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광견병 바이러스 사망률

광견병 바이러스 사망률



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광견병 바이러스가 인간의 치사율이 거의 100%인 이유(이 바이러스 블로그 참조, 링크에 대한 @iayork 덕분) 조기 예방 접종을 하지 않으면 일부 사람들도 에볼라에서 살아남았는데 왜 광견병은 가장 치명적인 형태로 멸종되지 않습니까? 숙주와 바이러스도 죽일 것인가?


병원체가 "숙주를 죽이고 싶어하지 않는다"는 것은 일반적인 오해입니다. 실제로, 병원체는 숙주를 죽이는 것에 대해 전혀 "신경 쓰지" 않습니다. 모든 병원체가 "원하는" 것은 한 숙주에서 다음 숙주로 전파하는 것입니다. (원성어 빼기: 병독성을 줄이기 위해 병원체에 자연선택은 없습니다. 병원체에 대한 선택은 전염을 위한 것입니다.)

어떤 경우에는 바이러스가 덜 치명적일 때 전송이 최적화됩니다. 다른 경우에는 바이러스가 매우 치명적일 때 전파가 잘 작동합니다. 광견병은 후자의 경우 중 하나입니다.

예를 들어 호흡기 접촉을 통해 병원체가 퍼진다면, 걸을 수 있고 겉보기에는 건강해 보이는 숙주가 있으면 첫 번째 숙주가 많은 다른 숙주와 접촉할 수 있으므로 독성을 줄이면 전염이 강화될 수 있습니다. 그 특정한 경우에.

병원체가 모래벼룩에 의해 퍼진다면(호주 토끼의 점액종에서와 같이), 벼룩이 시체를 남기기 때문에 숙주를 빠르게 죽이는 것은 역효과를 낳습니다. 그러나 건강한 토끼가 벼룩을 긁어내기 때문에 숙주를 건강하게 유지하는 것도 역효과를 낳습니다. 최적의 전염은 희생자의 50-75%를 죽이는 바이러스와 함께 작동하는 것으로 밝혀졌습니다. 왜냐하면 이는 숙주를 오랫동안 매우 아프게 하여 벼룩이 방해받지 않고 물도록 하기 때문입니다.

광견병은 뇌를 손상시키고 숙주를 공격적으로 만들며 타액에 물린 것을 통해 퍼집니다(다른 방법 중에서도 중요하지만 이것이 중요한 방법입니다). 심하게 비정상적인 행동을 할 정도로 심각한 뇌 손상은 실제로 숙주가 오래 사는 것과 양립할 수 없기 때문에 최적의 광견병 전파는 숙주 사망률이 매우 높다는 것을 의미합니다.

마지막으로, 인간은 광견병의 자연 숙주가 아니며 바이러스를 거의 전파하지 않습니다. 따라서 어떤 경우에도 인간의 독성 변화에 대해 최소한의 자연 선택이 있습니다. 하지만 위의 이유로 중요하지 않을 수 있습니다.


랍도바이러스

나선형 뉴클레오캡시드 내에 조심스럽게 둘러싸이는 이 단일 가닥의 음성 단분자 RNA 게놈은 모든 포유동물의 왕자와 빈민을 모두 쓰러뜨렸습니다. 게놈의 상대적으로 작은 크기로 잘못 표현된 그것의 효능은 내부의 바이러스에 의해 유발되는 100% 사망률을 의미하는 특징적인 치명적인 총알 모양의 형태에 의해 더 정확하게 거짓입니다. 한 숙주를 다른 숙주가 물어뜯어 전파한다는 점에서 독특한 이 바이러스는 숙주에서 조정된 행동을 생성하여 비리온의 추가 전파를 가능하게 할 수 있습니다.

긴 잠복기는 랍도 바이러스가 발현되기 전에 최대 7년에 이르는 잠복기 동안 숙주 내에서 존재할 수 있게 합니다. 그러나 이 연장된 잠복기는 야생형이 신체를 따라잡기 전에 단순한 필사자들에게 바이러스를 공격할 기회를 허용했습니다. 임상 증상이 발생하기 전에 투여하면 노출 후 예방 접종을 통해 광견병이 약속하는 안전한 사형 선고에서 개인을 구할 수 있습니다.

랍도비리과(rhabdoviridae)는 진정으로 아름답지만 치명적인 자연의 창조물입니다. 인간의 독성을 결코 과소평가하거나 통제하려고 해서는 안 됩니다.


특별호 편집자

광견병은 인간에게 알려진 가장 오래되고 가장 치명적인 인수공통전염병 중 하나입니다. 매년 수만 명의 인간 광견병 사망자가 광견병에 걸린 개에게 물려서 발생합니다. 독특하게도, 광견병은 의심되는 동물에 대한 일상적인 실험실 검사가 생명을 구하는 예방을 통해 노출된 사람에게 즉각적인 생의학적 치료의 필요성을 직접적으로 결정하는 유일한 인수공통전염병입니다. 광견병 예방 접종에는 물린 경우 노출 후 예방(PEP)과 노출 위험이 있다고 판단되는 수의사, 동물 조련사, 실험실 작업자, 동굴 탐험가 및 특정 여행자에 대한 노출 전(Pre-P)이 모두 포함됩니다. 2015년 FAO(유엔 식량농업기구), OIE(세계동물보건기구), WHO(세계보건기구)는 2015년에 개에서 인간 광견병을 퇴치하기 위한 계획을 다음과 같이 설명했습니다. 2030년, 개 집단 예방접종과 사람 예방접종을 통해. 아메리카 대륙에서 개 광견병 퇴치에 대한 상당한 진전은 이 계획에 대한 지역적 개념 증명을 제공했습니다. 2016년에 WHO는 GEHRD를 지원하기 위해 인간 광견병 백신과 면역 글로불린에 대한 새로운 권장 사항을 고려하기 위해 SAGE(Strategic Advisory Group of Experts)를 설립했습니다. 20세기 전반에 걸쳐 바이러스 검출을 위한 민감하고 구체적인 진단 방법이 개발되었으며 인간, 가축 및 방목하는 야생 동물을 위한 안전하고 효과적인 백신이 구축되었습니다. 그러한 방법이 오늘날에도 여전히 적용될 수 있습니까? 아니면 SAGE 권장 사항과 GEHRD를 구체적으로 더 잘 지원하고 보존 생물학, 공중 보건 및 수의학에서 광견병의 측면을 전체적으로 더 잘 이해하기 위해 진단 및 예방 접종에 더 새로운 도구가 필요합니까?

라이언 M. 월레스 박사
Charles E. Rupprecht 교수
에이미 T. 길버트 박사
게스트 편집자

원고 제출 정보

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투고된 원고는 이전에 출판된 적이 없고 다른 곳에서 출판을 고려 중이어서는 안 됩니다(회의 절차 논문 제외). 모든 원고는 단일 블라인드 피어 리뷰 프로세스를 통해 철저하게 참조됩니다. 저자 지침 및 원고 제출에 대한 기타 관련 정보는 저자 지침 페이지에서 확인할 수 있습니다. 바이러스 MDPI에서 발행하는 국제 피어 리뷰 오픈 액세스 월간 저널입니다.

원고를 제출하기 전에 저자 지침 페이지를 방문하십시오. 이 오픈 액세스 저널에 게재되는 기사 처리 비용(APC)은 2200 CHF(스위스 프랑)입니다. 제출된 논문은 형식이 좋고 좋은 영어를 사용해야 합니다. 저자는 출판 전 또는 저자 수정 중에 MDPI의 영어 편집 서비스를 사용할 수 있습니다.


광견병 바이러스: 형태, 성장, 특성 및 내성

광견병 바이러스(그림 14.12)는 크기가 180 x 75 nm인 총알 모양으로 한쪽 끝은 둥글거나 원추형이고 다른 쪽 끝은 평면 또는 오목합니다. 중앙 코어에서 발생하는 게놈은 분할되지 않은 선형, 음성 의미, 10-12 킬로베이스, 나선형으로 감긴 뉴클레오캡시드 내에 둘러싸인 단일 가닥 RNA입니다.

바이러스 복제 개시에 필수적인 RNA 의존성 RNA 중합효소 효소는 리보핵단백질 코어와 결합하여 바이러스 내에 봉입되어 있다. 후자는 바이러스 막(기질 단백질)으로 둘러싸여 있으며 평면 끝에서 함입될 수 있습니다.

바이러스 막은 차례로 당단백질 G로 구성된 손잡이 모양의 스파이크를 운반하는 지단백질 외피로 둘러싸여 있습니다. 스파이크는 바이러스의 평면 끝을 덮지 않으며 지질 용매 또는 세제로 처리하면 외피에서 방출될 수 있습니다.

광견병 바이러스의 성장 특성:

인간이나 동물의 자연 감염에서 갓 분리된 광견병 바이러스를 거리 바이러스라고 합니다. 그것은 1-12주의 길고 다양한 접종 기간 후에 실험실에서 실험 동물에서 치명적인 뇌염을 초래합니다. 거리 바이러스 감염으로 죽어가는 접종된 실험 동물의 뇌에서 네그리 소체(세포질 내 봉입체)가 관찰될 수 있습니다.

토끼에서 몇 차례의 일련의 뇌내 통과 후 바이러스는 특정 변경을 거치고 고정 바이러스라고 불리는 것이 됩니다. 후자는 다른 경로에 의해 훨씬 덜 감염되기는 하지만 더 신경성입니다.

뇌내 접종 후 바이러스는 약 1주일의 짧고 고정된 잠복기 후에 치명적인 뇌염을 일으킵니다. Negri 시체는 일반적으로 고정 바이러스 감염 동안 동물의 뇌에서 시연 가능합니다. 고정된 바이러스는 격렬한 증상보다는 마비 증상을 유발하며 백신 생산에 사용됩니다.

광견병 바이러스는 병아리 배아에서 배양될 수 있습니다. 바이러스는 일반적으로 배아의 난황에 접종됩니다. 병아리 배아의 연속 번식은 Flury 및 Kelev와 같은 약독화 백신 균주의 개발로 이어졌습니다. 오리알에 적응된 염색은 높은 수율의 바이러스를 제공하며 불활성화 백신의 제조에 사용되었습니다.

몇 가지 기본 및 연속 세포 배양(예: 병아리 배아 섬유아세포, 아기 햄스터 신장, 마우스 신경모세포종, 인간 이배체 폐 섬유아세포, 최소 세포질 효과를 갖는 Vero 원숭이 신장 세포)이 광견병 바이러스를 성장시키는 데 사용됩니다. 인간 이배체 폐 libroblasts, 병아리 배아 및 Vero 원숭이 신장 세포 배양물에서 성장한 고정 바이러스 균주는 백신 생산에 사용됩니다.

광견병 바이러스의 내성:

광견병 바이러스는 알코올 및 지질 용매(예: 에테르, 클로로포름, 아세톤), 요오드 제제, 4차 암모늄 화합물, 비누 및 세제에 민감합니다.

페놀, 포르말린, 베타-프로피오락톤, 햇빛, 자외선 조사 및 열에 의해 50°C에서 1시간 또는 60°C에서 5분 동안 비활성화될 수 있습니다. 바이러스는 실온에서 죽지만 50% 글리세롤로 안정화되면 몇 주 동안 생존할 수 있습니다. 그것은 0-4°C에서 며칠 동안 안정적으로 유지될 수 있으며 -70°C에서 또는 동결 건조(동결 건조)에 의해 보존될 수 있습니다.


“밀워키 의정서는 어떻습니까?”

광견병에 대해 읽은 적이 있다면 증상이 나타난 후 광견병 희생자를 구하기 위한 마지막 시도인 밀워키 프로토콜(Milwaukee Protocol)에 대해 들어본 적이 있을 것입니다. 이 프로토콜은 환자를 유도된 혼수 상태에 빠뜨리고 본질적으로 뇌를 차단하여 항바이러스제가 바이러스를 제거하는 작업을 수행할 수 있도록 합니다.

밀워키 프로토콜은 증상이 나타난 후에도 광견병에서 회복된 위스콘신의 10대에게 사용되었을 때 유명해졌습니다. 그러나 나중에 프로토콜을 사용하려는 시도는 모두 실패로 판명되었으며 일부 연구원은 십대가 증상이 시작되기 전에 이미 그녀의 시스템에 항체가 있었고 프로토콜이 그녀를 구한 것이 아니라고 생각합니다.

밀워키 프로토콜을 사용하려는 25번의 추가 시도가 모두 실패로 끝났습니다. 대부분의 연구자들은 현재 광견병에 대한 증상 후 치료법이 없는 홍어라고 생각합니다.

그렇다면 광견병은 왜 그렇게 치명적인가?

짧은 대답은 바이러스가 이미 뇌로 퍼질 때까지 우리가 증상을 보지 못하는 대부분의 진행이 침묵한다는 것입니다. 이것은 그 질병이 그 이전에 상당한 시간 동안 은폐되고 있음에도 불구하고 갑자기 발병하는 것처럼 보인다는 것을 의미합니다.

광견병을 치료하고 두려워하지 않는 가장 쉬운 방법은 감염의 가능성이 있을 때마다 그곳에 조용히 자라고 새싹을 잘라야 한다고 가정하는 것입니다. 박쥐와 다른 보균자를 피하고, 물린 경우 백신을 맞으십시오. 예전만큼 고통스럽지 않으며 말 그대로 생명을 구할 수 있습니다.

연구원들은 증상이 나타나기 시작하면 여전히 해결책을 찾고 있지만, 광견병 위험을 피하려면 다른 많은 치명적인 질병이 퍼지는 것을 예방하는 것과 같은 사전 예방적 조기 개입이 핵심입니다.

Sam Westreich는 장 관련 미생물군집 연구 방법에 중점을 둔 유전학 박사 학위를 보유하고 있습니다. 그는 야생 동물에게 물린 적이 없습니다. 매체에서 팔로우, 또는 Twitter에서 @swestreich.

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RABV 당단백질의 표현형은 뇌의 세포 및 전체 바이러스 부하를 결정하고 질병의 진행 속도에 결정적입니다.

광견병 리사바이러스 당단백질(RABV-G)은 바이러스의 신경 침습성과 항바이러스성 면역 반응의 유도에 주로 책임이 있습니다. RABV-G의 효과를 연구하기 위해 우리는 약독화된 RABV 변이 SPBN의 G와 병원성 DOG4 균주의 G를 비교했습니다. 후각 경로를 통한 감염은 두 바이러스 변종을 모두 가진 마우스에서 100% 사망률을 유발했습니다. 참고로, 약독화된 SPBN으로 질병의 진행이 가속화되었고, 미세아교세포 반응은 덜 뚜렷하고 IL-6 발현은 병원성 DOG4로부터의 RABV-G의 존재에서보다 높았다. 그러나 바이러스 확산은 덜 광범위했지만 개별 뉴런의 바이러스 유전자 발현은 감염된 뉴런의 세포 사멸을 일으키지 않고 SPBN에 감염된 뇌에서 실제로 더 높았습니다. 두 변이체 사이의 이러한 차이는 감염된 신경 배양에서 관찰되지 않았으며, 이는 RABV-G가 바이러스 확산 및 바이러스 유전자 발현에 미치는 영향이 온전한 뇌에만 존재하는 요인에 의존한다는 것을 나타냅니다.

키워드: Apoptosis Cytokine 면역 반응 Microglia 신경 침습성 신경 병리학 Neurotropism 광견병 lyssavirus 당단백질 바이러스 전파.


항바이러스 활성을 갖는 유전자의 외인성 발현

항바이러스 유전자

종양 괴사 인자(또는 TNF 계열)는 세포자멸사를 유발할 수 있는 사이토카인으로 알려진 단백질 부류입니다. TNF 계열의 가장 잘 알려진 구성원인 TNF-α는 숙주 적응 면역 및 선천 면역에서 다양한 기능을 가지고 있습니다(Blum and Miller 2000). TNF-α는 T 세포와 단핵구/대식세포 계통의 세포에 의해 생성되며(Bette et al. 2003 Bette et al. 1993) IFN의 발현을 유도하는 것과 같은 바이러스 및 박테리아 감염에 대항하는 중요한 역할을 합니다(Jacobsen et al. 1989 Mestan et al. 1986) 조류, 돼지 및 인간 인플루엔자 바이러스에 대한 직접적인 항바이러스 활성을 IFN보다 더 큰 효능으로 나타냄(Faber et al. 2005a Seo 및 Webster 2002).

RABV 감염에서 TNF-α의 역할을 조사하기 위해, TNF-α의 사본을 재조합 RABV 벡터 SPBN에 삽입하여 TNF-α(SPBN-TNF-α+)를 발현했습니다(Faber et al. 2005a). 비활성화된 TNF-α(SPBN-TNF-α-)를 발현하는 SPBN과 비교하여, SPBN-TNF-α+의 확산 및 생성이 현저히 감소됨을 발견하였다. 그러나 놀랍게도 TNF-α의 발현은 증가된 세포 사멸 또는 IFN의 유도를 동반하지 않았다. 또한, SPBN-TNF-α+로 비강내 감염된 마우스는 SPBN-TNF-α-에 감염된 마우스보다 뇌에서 바이러스 전파가 현저히 적음을 보여주었으며, SPBN-TNF-α+는 감염된 마우스에서 사망을 일으키지 않은 반면, 감염된 마우스의 80% SPBN-TNF-α-로 사망했습니다(Faber et al. 2005a). SPBN-TNF-α+에 감염된 마우스의 뇌에서 T 세포 침윤 및 미세아교세포 활성화를 포함하는 강화된 CNS 염증이 관찰되었습니다(Faber et al. 2005a).

IFN은 바이러스 감염 및 종양 세포의 존재와 같은 도전에 대한 보호 방어 수단으로서 숙주 세포에 의해 생성되는 사이토카인으로 알려진 단백질 부류입니다(Fensterl 및 Sen 2009). IFN, 특히 I형 IFN(IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ 및 IFN-ω)은 항바이러스 면역 활성으로 알려져 있을 뿐만 아니라 최근에 선천 면역 반응과 적응 면역 반응을 조정합니다(Kotenko 2011). 또한 IFN은 바이러스 감염 퇴치에 중요한 역할을 하는 ISG(interferon-stimulated gene)로 집합적으로 알려진 수백 가지 다른 단백질의 생산을 유도합니다(Platanias 2005). 많은 바이러스는 감염을 확립하기 위해 다운스트림 신호 이벤트를 차단하고 IFN에 의해 ​​유도되는 단백질의 기능을 억제함으로써 IFN 반응을 우회하는 것과 같이 숙주 IFN 활성에 저항하는 메커니즘을 진화시켰습니다(Lin et al. 2004 Navratil et al. 2010).

IFN-β(SPBN-IFN-β+)를 발현하는 RABV 벡터 SPBN이 고도로 약독화되었고 배양된 세포에서 바이러스 복제가 유의하게 감소된 것으로 나타났다(Faul et al. 2008). 그러나, SPBN-IFN-β+로 면역화된 마우스는 IFN-β 신호 의존 방식을 통해 훨씬 더 많은 수의 활성화된 CD 8+ T 세포를 가졌다. IFN-β 발현에 의해 CD 8+ T 세포 생산을 활성화하는 이러한 속성은 IFN-β와 HIV-1 Gag와 같은 다른 바이러스 항원을 모두 운반하는 RABV 벡터가 면역을 증가시키는 분자 보조제로서 이점을 갖는다는 점에서 특정 백신 접근법에 유익할 수 있습니다. HIV-1 감염에 대한 반응(Faul et al. 2008). 유형 I IFN 외에도 유형 II IFN, IFN-γ는 선천 면역 및 후천 면역 모두에서 많은 중요한 기능을 가지고 있습니다(Kotenko 2011). 이전 연구에 따르면 CNS에서 RABV 복제의 제어는 VNA 생성 이전에 CNS에서 T 세포 진입 및 IFN-γ 생성이 시작될 때 시작됩니다(Barkhouse et al. 2014). IFN-γ를 발현하는 SPBN은 주로 I형 IFN의 생성을 강화함으로써 바이러스의 병원성을 고도로 약독화시켰으며, 바이러스의 병원성은 정상 및 면역 저하 마우스 모두에서 감소하는 것으로 나타났습니다(Barkhouse et al. 2014). 최근 연구는 CNS로부터 RABV 제거 동안 IFN-γ의 중요성을 확인하고 I IFN-γ가 약독화된 CVS-B2c 균주에 감염된 마우스의 뇌에서 신호 전달 경로의 중심에 위치한다는 개념을 입증했습니다. 스트리트 DRV-Mexico에 감염된 마우스에서 생성된 네트워크에서 TNF-α의 중심 역할(Chai et al. 2014).

종합해보면, 상기 결과는 RABV 벡터를 이용한 TNF, IFN과 같은 항바이러스 유전자의 발현이 미래에 광견병을 통제하고 치료할 가능성이 있음을 보여준다.

프로 아폽토시스 유전자

실험실에서 약독화된 RABV 균주 감염은 광범위한 숙주 선천성 면역, 항바이러스 반응 및 세포자멸사를 유도하는 반면 거리 바이러스는 CNS에서 신경 병리학 또는 손상을 거의 유발하지 않으며 거리 바이러스 감염 시 세포자멸사는 거의 관찰되지 않습니다(Morimoto et al. 1999). 여러 연구에서 RABV의 병원성이 세포사멸을 유도하는 능력과 반비례하는 것으로 나타났기 때문에 세포사멸은 바이러스 감염에 대항하는 숙주에 유익한 것으로 간주되었습니다(Faber et al. 2002 Morimoto et al. 1999). 또한, 높은 수준의 G 단백질이 광범위한 세포자멸사 및 강력한 항바이러스 반응을 유도하기 때문에 세포자멸사의 정도는 G 단백질의 발현 수준과 반비례하는 것으로 나타났습니다(Faber et al. 2002). 이러한 관찰은 강화된 바이러스 유도 세포 사멸이 항바이러스 면역 반응의 증가와 관련되어 RABV에 의한 감염으로부터 CNS를 보호하는 기능을 할 가능성을 높입니다.

RABV 병원성에 대한 apoptosis 유도 효과는 proapoptotic protein cytochrome의 외인성 발현을 통해 조사되었습니다. SPBN 벡터(SPBN-Cyto +). 예상대로 사이토크롬 발현은 시험관 내 1차 뉴런 배양에서 광범위한 세포자멸사를 유발했습니다(Pulmanausahakul et al. 2001). 반면에 SPBN-Cyto에 감염된 생쥐에서는 면역원성이 강화되고 병원성이 약화된 것으로 나타났다. + 생체 내(Pulmanausahakul et al. 2001). 또한 시토크롬 면역화된 마우스에서 VNA 역가를 유의하게 증가시켰고, SPBN-Cyto로 비강내 감염된 마우스에서 사망률을 증가시켰다. +는 대조군 바이러스에 감염된 마우스보다 상당히 낮았습니다(Pulmanausahakul et al. 2001). 따라서 시토크롬을 발현하는 RABV 벡터는 향후 광견병 생백신 후보로 약속합니다.

사이토카인/케모카인 유전자

사이토카인은 세포 신호 전달에 중요한 8-14 kDa의 분자량을 가진 작은 단백질의 광범위한 그룹입니다. 그들은 염증 반응에서 조혈 시스템, 면역 시스템 또는 활성화된 세포에 의해 생성되며 자가분비 또는 측분비를 통한 세포 증식 및 분화에서 중추적인 역할을 합니다(Zlotnik and Yoshie 2000). 구조와 기능에 따라 사이토카인은 케모카인, IFN, 인터루킨, 림포카인, TNF, 성장인자 및 콜로니 자극 인자(CSF)로 분류됩니다.

거리은머리박쥐 RABV(SHBRV) 균주가 실험실에서 약독화된 CVS-B2c 균주보다 병원성이 더 높지만 SHBRV는 약독화된 CVS-B2c 균주보다 염증 및 숙주 유전자 발현 변화를 더 적게 유도하는 것으로 밝혀졌습니다(Yan et al. 2001). Microarray 기술은 CVS-B2c 또는 SHBRV에 감염된 마우스의 뇌에서 유전자 발현 프로파일을 비교함으로써 RABV 감염에 대한 숙주 반응을 조사하는 데 사용되었습니다. CVS-B2c 감염에 의해 변형된 유전자 중 숙주 면역/항바이러스 반응 및 세포자멸사에 관여하는 유전자는 SHBRV에 감염된 마우스보다 CVS-B2c에 감염된 마우스에서 유의하게 상향 조절되었으며, 이는 숙주 선천성 면역 반응이 CVS-B2c에 의해 유발됨을 의미합니다 감염은 CVS-B2c 균주의 약화된 표현형에 대한 책임이 있을 수 있습니다(Wang et al. 2005). 사이토카인/케모카인 발현이 CNS 염증, 숙주 면역 반응 및 직접적인 항바이러스 활성에 관여하는 것으로 잘 문서화되어 있다는 점을 감안할 때(Hosking and Lane 2010 Niu et al. 2011 Ubogu et al. 2006), 사이토카인/케모카인은 중요한 것으로 인식되었습니다. 바이러스 감염 동안 다양한 생물학적 과정의 매개체(Hosking and Lane 2010).

여러 연구에 따르면 과립구-대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF) 및 대식세포 염증성 단백질 1α(MIP-1α)와 같은 사이토카인/케모카인 유전자를 발현하는 재조합 RABV가 바이러스 독성을 추가로 약화시키고 숙주의 선천적 및 적응성을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 선천성 면역 분자 및 VNA의 발현 유도, 염증 세포의 CNS 내 침투 및 혈액-뇌 장벽(BBB) ​​투과성 향상을 통한 면역(Chai et al. 2014 Kuang et al. 2009 Wang et al. 2011 Zhao 외 2009). 향상된 BBB 투과성은 면역 이펙터가 CNS로 유입되어 바이러스를 제거하고 면역 이펙터가 CNS에 들어가 RABV를 제거하도록 함으로써 광견병 발병을 예방하는 데 중요합니다(Kuang et al. 2009 Niu et al. 2011). 최근에, BBB 투과성을 향상시키는 약독화된 RABV 균주의 능력은 주로 바이러스 유발 염증성 사이토카인/케모카인에 의해 유발되는 CNS의 밀착 접합 단백질의 하향 조절과 관련이 있음이 입증되었습니다(Chai et al. 2014). 가장 중요하게는, 사이토카인/케모카인을 발현하는 것은 최대 107개의 형광 초점 단위 바이러스를 뇌에 접종한 성체 마우스에서 명백한 징후를 일으키지 않았으며 감염 후 5일 이내에 마우스를 감염으로부터 보호할 수 있었습니다(Wang et al. 2011). 따라서, 이들 재조합 RABV 발현 사이토카인/케모카인은 지연된 광견병 치료에 사용될 가능성이 있다는 점에서 전통적인 RABV 백신에 비해 분명한 이점이 있습니다.

사이토카인/케모카인의 과발현이 바이러스 감염 및 RABV 약독화를 제어하는 ​​데 중요한 역할을 하지만, RANTES 또는 IP-10과 같은 특정 사이토카인/케모카인은 과발현될 때 해롭다는 점에 유의해야 합니다(Zhao et al. 2009). RANTES 또는 IP-10이 과발현되었을 때 케모카인의 지속적이고 높은 수준의 발현, CNS에서 염증 세포의 광범위한 침윤 및 BBB 투과성의 심각한 향상으로 인해 마우스에서 RABV 병원성이 증가하는 것으로 나타났습니다(Zhao et al. 2009). 따라서, 사이토카인/케모카인에 의해 유발되는 복잡한 반응으로 인한 임상 광견병 또는 기타 CNS 질환을 치료하기 위해 사이토카인/케모카인을 과발현하는 RABV가 개발되기 전에 사이토카인/케모카인 발현의 생리학적 효과를 종합적으로 조사하기 위한 많은 연구가 수행되어야 한다.


논의

천연 동물 저장소 내에서 전염을 제어하여 인수공통전염병을 예방하는 것은 인간 및 가축 개체군에 들어간 후 이러한 감염을 관리하기 위한 지속적인 노력에 대한 흥미로운 보완을 제공합니다. 이 연구는 메타게놈 시퀀싱, 현장 연구 및 바이러스 유전체학의 정보를 통합하여 접근할 수 없는 야생 동물 개체군 내에서 인수공통전염병을 관리하는 데 필요한 물류 장애물을 극복하기 시작할 수 있는 방법을 보여줍니다. 흡혈박쥐에 대한 장기간의 현장 연구를 활용하여, 우리는 흡혈박쥐 광견병을 표적으로 하는 백신을 위한 전염성 벡터로서 추가 연구를 위한 유망한 후보가 되는 베타헤르페스바이러스 DrBHV의 특성을 확인했습니다.

우리의 공동 계통 발생 분석은 포유류 44와 BHV 공동 진화를 확인하고 확장합니다. 그러나 강력한 호스트 연결 패턴에도 불구하고 두 가지 가능한 예외를 발견했습니다. 먼저, 우리는 하나를 관찰했습니다. A. 리투라투스 흡혈박쥐 관련 BHV에 감염된 과일박쥐. DrBHV로부터 이 바이러스의 발산 부족은 가장 간소하게 다음 지역에서 전파가 거의 또는 전혀 없었던 종간 전파 사건으로 설명됩니다. A. 리투라투스 샘플링 당시 또는 구강 내 DrBHV의 오염된 존재에 의해 A. 리투라투스 실제 감염 없이(그림 1). 흥미롭게도, 광견병 전파는 이 종들 사이에서도 발견되었으며 가족 내에서의 진화적 관련성과 함께 빈번한 생태학적 중첩에 의해 잠재적으로 설명될 수 있습니다. 필로스톰과 45,46 . 우리의 낮은 표본 크기를 감안할 때 A. 리투라투스, 종간 전파의 추가 사례가 발견될 수 있으며, 이는 다른 종의 박쥐에서도 마찬가지입니다. 필로스톰과 그 보금자리 D. 원형 다음과 같이 제대로 샘플링되지 않았습니다. G. 소리시나. 필로스토미드 박쥐 종 간의 BHV 전파의 실제 빈도를 결정하려면 추가 샘플링이 필요합니다. 둘째, 우리는 BHV를 관찰했습니다. 디. 에카우다타 그것은 다른 모든 박쥐 BHV에 대한 측계통이었습니다. 이 종이 새와 야생 포유류의 피를 먹고 산다는 점을 감안할 때, 우리는 이 바이러스의 예상치 못한 진화적 배치가 감염된 먹이로부터 얻은 식이 오염의 결과일 수 있다고 의심합니다. 추가 테스트 디. 에카우다타, 특히 혈액 샘플을 사용하는 것은 이 바이러스에 대한 활성 감염을 배제하고 다음 여부를 평가하는 데 도움이 될 것입니다. 디. 에카우다타 더 큰 박쥐 계통군 내에서 그룹화되는 다른 BHV를 유지하지만 이 종의 제한된 샘플링으로 인해 누락되었습니다(N = 2). 이러한 예외를 제외하고, BHV는 숙주 특이성과 일치하여 박쥐 내에서 분류군 관련 클러스터를 형성했습니다. BHVs 20,47의 예상되는 숙주 특이성과 여기에 표시된 역학적 및 공진화적 결과를 감안할 때 사용 가능한 증거는 DrBHV 벡터 백신이 필로스톰과 신세계 박쥐의 가족이며 드물게 그 너머로 퍼질 수 있습니다. D. 원형.

우리는 다른 박쥐 종에 비해 뱀파이어 박쥐에서 BHV 감염의 높은 유병률을 관찰했습니다. 이 패턴은 이 종의 높은 수준의 사회적 몸단장과 혈액 역류를 통한 음식 공유로 설명될 수 있으며, 이 두 가지 모두 타액(48)에서 BHV 전파를 촉진할 수 있습니다. 야생형 바이러스의 유병률은 벡터로서 달성할 수 있는 가상의 최대 적용 범위를 반영하기 때문에 흡혈박쥐에서 DrBHV의 유병률은 이 바이러스에 기반한 광견병 백신 벡터가 거의 모든 개인을 감염시키고 예방 접종할 수 있음을 의미합니다. 그럼에도 불구하고 DrBHV에 표적 바이러스 유전자를 추가하면 전염성이 감소할 수 있으므로 이 추정치가 상한선임을 강조합니다. 또한, 우리의 metagenomic 시퀀싱은 여러 BHV 균주가 뱀파이어 박쥐 개체군에서 공동 순환할 가능성이 있음을 보여주었습니다. 따라서 균주별 유병률은 달성 가능한 최대 백신 적용 범위에 대한 가장 적절한 대용물일 수 있습니다. 우리의 PCR은 뱀파이어 박쥐 내에서 진화적으로 독립적인 균주를 정의하는 데 적합하지 않았지만, VBRV를 제어하거나 제거하는 데 필요한 백신 접종의 빈도, 강도 및 지리적 범위를 추정하기 위해서는 균주 특이적 진단을 사용한 향후 연구가 필요합니다.

중요하게도, 우리의 글로벌 보급 추정치에서 암시하는 것보다 더 낮은 효율성 스프레드가 실제로 바람직할 수 있습니다. 안전의 관점에서, 전염성 백신은 관리 요구 사항을 충족하기 위해 최소한의 전염성을 가져야 하며, 약한 전염성 백신이라도 질병 통제에 놀라울 정도로 효과적일 것으로 예측됩니다 10,17 . 실제로, 박멸의 더 야심찬 목표는 표적 인수공통전염병(R0, 백신 > R0, 대상). VBRV의 경우 지속성은 메타 인구 구조 및 R에 의존합니다.0 단일 뱀파이어 박쥐 식민지 내에서 < 1 7 로 추정됩니다. 다른 현장 연구와 일치하게, 상당한 소수의 박쥐가 광견병 바이러스에 노출되지만 생산적인 감염에 굴복하는 박쥐는 거의 없다는 우리의 혈청학적 및 RT-PCR 결과는 VBRV 8의 낮은 전염성을 더욱 뒷받침합니다. 게다가, 자연적인 VBRV 노출로부터 획득한 항체를 가진 박쥐는 어느 정도의 보호 면역을 가질 가능성이 있어7,49 DrBHV 매개 광견병 백신에 대한 전염 요건을 더욱 낮춥니다. 비록 R0 DrBHV의 비율은 우리 데이터에서 계산할 수 없으며 거의 ​​모든 흡혈박쥐의 감염은 VBRV의 전염 가능성을 초과할 가능성이 있음을 시사합니다. 따라서 우리의 결과는 VBRV의 상당한 감소가 우리가 연구한 야생형 바이러스와 유사한 특성을 가진 DrBHV 벡터 광견병 백신으로 원칙적으로 달성할 수 있음을 의미합니다.

DrBHV에 의한 흡혈박쥐의 지속적이고 평생 감염은 다른 BHV가 바이러스 부하가 낮고 흘리기가 발생하지 않는 잠복기 단계와 바이러스 부하가 증가하고 방출이 재개되는 재활성화를 겪을 수 있는 잘 확립된 능력을 감안할 때 예상되었습니다. 25 . 실제로 여기에 나와 있는 몇 가지 증거가 지속적인 감염을 뒷받침합니다. 첫째, 급성 감염은 DrBHV에서 관찰된 시간과 공간에 걸쳐 지속적으로 높은 유병률을 보일 것으로 예상되지 않습니다. 둘째, 순차적인 재감염을 결정적으로 배제할 수는 없었지만 2015년과 2018년 사이에 여러 번 샘플링한 박쥐 3/3이 처음 BHV 양성이 된 후 최대 4년까지 감염된 상태로 남아 있음을 발견했습니다. 셋째, 우리는 타액에서 낮은 수준의 DrBHV를 가진 박쥐를 관찰했습니다(PCR 1 라운드에서 검출 가능한 바이러스 DNA의 부족으로 표시됨). 우리는 이것이 감염의 잠복기 동안 샘플링되었을 수 있다고 가정합니다 50 . 잠복기와 재활성화가 백신 벡터에서 보존된다면, 재활성화는 백신을 접종한 박쥐의 일생 동안 VBRV에 대한 면역 반응을 자연적으로 증가시키면서 잠재적으로 백신 전염을 위한 추가 기회를 제공할 수 있습니다.

벡터의 야생형 버전에 대한 면역 반응이 백신 확산 18을 억제할 수 있기 때문에 다중 균주 감염에 대한 용량은 바이러스 벡터화 전염성 백신의 핵심 전제 조건입니다. 테스트한 두 개인 모두에서 우리의 메타게놈 데이터는 자연적으로 발생하는 중복 감염을 나타내는 최소 2개의 별개의 균주에 해당하는 다중 서열을 보여주었습니다. 문서화된 BHV의 슈퍼 감염 능력을 고려할 때 여러 변이의 동시 전파가 유일한 설명은 아닐 것입니다. 예를 들어, 거대세포바이러스와 무로메갈로바이러스에서 감염된 세포에 대한 MHC-class 1의 하향조절은 T 세포에 대한 감염의 전달을 방지하여 일차 감염에 의해 유발되는 크고 평생 T 세포 및 항체 반응에도 불구하고 빈번한 중복 감염을 허용합니다22, 51,52 . 숙주 내 진화는 지속적인 HCMV 감염 53에서 발생하며 매우 밀접하게 관련된 균주를 분리하는 것으로 관찰된 DrBHV 다형성의 일부를 설명할 수도 있습니다. 그러나 다른 DNA 바이러스에 필적하는 BHV의 느린 진화 속도를 감안할 때 단일 박쥐에서 최대 15%의 균주 분기는 다중 감염 또는 진화적으로 구별되는 여러 균주의 전염으로만 설명할 수 있습니다. 단일 박쥐에 밀접하게 관련된 균주와 먼 관련 균주가 모두 존재한다는 것은 숙주 내 진화와 슈퍼 감염을 모두 시사합니다(보충 그림 2). 다양한 균주의 중복 감염을 넘어 이상적인 벡터는 이전에 동일한 바이러스 균주에 감염된 개인을 다시 감염시킵니다. 이는 백신에서 불가피한 재조합 물질의 손실이 온전한 백신 균주와 경쟁하는 생존 가능한 돌연변이를 생성할 수 있기 때문입니다. DrBHV의 여러 변이체(그림 5)의 존재는 페루 전역에서 여러 변종이 고유한 유병률과 지리적 범위를 가지고 순환할 가능성을 높입니다. Population genetics of both vampire bats and VBRV support this prediction, showing major barriers to gene flow among geographical regions of Peru 37,54 . Therefore, DrBHV strains that are locally prevalent in one area could be engineered and released in other areas where they do not self-compete, circumventing competition with wild-type viruses of the same strain as the vaccine. Understanding whether mutant vaccine derived strains may frustrate longer term vaccine applications requires same-strain reinfection experiments in captive bats. Longitudinal monitoring of vaccine-infected individuals is also needed to quantify the dynamics of latency, reactivation and super-infection 55,56 .

Numerous obstacles must be resolved prior to deploying DrBHV as a transmissible rabies vaccine. Although our data are consistent with transmission in saliva, detection of viral DNA in blood suggests systemic infection and the possibility of transmission through additional bodily fluids, or transplacental transmission, as can occur for HCMV 57 . The geographic structure of DrBHV populations would also determine the spatial distribution of vaccines, in regards to both initial deployment, and predicted range and timescale of spread. Phylogenetic studies of different strains over time could be one way to better understand spatiotemporal spread. Safety and regulatory issues must also be carefully considered. For example, WHO guidelines for recombinant dog rabies vaccines discourage those with potential to be shed and spread infectiously (http://www.who.int/rabies/resources/Oral_Vaccination_of_Dogs_Against_Rabies/en/). Although these guidelines were based on the presumption that vaccines would be attenuated forms of pathogenic viruses, additional safety testing, perhaps in conjunction with a modernisation of the regulatory environment, will be required prior to field trials of DrBHV-vectored rabies vaccines. Advances in deliberately transmissible therapies in other areas of disease control, ranging from early stages of concept development (e.g. use of genetically heritable CRISPR-edited genes to generate Lyme disease-resistant mice 58 ), to limited experimental trails (e.g., immunocontraception 59 ), to large-scale applications (e.g., release of 볼바키아-infected mosquitoes to combat dengue virus infections), and provide frameworks to guide how new technologies can be applied rationally. Finally, we emphasise that our work involved partial sequencing of wild-type viruses, which were used as a proxy for a still-hypothetical vaccine. A vital next step would be to isolate DrBHV strains so that their biological properties (such as capacity for latency, re-activation and super-infection) can be confirmed in vitro and in vivo and so that a vaccine can be engineered and confirmed to retain these desirable properties.

In summary, we have identified a BHV in common vampire bats (DrBHV) that meets the ecological, epidemiological and virological prerequisites of an ideal transmissible vaccine vector. Given that VBRV is naturally prone to extinction and that our results suggest efficient DrBHV transmission across all demographic groups and populations of vampire bats tested, a protective DrBHV-vectored vaccine that transmits similarly to or even less efficiently than wild-type DrBHV could conceivably eliminate VBRV circulation. Importantly, VBRV and most other bat-associated rabies viruses are maintained in species-specific transmission cycles without alternative hosts that could otherwise compromise vaccination campaigns 37,60 . Moreover, rabies vaccines are broadly protective across Rabies lyssaviruNS strains and even protect against other lyssaviruses, suggesting that viral antigenic evolution would not be a relevant barrier 61,62 . Finally, decades of experience in vampire bat population control have equipped most Latin American countries with the operational capacity to implement vaccination campaigns alongside or in lieu of culling efforts. Although BHVs may not be suitable vectors for all bat-associated viruses, we illustrate that combining viral metagenomics, field studies and co-evolutionary approaches can identify promising candidate vectors. This approach could be applied to any bat species for which reservoir-targeted disease control is desirable to prevent zoonotic spillover. We encourage serious consideration of the potential for recombinant virally vectored vaccines to control zoonotic bat viruses within their reservoir hosts.


Expression of interferon gamma by a recombinant rabies virus strongly attenuates the pathogenicity of the virus via induction of type I interferon

Previous animal model experiments have shown a correlation between interferon gamma (IFN-γ) expression and both survival from infection with attenuated rabies virus (RABV) and reduction of neurological sequelae. Therefore, we hypothesized that rapid production of murine IFN-γ by the rabies virus itself would induce a more robust antiviral response than would occur naturally in mice. To test this hypothesis, we used reverse engineering to clone the mouse IFN-γ gene into a pathogenic rabies virus backbone, SPBN, to produce the recombinant rabies virus designated SPBNγ. Morbidity and mortality were monitored in mice infected intranasally with SPBNγ or SPBN(-) control virus to determine the degree of attenuation caused by the expression of IFN-γ. Incorporation of IFN-γ into the rabies virus genome highly attenuated the virus. SPBNγ has a 50% lethal dose (LD50) more than 100-fold greater than SPBN(-). In vitro and in vivo mouse experiments show that SPBNγ infection enhances the production of type I interferons. Furthermore, knockout mice lacking the ability to signal through the type I interferon receptor (IFNAR(-/-)) cannot control the SPBNγ infection and rapidly die. These data suggest that IFN-γ production has antiviral effects in rabies, largely due to the induction of type I interferons.

중요성: Survival from rabies is dependent upon the early control of virus replication and spread. Once the virus reaches the central nervous system (CNS), this becomes highly problematic. Studies of CNS immunity to RABV have shown that control of replication begins at the onset of T cell entry and IFN-γ production in the CNS prior to the appearance of virus-neutralizing antibodies. Moreover, antibody-deficient mice are able to control but not clear attenuated RABV from the CNS. We find here that IFN-γ triggers the early production of type I interferons with the expected antiviral effects. We also show that engineering a lethal rabies virus to express IFN-γ directly in the infected tissue reduces rabies virus replication and spread, limiting its pathogenicity in normal and immunocompromised mice. Therefore, vector delivery of IFN-γ to the brain may have the potential to treat individuals who would otherwise succumb to infection with rabies virus.

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Around 99% of human cases of rabies are due to dog bites and unlike many other diseases, we already have all the tools needed to eradicate it.

Rabies is one of the most deadly zoonoses. Each year, it kills nearly 59,000 people worldwide, mostly children in developing countries.

Prevent human rabies by eliminating canine rabies

Three key ways to eliminate rabies in humans:

  • Mass vaccination of dogs in infected areas – the only way to permanently interrupt the disease’s infectious cycle between animals and humans.
  • Preventative vaccination for humans.
  • Administration of anti-rabies serum following a bite by a dog suspected to be infected.

Mass vaccination of dogs is the method of choice, as this is the only real way to interrupt the disease’s infectious cycle between animals and humans. It is estimated that by vaccinating 70% of the dogs where infection is still rife, rabies could be eradicated in dogs and the number of human cases would rapidly drop to almost zero. Excellent anti-rabies vaccines for dogs, developed according to OIE standards, are nowadays available.


Rabies virus mortality - Biology

There are more than 180 different viruses in the family Rhabdoviridae (The word rhabdo is Greek for rod). Members of this viral family, which belongs to the order Mononegavirales, have single-stranded, negative sense RNA genomes, and are all both helical and enveloped. The viruses also have a unique elongated, rod-like, or bullet-shaped appearance.

There are 3 genera in the Rhabdoviridae family. Two of these genera, Vesiculoviruses and Lyssaviruses, infect humans, while the third genus, Ephemeroviruses, is only known to infect animals.

The most notorious virus of the Rhabdoviridae family is the Rabies (Latin for fury, madness 1 ) virus. Rabies is a member of the genus Lyssaviruses and is capable of infecting any mammal, giving it one of the largest host ranges of any virus 2 . This is because the rabies virus can use the acetylcholine receptor, which is one of the most evolutionarily conserved proteins and used by all mammals, as a receptor for viral cell entry 3,4 . The use of this receptor also explains the neurotropism (targeting of the nervous system) of the virus - the acetylcholine receptor is found on neurons 4 .

Rabies is the most lethal of all human infectious diseases, with a mortality rate of nearly 100% in untreated cases 5 . In fact, there have been only 6 known cases of human recovery from rabies infection 6 . Transmission of the virus is generally dependent on vertebrate biting 7 , although a few cases of transmission due to organ transplantation have been reported 9 . The incubation period can be extremely long, ranging from days to years. Clinically, rabies causes viral encephalitis and myelitis in humans. Initial symptoms of infection include malaise, fever, or headache, which can last several days 2 . Within days, infection progresses dramatically, with symptoms ranging from hyperactivity (also known as furious rabies) to paralysis (dumb rabies). Both furious and dumb rabies develop into complete paralysis, ultimately leading to coma, and then death. Once the clinical symptoms appear, the disease is nearly always fatal, with death usually occurring within the first seven days of the appearance of symptoms without intensive care 7, 8 .

Fortunately, both pre-exposure and post-exposure prophylaxeis exist. Pre-prophylaxis consists of a rabies vaccine, which unlike the name suggests, does not protect against rabies infection but rather reduces the post-exposure prophylaxis that one receives following infection. Because the incubation period for rabies is so long, and the virus is slow moving once in the nervous system, it is possible to vaccinate someone against the virus after they have been exposed. This is the procedure for post-exposure prophylaxis. In the case that the patient has not been vaccinated previously, they must also receive immunoglobulin 2 .

Another important member of the Rhabdoviridae family is Vesicular Stomatitis Virus (VSV). Although VSV is usually asymptomatic in humans, it sometimes causes acute febrile disease. The virus is a zoonosis, meaning humans are only infected by animals, and not other humans 7 . The two most common serotypes found in the Americas are VSV-I and VSV-NJ (named for Indiana and New Jersey, respectively, where the viruses were initially isolated 7 .

VSV was also important to the study of molecular biology. In 1975, David Baltimore won the nobel prize for the discovery of RNA dependent RNA polymerase in VSV 10 .