27 알리로쿠맙과 에볼로쿠맙은 모두 이형접합 FH 환자에게 사용하도록 FDA의 승인을 받았으며 내약성이 우수합니다. 28 Evolocumab은 동형 FH 환자에게도 승인되었습니다. FH를 가진 대부분의 개인은 치료 관리의 이러한 발전을 감안할 때 적절한 LDL-C 및 심혈관 위험 감소를 달성할 수 있습니다. 29

최대의 의학적 요법으로 적절한 LDL-C 감소를 달성하지 못하는 FH 환자의 경우 LDL 성분채집술이 선택사항일 수 있습니다. 성분채집은 순환에서 LDL 및 Lp(a) 입자를 선택적으로 제거할 수 있는 체외 요법이며 CAD의 진행을 예방하고 늦추는 것으로 나타났습니다. 30-34 미국 식품의약국(FDA)은 1997년에 LDL 성분채집을 시작하기 위한 기준을 정했으며, 적격 환자는 CAD, 또는 CAD가 없는 경우 이형접합 FH 및 LDL-C &ge 300mg/dL. 33 성분채집은 ApoB 함유 지단백질의 즉각적인 감소를 초래하며 급성 LDL-C 감소는 거의 60%입니다. 33 LDL 성분채집술은 동형접합 환자의 수명을 50년 이상으로 연장했습니다. 32

FH는 진단되지 않았지만 치료 가능한 장애입니다. FH를 인식하는 것은 조기 CAD 및 주요 심혈관 사건의 위험이 높기 때문에 가장 중요합니다. 지표 사례의 진단 후, 모든 1촌 친척에 대해 연쇄 지질 및/또는 유전자 검사를 수행해야 하는 의무가 있습니다.

우리 환자는 Dutch Lipid Clinic 및 Simon Broom Register 진단 기준에 따라 FH 가능성이 있습니다. 치료적 생활방식 변화의 중요성을 강조하는 것 외에도 고강도 스타틴 요법이 권장되어야 합니다. 유전자 검사의 잠재적 가치는 환자가 순응할 수 있는 경우 인증된 유전 상담사에게 의뢰하여 논의해야 합니다. 그의 1촌 친척도 FH를 평가해야 합니다. 고강도 스타틴 요법으로 LDL-C가 50% 이상 감소하지 않으면(또는 LDL-C <100 mg/dL에 도달) 에제티미브를 시작으로 비스타틴 요법의 추가가 권장되어야 합니다. 3개월의 병용 요법 후에도 LDL-C 감소가 여전히 불충분하면 PCSK9 억제제를 고려할 수 있습니다. 또는 CAC 검사를 논의할 수 있으며, 수행할 경우 CAC의 부재는 적어도 단기적으로는 PCSK9 억제제의 추가에 반대할 수 있습니다. 적절한 모니터링과 LDL-C 감소를 통해 환자의 ASCVD 위험을 크게 줄일 수 있습니다.

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키워드: Primary Prevention, Hyperlipoproteinemia Type II, Cholesterol, LDL, Coronary Artery Disease, Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors, Carotid Intima-Media Thickness, Calcium, PCSK9 protein, human, Proprotein Convertase 9, Prevalence, 전향적 연구, Body Mass Index, Prognosis, Constriction, Pathologic, Insurance, Long-Term Care


소개

Familial Hypercholesterolemia (FH) (MIM #143890) is a genetic disease characterized by elevated LDL-Cholesterol (LDL-C), which deposits in the tissues causing the external manifestations of the disease, namely tendinous xanthomas, xanthelasmas, and corneal arcus. More importantly, LDL-C deposits in blood vessels leading to premature cardiovascular disease [1, 2]. The patterns of inheritance of FH were first described by Khachadurian in Lebanon before the genes that contribute to the disease were known [3]. FH was defined as an autosomal dominant disease, with a clinical distinction based on phenotype severity of a "heterozygous" and a "homozygous" form, with serum LDL-C levels that are two times and four times the normal respectively [3]. The prevalence of the severe phenotype has been reported as 1 in a million in the general population, compared to the much more common mild form with a prevalence of 1 in 500 [1]. The prevalence has been reported to be ten times higher in certain populations with a presumed founder effect, such as the Lebanese, the French Canadians, and the South Afrikaners [1, 2]. A less common autosomal recessive pattern of inheritance was also described in some of the initial Lebanese families [3].

In 1986, the LDL receptor (LDLR) was discovered as the cause of Autosomal Dominant Hypercholesterolemia (ADH) [4]. It manifests a gene dosage effect such that the heterozygous and homozygous forms cause mild and severe phenotypes respectively. For years, ADH was thought of as a monogenetic disease. However, as more genotyping of FH patients was carried, patients with the phenotype but no LDLR mutation were discovered, and the search for other genes yielded the discovery of the Apolipoprotein B gene (ApoB) in 1987 [5], and the Proprotein Convertase Subtilin/Kexin 9 gene (PCSK9) in 2003 [6], as candidate genes in ADH. The Autosomal Recessive Hypercholesterolemia gene (ARH) was also discovered in 2001 [7]. These discoveries together fostered the idea of a polygenetic nature of FH.

Clinically, the severe phenotype is rarely missed with LDL-C levels that are four times higher than the normal and external manifestations since early childhood [3]. Additionally, family history is often informative of similar cases. The clinical diagnosis of the mild phenotype is much more challenging with external manifestations that might be absent or appear only in adulthood. LDL-C could also vary between upper normal levels to double the normal levels. Family history might not always be revealing. Early diagnosis of FH is crucial because the disease can be treated with lipid lowering therapy and lifestyle changes early on to prevent complications [1]. Failure to diagnose and treat FH leads to increased morbidity and mortality from premature cardiovascular disease [1, 8, 9].

Currently, FH can be diagnosed either clinically or genetically. The use of genetic terminologies to describe phenotypic presentations of the disease creates confusion in the literature. In this review, we set up a standard terminology for clinical and genetic descriptions of FH. We then describe the different molecular mechanisms that lead to FH and the known genotype-phenotype correlations. We finish by discussing the clinical versus genetic diagnosis of FH and by looking into worldwide models of genetic diagnosis and their mutation detection rates.

Terminology Used to Describe Familial Hypercholesterolemia

Clinicians still use the terms "homozygous" and "heterozygous" to describe a phenotypic presentation of FH. In Lebanon, severely affected patients are labeled as 'homozygous" based on clinical assessment and are referred for LDL apheresis therapy. Screening this population recently, we have shown that less than half of them are true homozygous for an LDLR 돌연변이. The rest were either combined heterozygous for two different mutations, were heterozygous for one mutation, or had no detectable mutation [10]. Only few countries currently have national genetic screening programs for FH. Cholesterol levels together with other clinical indicators remain the most used method to diagnose familial hypercholesterolemia. In table 1, we suggest a distinction in the clinical versus genetic nomenclature of FH based on whether the phenotype or the genotype is being used for diagnosis.

For familial clustering of cases of elevated cholesterol levels, a clinical or a genetic assessment is done. A clinical assessment of the phenotype is difficult to categorize. It is inaccurate for the most of the cases since lipid levels represent a spectrum and since many non-genetic factors can affect lipid levels and disease manifestations. To simplify, we classify the clinical nomenclature into severe, mild, and paradoxical (Table 1). While mild and severe represent two clear ends of the spectrum, paradoxical cases are those that have a more confusing presentation. A genetic nomenclature on the other hand should be used only when genotyping of the four candidate genes has been made. Heterozygous, homozygous, or combined heterozygous mutations can thus be identified (Table 1). When no mutation is detected in a mild or severe clinically diagnosed FH case, the genetic cause is unknown. When no mutation is identified in a paradoxical case, non-familial hypercholesterolemia should be considered.

Molecular Pathways of Familial Hypercholesterolemia

The Molecular Pathway for the Uptake and Degradation of LDL-C by the Cell

The pathway was first described by Brown and Goldstein in 1986 [4]. LDL in the blood has Apolipoprotein B-100 (ApoB-100) on its surface. The LDL receptor (LDLR) is a glycoprotein found on the surface of hepatocytes and binds ApoB-100 of the LDL-C. A clathrin-coated pit is formed and both receptor and LDL-C ligand are taken into an endosome with other proteins via interactions involving the LDLR adaptor protein 1 (LDLRAP1). After dissociation of the ligand-receptor complex, LDLR is recycled to the cell membrane, while free cholesterol is used inside the cell. PCSK9 serves as a post-transcriptional LDLR inhibitor. It is secreted outside the cell and inhibits LDLR through cell surface interactions. Evidence also suggests an intracellular pathway of PCSK9-mediated LDLR inhibition, however the exact mechanism is yet to be elucidated [11]. Nuclear regulation of LDLR production includes two pathways. First, the binding of a Steroid Response Element Binding Protein (SREBP) to a Steroid Response Element (SRE) on the DNA stimulates the transcription of the LDLR in response to decreased intracellular cholesterol [11]. This pathway is activated during treatment with HMG-CoA Reductase inhibitors. The second player in LDLR regulation is another sterol-mediated nuclear receptor LXR, which was recently shown to induce the transcription of IDOL (Inducible Degrader of the LDLR). As its name implies, IDOL triggers ubiquitinization of the LDLR targeting it for degradation [12]. (Figure 1) This pathway ensures proper uptake of LDL-C from the blood. Any defect in this pathway results in improper uptake and high LDL-C in the blood leading to the clinical manifestations of FH.

Molecular Pathways of Disease in Familial Hypercholesterolemia (1) The LDL receptor on the surface of hepatocytes binds ApoB-100 of the LDL particle forming a complex. (2) A clathrin-coated pit is formed and the ligand-receptor complex is endocytosed via interactions involving the LDLR Adaptor Protein 1 (LDLRAP1). (3) Inside the hepatocyte, the complex dissociates, the LDLR recycles to the cell membrane, (4) and free cholesterol is used inside the cell. (5) PCSK9 serves as a post-transcriptional inhibitor of LDLR. It is secreted and inhibits LDLR through cell-surface interactions. (6) The presence of an intracellular pathway for PCSK9-mediated LDLR inhibition is still a subject of controversy. (7) In response to decreased cholesterol such as during treatment with statins, Steroid Response Element Binding Protein (SREBP) binds to the Steroid Response Element (SRE) on the DNA and induces the transcription of the LDLR. (8) The sterol-responsive nuclear receptor LXR on the other hand responds to increased intracellular cholesterol inducing the transcription of IDOL, a recently discovered molecule that induces the ubiquitin-mediated degradation of the LDLR. Clouds in the figure refer to genes in which mutations have been associated with increased LDL-C levels.

A mutation in LDLR (MIM#s 606945, 143890) is by far the most common cause of ADH. Null alleles produce no LDL receptors. Other alleles produce defective LDL receptors. A defective LDLR does not localize to the nuclear membrane, does not properly bind the LDL-C particle, or fails to internalize into the cell after binding [4]. NS LDLR gene is located on 19p13 and is 45 kb long [13]. It is composed of 18 exons that code for an 860 amino acid long peptide. The LDLR protein has different domains including a signal peptide, a ligand-binding domain, an epidermal growth factor-precursor like domain, as well as O-linked sugars, transmembrane, and cytoplasmic domains [14, 15]. Mutations are widely distributed along all domains of the LDLR protein and hence can result in different types of dysfunction. (Table 2) Since the discovery of the LDLR in the mid 1980s, the number of mutations has been continuously increasing. Currently, the University College of London database for the LDLR sequence variants lists more than 1700 hits [16, 17]. Among them are nonsense substitutions or large deletions that result in absent or truncated LDLR, missense mutations that result in dysfunctional receptor, or silent mutations and other polymorphisms that do not significantly affect the function of the receptor. 많은 LDLR mutations are population specific, and many populations have a number of mutations that leads to the phenotype. In 1987, a nonsense mutation in exon 14 of the LDLR leading to a truncated receptor was discovered in Lebanese families and named the "Lebanese allele" [18]. This allele has always been associated with the Christian-Lebanese and people with Arab ancestry in the West [19, 20]. Not until recently did our team study LDLR mutations in Lebanon and show that the Lebanese allele accounts to no more than 45% of the clinically homozygous FH patients [10]. A recent study from Tunisia shows that only 5 LDLR mutations are specific for the population with one of them accounting to 29.67% of cases [21]. Another example comes from Quebec where more than 90% of the heterozygous FH patients have one of eleven LDLR mutations [22].

Apo B-100

Apolipoprotein B-100 (ApoB-100) is a protein component of the LDL particle. It is found on 2p24-p23. The gene is made up of 29 exons spanning

43 Kb and encoding two main isoforms, ApoB-48 and ApoB-100. In Familial Defective Apolipoprotein B (MIM #s 107730, 144010), LDL-C fails to bind to its ligand and remains high in the circulation [5]. There is a limited number of mutations in ApoB-100 that can cause the FH phenotype. The Arg3500Gln variant is the most famous [23]. It is common in Europe accounting to 2-5% of the FH phenotype [24]. Another variant at the same position (Arg3500Trp) is common in the Chinese population [25]. As a cause of ADH, ApoB-100 is relatively uncommon compared to LDLR 돌연변이. (Table 2)

PCSK9

The Proprotein Convertase Subtilin/Kexin Type 9 gene (PCSK9 MIM# 607786) spanning 3.6 Kb on 1p32 emerged as a third locus involved in ADH, with the discovery in 2003 of two disease-causing mutations in the French population [6]. The gene spans

25 Kb, and the 695 aa protein is encoded by twelve exons. PCSK9 binds to the Epidermal Growth Factor-Like Repeat A (EGF-A) domain of the LDLR inducing its degradation. Reduced LDLR levels could thus lead to hypercholesterolemia. Over the past seven years, PCSK9 has been heavily investigated in many populations with FH, and the databases currently list 161 sequence variants distributed along all twelve exons of the gene [14, 15]. (Table 2) PCSK9 mutations can affect the phenotype in different ways. Gain of function mutations are rare and are associated with decreased LDLR on the surface and a severe phenotype of FH [6]. Loss of function mutations on the other hand are associated with decreased cholesterol levels [26]. Moreover, many SNPs exist in PCSK9 and affect cholesterol regulation differently in different populations. As a cause of ADH, PCSK9 is rare compared to LDLR 그리고 ApoB-100 however, large numbers of PCSK9 polymorphisms are associated with cholesterol levels in population studies [27]. Recent studies are focusing on the potential of PCSK9-inhibiting compounds as a therapeutic target for dyslipidemias [28–30].

Since the initial observations on the mode of inheritance of FH, an autosomal recessive pattern has been noted [3]. In 2001, Autosomal Recessive Hypercholesterolemia (ARH) was found to be caused by mutations in the LDL Receptor Adaptor Protein 1 (LDLRAP1) also referred to as the ARH gene [7]. The gene is mapped to 1p36-35 [31] spanning

25 Kb with 9 exons coding for a 308 aa protein. In ARH, the internalization of the ligand-receptor complex cannot occur and all the LDL receptors accumulate on the cell membrane. ARH is extremely rare compared to ADH, and the number of patients described to have defects in the ARH gene does not exceed 100 [32]. ARH was initially described in Sardinian and Lebanese families, but later found in American, Iranian, Japanese, Mexican, Asian, Indian, English, Turkish, and Syrian families [32–34].

Genotype Phenotype Correlations

LDLR mutations show a gene dosage effect, and a classical presentation of homozygous versus heterozygous FH patients has been documented. However, with the advances in sequencing strategies it became clear that LDLR mutations did not describe it all. Many patients with severe or moderate phenotypes did not carry any LDLR 돌연변이. Later studies showed Familial Defective ApoB[5], ARH[7], and more recently PCSK9[6] as possible explanations for an LDLR defect-negative FH phenotype.

Table 2 shows phenotype comparisons between the four different genes involved in FH. In general, the classical ADH patients with LDLR mutations have the worst phenotype with the highest lipid levels and the least response to lipid-lowering therapy. Homozygotes usually necessitate LDL apheresis therapy otherwise they die of cardiovascular events as young as adolescence. Heterozygotes have moderately elevated lipid levels, external manifestations by adulthood or not at all, and premature cardiovascular disease [1, 8, 9].

ApoB-100

ApoB-100 mutations show incomplete penetrance, so patients with Familial Ligand-Defective Apolipoprotein B show in general a less severe phenotype than FH patients with LDLR mutations [24]. Still in many instances however, heterozygous ApoB defective patients can be clinically indistinguishable from heterozygous LDLR mutation patients. It was estimated that at least 2-5% of FH patients in lipid clinics are due to ApoB-100 mutations [24]. Considering ApoB-100 mutations is particularly important in populations where it is known to be common, namely European and North American [24], and less important in populations where it is rarely reported such as Arabs and Middle Easterns [35].

ARH also shows some phenotypic differences from the classical LDLR 돌연변이. Patients have lower lipid levels, traditionally observed to be somewhere between the levels seen in heterozygous and homozygous ADH patients. However, this does not always hold true, and there seems to be a great variability of the phenotype between patients in ARH, even within the same family [36]. A report of LDL kinetic studies on one patient with Turkish decent harboring an ARH mutation showed that the LDL catabolic rate was delayed up to three-fold, making the patient indistinguishable from patients with homozygous LDLR mutations [37]. In general, ARH patients show a better response to lipid-lowering therapy than the ADH patients, and they rarely require LDL apheresis [38]. Some studies also reported increased HDL levels in ARH compared to ADH. The incidence of cardiovascular events in ARH also tends to be delayed and they rarely have any in adolescence [36]. Most importantly in FH is the family history. LDLRAP1 mutations should always be suspected in patients who are products of consanguineous marriages, in typical populations, and with an autosomal recessive pattern of inheritance.

PCSK9

의 발견 PCSK9 has added a lot to the phenotypic understanding of FH. We have established earlier that gain of function mutations in this gene cause hypercholesterolemia and loss of function mutations cause hypocholesterolemia, and that the gene is greatly polymorphic with population differences. This has established PCSK9 as a modifier gene in FH, which causes the significant phenotypic variability even in patients carrying the same LDLR mutation [39]. Many studies have looked at the presence of PCSK9 sequence variants on top of LDLR mutations [39–41]. For some combined mutants, the phenotype is as severe as that of homozygous LDLR mutants [27].

The Diagnostic Gap in FH

Still many clinically diagnosed FH patients fail to show any mutation in these four genes. This diagnostic gap is observed in most clinically diagnosed FH cohorts who are screened for mutations. Canadians have studied this diagnostic gap in Ontario and showed that exon-by-exon sequencing analysis (EBESA) diagnosed only two thirds the FH patients [42]. Using the Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (MLPA) technique to detect copy number variations (CNVs) [43], they could detect an abnormality in two thirds of the remaining gap, reducing it from 30% to 10% [42]. Their findings suggested that heterozygous LDLR CNV's are associated with more severe phenotypes and they are usually missed in EBESA [22]. Another major explanation of the diagnostic gap is the presence of mutations in other unknown novel genes that are involved in cholesterol metabolism. More mapping studies to look for novel genes involved in FH are needed to fill the diagnostic gap.

Variability of the Phenotype

FH is a disease that shows great phenotypic variability [44]. The polygenetic nature of the disease is being enhanced with the discovery of more modifier genes, which explains a large part of this phenotypic variability. In our cohort of Lebanese FH patients, we identified many heterozygotes for the Lebanese allele mutation in the LDLR, yet having normal lipid levels on no therapy [10]. So far we have been referring to the phenotype of FH patients in terms of lipid levels only. However, other phenotypic measures in this population include onset of hypercholesterolemia, onset and degree of atherosclerosis, cardiovascular measurements such as aortic stenosis, carotid plaques, and intima-media thickness, cardiovascular morbidity and mortality, and response to lipid-lowering therapy among others. All these phenotypic measures are the result of not only lipid levels, but also a combination of genetic, metabolic, and environmental factors. People carrying the same mutation can have different lipid levels, and certain populations have moderate phenotypic expression of apparently severe mutations [21, 45]. 유형 LDLR mutation has been shown to correlate with the response to statin therapy [46]. Polymorphisms in lipid modifier genes, such as apolipoproteins, particularly ApoE, can significantly affect the FH phenotype [47]. Conventional risk factors for atherosclerosis such as smoking, diet, hypertension, and diabetes are also additive in FH [48, 49]. The levels of lipoprotein (a) have been correlated with atherosclerosis and could also explain a variable phenotype or a paradoxical case of FH [50].

The Clinical Diagnosis of Familial Hypercholesterolemia

The Three Sets of Clinical Criteria for the Diagnosis of FH

Early diagnosis of heterozygous FH allows for prompt treatment and prevention of morbidity and mortality from premature cardiovascular disease. Tremendous efforts have been made to improve the early diagnosis of this population, yet, there is no single internationally accepted set of criteria for the clinical diagnosis of FH. There are three sets of statistically and genetically validated criteria however that are most commonly used: the Dutch [51], the UK [52], and the US [53] criteria. (Table 3) The US MEDPED developed two sets of criteria distinguishing between the general population and close relatives of known FH patients. Criteria differ in each group due to the statistical component of a pre-determined probability. The statistical criteria developed are based solely on lipid levels and age, and they are highly sensitive and specific [53]. (Table 3) The Simon Broome Register Group in the UK as well as the MEDPED group in the Netherlands developed their criteria by classifying definite, probable, and possible diagnoses of FH. Unlike the US criteria, which used only lipid levels, the UK and Dutch criteria use family history, personal history, and physical signs in addition to the cholesterol levels [51, 52].

Advantages and Disadvantages of Clinical Diagnosis

Although the above clinical criteria for diagnosis might be helpful in diagnosing relatives of known FH patients, they are not accurate in diagnosing index cases in the general population. They are very helpful though in avoiding the informal assessment of patients, which is very often a weak predictor of FH. The advantage of clinical criteria is also their low cost as they depend solely on history taking, physical exam, blood lipid profile testing, and possibly noninvasive cardiovascular testing. Clinical diagnosis will fail to distinguish between the classical FH due to LDLR mutations and the other genetic causes of FH such as ApoB-100, ARH, 그리고 PCSK9, or even non-familial hypercholesterolemia such as secondary hypercholesterolemia, sitosterolemia, and others. More importantly, clinical diagnosis could miss a considerable proportion of the FH patients, particularly those with a mild phenotype and the pediatric population in whom the phenotype has not appeared yet. Very often, a myocardial infarction is the first presenting sign in many FH patients. Finally, clinical diagnosis will not allow for understanding known genotype phenotype correlations such as the better response to statin therapy in ApoB-100 그리고 ARH 에 비해 LDLR 돌연변이.

The Genetic Diagnosis of Familial Hypercholesterolemia

Importance of a DNA Diagnosis

Genetic testing may give a definite diagnosis of FH if a pathological mutation were detected [54]. Early and definite diagnosis of FH has large benefits since it allows for cholesterol lowering and risk prevention [54]. DNA diagnosis is particularly important in equivocal cases where lipid levels are mild with no clear external manifestations and with a family history of premature coronary artery disease. These comprise the majority of the cases of FH. In the extreme case, a patient with an LDLR mutation might have LDL-C levels that fall within the normal range. We have pinpointed few of these cases in the Lebanese cohort. Although there is no evidence that suggests that the mutation by itself poses an independent risk for cardiovascular disease, identifying such a mutation is clinically important since the patient can develop high LDL-C levels at any point in life and be missed. Finding a known pathogenic mutation might prompt the clinician to screen more frequently for hypercholesterolemia. This concept is most useful in pediatrics where lipid levels might not be high enough to make a diagnosis, although genetic testing in the pediatric population remains a subject of controversy [55]. A recent Cochrane review established the efficiency and short-term safety of lipid-lowering therapy in children with FH [56]. Hence, an accurate and early diagnosis might allow for treatment early on to prevent cardiovascular disease morbidity and mortality.

Due to the paucity of data on genotype phenotype correlations, clinical diagnosis will miss a large percentage of FH patients. It is currently estimated that only 15 to 20% of patients with FH are actually diagnosed [57, 58]. A study on 643 Danish probands could not even find a single phenotypic characteristic to predict the existence of a mutation [59]. A more recent study on 696 possible FH patients in Portugal showed that genetic diagnosis for cardiovascular risk stratification was superior to clinical diagnosis using the Simon Broome criteria [60]. Not only does finding a mutation allow for early diagnosis and treatment, but it also has prognostic value. Different mutations can dictate different directions of management, such as the poorer response to lipid-lowering therapy with certain LDLR mutations [46]. The identity of the gene involved, dictates some aspects of the phenotype as we already established in the genotype-phenotype correlations. Although still not completely understood, such correlations can potentially aid the clinician to decide on how aggressive the treatment strategy will be. The effect of the different LDLR mutations on the response to statins was studied in a limited number of small-scale studies in which several showed statistically significant correlations [46]. Nevertheless, such pharmacogenetic variability should be studied in large randomized control trials, which is a little bit challenging in the presence of a huge number of mutations in the LDLR.

Finally, the phenotypic expression of the FH mutation may skip generations. This can occur for instance due to the presence of modifier genes that can decrease LDL-C levels or due to epigenetic factors that might also modulate the phenotype. In such cases, genetic testing may have a prognostic significance for succeeding generations. For this reason, discovery of a known pathogenic mutation in an individual with normal LDL-C levels prompts the clinician to screen other family members who might have undiagnosed hypercholesterolemia.

Population Screening

In 1997, the WHO clearly established the benefits of a DNA test for the diagnosis of FH and re-assured that it is cost-effective [61]. However, with the evolving polygenetic nature of the disease, several studies showed that genetic diagnosis is hampered by the high cost, and genetic screening for the population at large failed to show cost-effectiveness due to the polygenetic nature of the disease [62]. Nevertheless, for certain populations where one or few known mutations cause the disease, and where the prevalence of FH is higher than the general population, population screening might be a good strategy. However, until genetic epidemiology studies are conducted on these populations, it will be hard to comment. Another limitation of genetic population screening for FH is the variability of the phenotype [44] and the paucity of data in genotype phenotype correlations. Moreover, the phenotype is affected by many non-genetic factors as mentioned earlier [47–49]. A recent meta-analysis showed a benefit for population screening of children ages 1 to 9 years using serum lipid levels and suggested that this strategy might be helpful in identifying new cases in two generations, the children and their parents [63].

Cascade Screening

Cascade screening is another strategy that proved to be cost-effective in genetic testing for FH. In cascade screening, an index patient is diagnosed initially clinically through one of the clinical criteria listed in Table 3. A DNA test confirms the mutation in the index patient. Screening for the same mutation is undertaken in first degree relatives to look for new cases. New confirmed cases from the relatives are treated as new index cases and their first degree relatives are screened. The first successful model of national genetic cascade screening programs came from the Netherlands, which started in 1994 [64–66]. Norway also had successful results with their program started in 2003 [67, 68]. A large percentage of the relatives screened ended up having definite FH, and many of them were not on any therapy at the time of diagnosis. Other countries that are starting to follow similar strategies include Spain [69, 70], Australia and New Zealand [71, 72], and Wales [73, 74]. Table 4 summarizes mutation detection rates in these genetic cascade screening programs as reported in the most recent literature. It also lists mutation detection rates in clinically diagnosed cohorts of patients from these countries [70, 72, 74, 75] and others such as Denmark [76, 77]. Mutation detection rates differ based on the original clinical diagnosis of the cohort and on the mutation detection method. Various mutation detection methods are used in different countries, including direct sequencing [66], arrays [70], or Denaturing High Performance Liquid Chromatography (DHPLC) and melting analysis [78, 79]. Most screening strategies cover the LDLR 그리고 apoB-100 유전자. An more novel screening strategy has been implemented in Iceland whereby ancestors of FH probands were traced and the oldest in each family lineage was screened for the common LDLR Icelandic mutation, I4T +2C [80]. This genealogical tracing might be superior to the conventional first-degree relative approach in founder populations.

Implementation Issues

Although cascade testing is a successful and cost-effective model for early diagnosis and treatment of FH, its implementation carries many considerations. Currently there is no study that could genetically identify the cause of 100% of a clinically diagnosed FH population, and a large part of that is due to the polygenetic nature of the disease. This complicates DNA testing and necessitates the development of clear national guidelines that provide step-by-step criteria for screening for particular genes, based on previous genotype data on the population. Such a national system would necessitate an infrastructure to accommodate it, including education and training, specialized clinics, outreach, etc. A genetic testing program also carries with it ethical considerations, psychological implications, and insurance coverage issues [81].

The Lipids or the Genes?

Familial Hypercholesterolemia has been historically diagnosed and described based on lipid levels and family history. LDL-C levels also were the major determinant of the phenotype. The advances in genetic testing have added a different perspective to the disease. Not only does genetic diagnosis provide a more accurate and early diagnosis of FH, but it also provides information about the phenotype and the prognosis that could not be known from lipid levels alone. It also allows for the identification of more silent cases in the population, decreasing the incidence of premature cardiovascular disease. Although proven cost-effective, the move from lipids to genes is challenging and will require huge efforts from researchers and public health systems.


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과학

Vol 354, Issue 6319
23 December 2016

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By Noura S. Abul-Husn , Kandamurugu Manickam , Laney K. Jones , Eric A. Wright , Dustin N. Hartzel , Claudia Gonzaga-Jauregui , Colm O’Dushlaine , Joseph B. Leader , H. Lester Kirchner , D’Andra M. Lindbuchler , Marci L. Barr , Monica A. Giovanni , Marylyn D. Ritchie , John D. Overton , Jeffrey G. Reid , Raghu P. R. Metpally , Amr H. Wardeh , Ingrid B. Borecki , George D. Yancopoulos , Aris Baras , Alan R. Shuldiner , Omri Gottesman , David H. Ledbetter , David J. Carey , Frederick E. Dewey , Michael F. Murray

Genomic screening can prompt the diagnosis of familial hypercholesterolemia patients, the majority of whom are receiving inadequate lipid-lowering therapy.


CALL FOR EARLIER DIAGNOSIS

Familial hypercholesterolemia is a genetic disease process that is associated with significant morbidity and mortality. The US Centers for Disease Control and Prevention has designated familial hypercholesterolemia as a tier 1 genomic application, indicating that it imposes a significant public health burden. 67 Thus, early diagnosis and treatment are essential to help reduce the burden of cardiovascular disease in these patients.

Unfortunately, a large percentage of people remain undiagnosed and at risk of cardiovascular events. 68,69 Efforts are being made to identify patients earlier, through cascade screening, genome-wide DNA sequencing, or screening algorithms in large electronic health records. 69 Earlier diagnosis should increase understanding of the disease and allow collaborations across specialties as we work to improve our care of familial hypercholesterolemia.

The Familial Hypercholesterolemia Foundation at www.thefhfoundation.org provides resources for patients and families.



코멘트:

  1. Vaughn

    나는 당신이 실수를 허용 할 것이라고 생각합니다. PM에 저에게 편지를 보내십시오. 우리는 논의 할 것입니다.

  2. Delrico

    그렇게 무한히 논쟁 할 수 있습니다.

  3. Prentice

    잔혹한! 매우 잔인합니다.

  4. Grisham

    그런 경우에 사람들은 그렇게 말합니다. 아마도 우리는 살아있을 것입니다. 아마도 우리는 죽을 것입니다.



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